Inledning

ketonkroppar, inklusive acetoacetat, 3-Kubi-hydroxibutyrat och aceton, är normala metaboliska produkter av fettsyrafördelning i levern. De normala ketonkroppsnivåerna är <0,5 mM och nivåer >1,0 mM definieras som hyperketonemi och nivå >3.0 mM indikerar ketoacidos.1 vissa fysiologiska tillstånd, såsom långvarig träning, felaktig kost under graviditeten eller ketogen diet, resulterar i en mild eller måttlig ökning av ketonkroppsnivåerna i kroppen. Ökningen beror på otillräcklig tillgänglighet av glukos som leder till ökad nedbrytning av fett till fettsyror som kan oxideras och sönderdelas i levern för att bilda ketonkroppar.

i vissa patologiska tillstånd, när blodglukos är för hög, förvärras barriären för glukosutnyttjande i perifera vävnader, ketonkropparna erhållna genom metabolism av fett i levern överstiger utnyttjandekapaciteten hos perifera vävnader, vilket resulterar i högt blodketonkroppsinnehåll, vilket leder till ketos och ketonuri.2 utan tidig upptäckt och kontroll är det lätt att utvecklas till diabetisk ketoacidos (DKA), vilket resulterar i en serie patofysiologiska fenomen inklusive acidos, elektrolytbalansstörningar, cirkulationssvikt, njursvikt och dysfunktion i centrala nervsystemet.

onormal glukosmetabolism under graviditeten avser tillståndet av hyperglykemi som inträffar under graviditeten, inklusive graviditetsdiabetes mellitus (onormal glukosmetabolism som inte når nivån av öppen diabetes under graviditeten, GDM) och öppen diabetes under graviditeten (blodsockret när som helst under graviditeten uppfyller diabetesstandarden för icke-gravida personer) och pregestational diabetes mellitus (diabetes diagnostiserad före graviditet, PGDM, inklusive pregestational typ 1-diabetes och pregestational typ 2-diabetes).3 studier har visat att gravida människor är mer benägna att utveckla ketos än icke-gravida människor.4 berörda av flera riskfaktorer för graviditet och hyperglykemi har personer med onormal glukosmetabolism under graviditeten större risk för ketos. Denna artikel granskar effekterna av ketos i alla typer av onormal glukosmetabolism på graviditetsresultat, synpunkter från olika riktlinjer för ketos vid graviditetsdiabetes, kliniska testmetoder för ketonkroppar och olika åsikter om att testa keton under graviditeten.

ketos i Onormal glukosmetabolism under graviditeten

för att möta behoven hos fostrets tillväxt och utveckling genomgår normala gravida kvinnor en serie förändringar i glukosmetabolism, inklusive ökad insulinresistens i omgivande vävnader, ökad glukosutsöndring och utnyttjande, ökad leverglukoneogenes under graviditetens tredje trimester och accelererad lipolys.1 bland dem leder ökat glukosutnyttjande och utsöndring till en snabbare minskning av gravida kvinnors fastande blodsocker, vilket är den fysiologiska grunden för normala gravida kvinnor att enkelt utveckla svältketos vid fasta under lång tid. Paterson et al studerade blodketon-och urinketonvärdena för 22 friska gravida kvinnor och rapporterade att den genomsnittliga blodketonen hos gravida kvinnor var mycket högre än hos icke-gravida kvinnor, vilket visar att gravida kvinnor är mer benägna att utveckla ketos än icke-gravida kvinnor.4

