terapeutiskt svar på antidepressiva läkemedel är ofta partiellt. Flera försök med läkemedel kan ordineras innan en patient uppnår remission av symtom. Vidare har ingen allmänt accepterad definition för behandlingsresistent depression (TRD) fastställts. Den vanligaste föreslagna definitionen (och definitionen som används i denna artikel) är misslyckandet med att uppnå remission med 2 eller mer adekvata antidepressiva behandlingar.1

cirka 20% till 30% av patienterna med depression är behandlingsresistenta. Den totala Kanada-omfattande förekomsten av TRD i primärvården var 21.7%.2 i USA har cirka 15,7 miljoner vuxna haft minst 1 egentlig depressiv episod under det senaste året, och 10% till 15% av fall av egentlig depression (MDD) kan klassificeras som behandlingsresistent.3,4 i en retrospektiv longitudinell kohortanalys i en Medicaid-population uppfyllde 25,9% av farmakologiskt behandlade vuxna med MDD kriterier för TRD.5 på liknande sätt definierades TRD i denna översyn som att starta en tredje behandlingsregim efter 2 adekvata regimer av antidepressiva medel.

Varför är detta viktigt? Behandlingsresistens är ofta förknippad med höga funktionshinder och komorbiditet. Med tanke på den betydande förekomsten och effekten av TRD är forskning om bättre förståelse och behandling av dessa patienter avgörande. Farmakogenetik har föreslagits för att skräddarsy Terapi och teoretiskt kringgå behandlingsresistens för att uppnå bättre resultat.

Metylentetrahydrofolatreduktas (MTHFR) är en gen som kodar för ett enzym som på liknande sätt kallas MTHFR. Enzymet omvandlar 5,10-MTHF till 5-MTHF. 5-MTHF donerar sedan en metylgrupp vid omvandling av homocystein till metionin. Minskat eller frånvarande uttryck av MTHFR leder till minskade nivåer av 5-MTHF, vilket sedan leder till höga nivåer av homocystein. Detta resulterar i suboptimal produktion av monoaminer, inklusive serotonin, dopamin och noradrenalin samt efterföljande avvikelser i neurala och vaskulära vägar.6

Screening för MTHFR-polymorfismer har föreslagits under de senaste åren på grund av svaga föreningar med tillstånd som hjärtsjukdom, dåliga graviditetsresultat och kolorektal cancer.7 nyligen föreslår ett ökande antal studier screening för MTHFR-polymorfismer hos patienter med depression. Detta förslag bygger på påvisade kopplingar mellan onormal folatmetabolism och höga nivåer av homocystein och en ökad risk för MDD och minskad antidepressiv effektivitet.

i en metaanalys av Wu och kollegor av 26 publicerade studier, inklusive 4,992 depression fall och 17,082 kontroller, MTHFR C677T polymorfism var associerad med en ökad risk för depression, särskilt i asiatiska populationer. Detta förhållande observerades inte hos äldre.8 en nyare artikel som granskar 6 små studier från 2005 till 2016 föreslog att MTHFR A1298C polymorfism (via onormal homocysteinmetabolism och folatcykler) kan spela en roll för att identifiera de som riskerar att utveckla MDD, särskilt kvinnor i vita populationer.9

eftersom den föreslagna mekanismen för behandlingsresistens associerad med MTHFR-polymorfismer verkar vara relaterad till folatmetabolism, har l-metylfolattillskott rekommenderats. I en 60-dagars randomiserad studie av en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och L-metylfolat jämfört med SSRI och placebo hade patienter som ordinerats en SSRI med L-metylfolat en högre svarsfrekvens (minskning av baslinjesymtom med minst 50%) som var statistiskt signifikant (P = .04) jämfört med patienter som tar placebo.10

i primärvård och specialinställningar har screeningpatienter med TRD för MTHFR-polymorfismer föreslagits. Lab-Corp (Burlington, NC) och Quest Diagnostics (Secaucus, NJ) har en DNA-analys som upptäcker C677T-och A1298C-mutationer i MTHFR-genen med helblodsprover; kostnaden är dock hög. I DC/Maryland/Virginia-regionen varierar testkostnaden från $390 om patienten begär det från laboratoriet till $325 om det begärs via en institution som har ett konto hos LabCorp. Även om det finns lite data om falska positiva och falska negativa hastigheter, föreslog 1 källa en analytisk känslighet och specificitet på 99% för testerna.11

en gång erhållen kan positiva screeningresultat hjälpa till att styra nästa steg när det gäller kompletterande eller nästa rad terapier. Med tanke på det höga priset på testet och positiva svar med L-metylfolattillskott hittills kvarstår frågan: Varför inte komplettera patienter med TRD med folat och avstå screening? Av dessa 2 skäl: behandlingsdosen i de refererade studierna är 15 mg L-metylfolat. Denna dos är ofta otillgänglig över disk och kan kosta så mycket som $75 för 90 Kapslar. Dessutom kan den höga dosen av metylfolat öka risken för tjocktarmscancer i vissa subpopulationer, såsom de med precancerösa lesioner.12

även om nuvarande data verkar lovande behövs ytterligare forskning för att utforska fördelarna med folattillskott i större studieprover och kanske andra riktade behandlingsalternativ för patienter med TRD med MTHFR-genpolymorfismer.