1993 föreslog M W Carpenter i en granskning av metaboliska förändringar i graviditetsdiabetes att gravida kvinnor med GDM var mer benägna att utveckla ketos med samma vikt.5 Sara l Whites team jämförde metaboliska profiler av 646 överviktiga gravida kvinnor, inklusive 198 gravida kvinnor som utvecklade GDM under graviditeten, och fann att gravida kvinnor med GDM hade högre ketonmetabolism än de utan GDM.6 Detta kanske är relevant för funktionen hos bukspottskörtelceller i bukspottkörteln är nedsatt och kan inte utsöndra tillräckligt med insulin, graviditetsförsämrad glukostolerans inklusive GDM inträffar.7 insulinbrist kan leda till ökad lipolys och störning av fettmetabolismen, vilket leder till ökning av plasmafria ketonkroppar och resulterar lätt i hyperketemi och ketonuri.8 för gravida patienter med onormal glukosmetabolism är näringsterapi den huvudsakliga kliniska behandlingen. Felaktig kostintag resulterar i alltför stora begränsningar av energiintaget och ökar sannolikheten för svältketos. Risken för svältketos ökar genom kräkningar orsakade av tidiga graviditetsreaktioner och livmoderkompression under tredje trimestern vilket leder till otillräckligt energiintag.2 dessa mekanismer indikerar att kvinnor med onormal glukosmetabolism under graviditeten har en större risk för ketos än normala gravida kvinnor som bekräftats tidigare. Under förutsättning av lika vikt är gravida kvinnor med GDM mer benägna att utveckla ketos än normala gravida kvinnor. Studier har också visat att ketonkroppsinnehållet hos gravida kvinnor med PGDM var högre än hos normala gravida kvinnor, och gravida kvinnor med normal OGTT hade lägre nivåer av ketos än gravida kvinnor med bekräftad GDM mellan 25 och 37 veckors graviditet.9 dessa studier visar att onormal glukosmetabolism under graviditeten kan påverka förekomsten av ketos.

mekanism för negativa resultat orsakade av ketonemi

flera studier inklusive djurförsök har visat att miljö med hög keton kan orsaka negativa resultat för både mor och foster, även om mekanismen fortfarande är oklar.10,11 musembryon som exponerats för Kubi-hydroxismörsyra uppvisade artificiellt abnormiteter inklusive utvecklingsbromsning och onormal stängning av neuralröret, och tidigare embryot, ju högre exponeringsdos och förekomst av deformitet.11 djurmodeller utsatta för höga ketonnivåer under graviditeten uppvisade missbildningar av större hjärtan, större totala embryonala volymer och nedsatt hjärnutveckling jämfört med kontroller med normala ketonkroppar.10 men tidiga studier har påpekat att den teratogena nivån av blodketonkroppar i djurmodeller är 20 till 40 gånger den vid normala förhållanden, det kan vara svårt att uppnå vid ketoacidos.12 En översyn 2015 om ketoacidos under diabetisk graviditet föreslog emellertid att eventuell skada av ketonkroppar för fostret bör diskuteras i samband med effekterna av ketonkroppar på olika organ i fostret i icke-extrema situationer och patomekanismerna som ligger till grund för dessa effekter.13 befintliga fysiologiska studier har visat att ketonkroppsnivåer är associerade med embryonal hjärnstrukturutveckling,14 glukosupptag av kardiomyocyter,15 tubulär celltillväxt,16 och validerade markörer i blodkärl.17 Det finns för närvarande inga djurförsök som simulerar de negativa effekterna av hyperketonemi på modern och avkomman i modeller av graviditetsdysglykemi. När det gäller både onormal blodglukos och ketonkroppar under graviditeten, vilka aspekter av moderns och avkommans negativa resultat är mer drabbade förtjänar att diskuteras och studeras.

förhållandet mellan onormala Ketonkroppsnivåer och olika negativa graviditetsresultat

okontrollerade blodsockeravvikelser under graviditeten leder till olika negativa graviditetsresultat. Studier har visat att dålig blodsockerkontroll i GDM är förknippad med makrosomi, neonatal hypoglykemi, neonatal gulsot och medfödda missbildningar av flera organ.18 samtidigt anses tillståndet för hyperglykemi under graviditeten också vara nära relaterat till en mängd komplikationer under förlossningen och graden av kejsarsnitt. Det finns dock inte många studier om sambandet mellan ketos orsakad av onormal blodsocker under graviditeten och negativa graviditetsresultat.

ketonkroppar och medfödda missbildningar

så tidigt som 1989 hade ett djurförsök föreslagit att Kubi-hydroxismörsyra hade en synergistisk effekt med glukos, vilket påverkade embryotillväxten och inducerade embryonala missbildningar.19 undersökningarna om sambandet mellan ketonkroppsinnehållet och fostermissbildningar utförda av Qingxin et al och Xinyuan et al 2016 respektive 2018 visade att ju högre ketonkroppsinnehåll, högre risk för medfödda missbildningar hos avkomman.20,21 fostermissbildningar som är statistiskt korrelerade med ketonkroppsinnehåll i de två studierna inkluderar klyftläpp och klyftgom, missbildningar i hjärt-kärlsystemet, missbildningar i nervsystemet (såsom anencefali och spina bifida) och missbildningar i matsmältningssystemet.

ketonkroppar och nedsatt utveckling av centrala nervsystemet

under normala fysiologiska förhållanden spelar ketonkroppar en oumbärlig fysiologisk roll i centrala nervsystemet, inklusive hjärnan, men det finns bevis för att exponering för miljöer med hög keton under graviditeten kan påverka fostrets neurala utveckling, och denna effekt finns fortfarande efter leverans. Rizzo et al spårade förhållandena efter födseln 196 singleton avkommor av gravida kvinnor (95 av dem med pregestational diabetes mellitus, 101 med graviditetsdiabetes mellitus) och använde Bayley-skalorna för spädbarn och Småbarnsutveckling och Bruininks-Oseretsky-Test av motorisk färdighet för avkomman i åldern 2 och 6 till 9 år. Resultaten visade att de genomsnittliga poängen för avkomman i två tester var omvänt proportionella mot moderns innehåll av hCG-hydroxismörsyra under graviditet och förlossning.22 i en annan studie om den neuropsykologiska utvecklingen av avkomman till diabetiska mödrar samlade Rizzo et al avkommans poäng av skalan för neonatal Behavioral Assessment och Stanford-Binet Intelligence Scale, jämförde dem med biokemiska indikatorer på diabetiska mödrar under graviditeten och fann att barns IQ var negativt korrelerat med innehållet av gravida kvinnor i andra trimestern.23

ketonkroppar och makrosomi

makrosomi definieras som en födelsevikt större än eller lika med 4000 g, och både hyperglykemi och hyperinsulinemi leder till ökad fettlagring i fostrets kropp, vilket resulterar i en ökning av fostervikten för att producera makrosomi.24 En retrospektiv studie inklusive 1981 fall av gravida kvinnor med GDM och tillhörande makrosomi analyserade riskfaktorerna för GDM, ketonkroppar och högdensitetslipoprotein, triglycerider visade sig vara signifikanta indikatorer på GDM med makrosomi.25 den specifika fysiologiska mekanismen genom vilken ketonkroppar orsakar makrosomi är för närvarande inte känd, kanske relaterad till det faktum att hyperglykemi predisponerar för ketos.

ketonkroppar och komplikationer under förlossningen

år 2018 övervakade och registrerade Huang et al urinketonerna och leveransresultaten för 570 gravida kvinnor med GDM under förlossningen och fann att moderketonuri är ganska vanligt hos kvinnor med GDM som inte har fött barn.26 enligt olika urinketoninnehåll delades 570 personer in i tre grupper: negativ, måttlig ketonuri och ketos. Genom att jämföra födelsekomplikationer mellan olika urinketonnivåer fann Huang SY et al att förekomsten av FHR III, tredje gradens fostervattenförorening och postpartumblödning ökade med utvecklingen av ketonuri. Samtidigt tog de gravida kvinnorna i ketosgruppen med den allvarligaste ketonurien betydligt längre tid att föda än kvinnorna i de andra två grupperna och hade en högre grad av operativ vaginal leverans. Forskare tror att den möjliga orsaken är det metaboliska bränslet hos gravida kvinnor med ketonuri inte är glukos utan lipider, och studier har visat att bristen på glukos under förlossningen ökar leveranstiden jämfört med gravida kvinnor med tillräcklig glukos.27 ökningen av graden av operativ vaginal leverans tros vara relaterad till ökningen av andra negativa komplikationer under förlossningen.

övervakning och behandling av ketonkroppar hos patienter med onormal glukosmetabolism under graviditeten

metoder för detektering av ketonkroppar

metoderna för detektering av ketonkroppar inkluderar urintestet och blodprovet för ketoner. Urintestet för ketoner är baserat på principen om natriumnitroprussidreaktion som vanligtvis används i polikliniken. Eftersom natriumnitroprussid endast reagerar med acetoacetat och aceton, uttrycks inte innehållet av Javi-hydroxismörsyra (som är den dominerande metabolismen vid ketos). Men förhållandet mellan acetoättiksyra och hydroxismörsyra i människokroppen är cirka 1: 10, eftersom mängden ketoner som mäts i urin inte representerar den sanna plasmketonkoncentrationen. Under tiden påverkas urinketonmätningen av urinproduktionen och medelvärdet av koncentrationen i urinen som hålls i urinblåsan. Slutligen kan urinläsning fortfarande stiga, även acidosen försvinner på grund av oxidationen mellan blodbiokiroxismörsyra och acetoacetat.28 dessa gör urintestet för ketoner, som använder acetoacetat och aceton i urinen som detekteringsmaterial, har en viss Hysteres. Samtidigt återspeglar koncentrationen av ketonkroppar i urinen innehållet i alla ketonkroppar som ackumulerats sedan den sista urinering av människokroppen, varigenom urintestet för ketoner påverkas av patientens urinproduktion.29

blodketoner påverkas inte av läkemedel eller njurfunktion, varför prover kan reserveras utan fördröjning, vilket bidrar till snabb sjukdomsdiagnos, och därmed har blodprovet för ketoner gradvis erkänts i klinisk praxis.30 blodtestet för ketoner innefattar den enzymatiska metoden för mätning av Kubi-hydroxismörsyra i plasma eller serum med en helautomatisk biokemisk analysator och den elektrokemiska metoden för mätning av Kubi-hydroxismörsyra i kapillärblod med en blodketonmätare.2 studier har visat att halten av hydroxismörsyra uppmätt i kapillärerna är signifikant korrelerad med nivån av serumketoner, och de perifera blodketonnivåerna uppmätta i kapillärerna kan betraktas som realtidsnivåerna av blodketoner i kroppen.31 ”Expertkonsensus om Blodketonövervakning för Diabetes i Kina” rekommenderar att kvinnor med GDM bör övervakas för blodketoner under kostbehandling, daglig blodglukosövervakning och tidig graviditet när den tidiga graviditetsreaktionen är stark.2

keton ska övervakas efter måltid. Fasta övervakning kan leda till falskt positivt. ACOG riktlinjer föreslår att gravida kvinnor med prenatal diabetes bör övervaka ketoner när deras blodsocker når 200 mg/dL för att förhindra DKA.32 andra riktlinjer rekommenderar främst att ketonkroppar övervakas omedelbart när det finns en misstänkt risk för DKA.

rekommendationer av olika riktlinjer för övervakning av ketonkroppar under graviditeten

för närvarande nämner riktlinjerna från olika diabetesföreningar över hela världen ketos vid hantering av graviditetsdiabetes, men fokuserna är olika (det specifika innehållet visas i Tabell 1).32-35 bland dem fokuserar riktlinjerna från American Diabetes Association, American College of Obstetricians and Gynecologists och Joint British Diabetes Societies mer på förebyggande av diabetisk acidos, medan International Federation of Obstetrics and Gynecology och Chinese Diabetes Society fokuserar mer på förhållandet mellan dietkontrollen och förekomsten av svältketos för att diskutera övervakningen av ketonkroppar.

Table 1 The Different Focuses of Guidelines for Ketosis in Gestational Diabetes

Treatment of Ketone Bodies in Abnormal Glucose Metabolism

The methods of blood glucose control during pregnancy mainly include diet control, moderate exercise, and medication to reduce blood glucose levels. De ”kinesiska riktlinjerna för förebyggande och behandling av T2DM-tillstånd” föreslog att blodglukoskontrollen hos patienter med GDM bör undvika orala hypoglykemiska läkemedel så mycket som möjligt, och insulinbehandling bör utföras när kostbehandlingen på blodglukoskontroll inte är effektiv. Gravida kvinnor med onormal blodsocker har mer komplexa kostbehov än normala gravida kvinnor eftersom de behöver inta tillräckligt med makroelement och spårämnen för fosterutveckling samtidigt som de begränsar blodglukostillväxten efter måltid. Bland näringsämnena har kolhydratintaget störst inverkan på postprandial blodsocker, och glukos från kolhydrater är också det huvudsakliga energisubstratet för placenta och foster. Den senaste litteraturen tyder på att kolhydrathalten intag av gravida kvinnor med onormal blodsocker bör individualiseras av kliniska dietister, och uppmärksamhet bör ägnas åt typen av kolhydrater och stärkelsefoder med högre kostfiber bör väljas som huvudmat.36 om kostutbildning är ineffektiv och kvinnor med onormal blodsocker under graviditeten misslyckas med att följa eller anpassa sin kostplan utan tillstånd, kan de ha onormal blodsocker eller blodketoner orsakade av felaktig kost. Vissa forskare anser dock att dietkontroll under graviditeten, särskilt begränsningen av kolhydratintaget, kommer att öka möjligheten till ketos. Enligt 2017 ”International Diabetes Federation Diabetes Atlas”, cirka 16.2% av gravida kvinnor över hela världen har kolhydratstörningar under graviditeten, och 75% till 90% av dem är GDM-patienter.37 En randomiserad kontrollerad studie som involverade 436 överviktiga gravida kvinnor fann att nivåerna av Kubi-hydroxismörsyra och fettsyror hos gravida kvinnor som hade genomgått kostintervention ökade, det vill säga minskat kolhydratintag skulle leda till en ökning av fettmetabolismen som kan producera ketonkroppar.38 En studie i 2015 jämförde blodketonvärdena och metabolismstillstånden hos 180 kvinnor med graviditetsdiabetes och fann att viktminskningen hos gravida kvinnor var korrelerad med Javi-hydroxismörsyra.27 Men från 2016 till 2018 delade Mijatovic et al slumpmässigt 46 kvinnor med graviditetsdiabetes till lågkolhydratgruppen och rutinvårdsgruppen och fann att det inte fanns några signifikanta skillnader i blodketonvärdena och graviditetsresultaten mellan de två grupperna av gravida kvinnor.39 huruvida kostkontroll för gravida kvinnor med GDM kommer att leda till förekomsten av ketos återstår därför att studeras ytterligare.

När ökningen av ketonkroppar orsakas av högt blodsocker, bör läkemedel användas för att minska blodsockernivån rationellt. I Kina är det första läkemedlet som valts för onormal blodsocker under graviditeten insulin. Metformin är tillgängligt men rekommenderas inte. Observation av användningen och avlägsnandet av ketonkroppar genom spårteknik fann att insulin effektivt kan minska innehållet i ketonkroppar i tre aspekter: hämma lipolys, hämma produktionen av ketonkroppar i levern och påskynda användningen av ketoner av omgivande vävnader.40 Det finns inga bestämda bevis på effekten av metformin på innehållet av ketonkroppar i kroppen under tillstånd av onormal blodsocker.

När gravida kvinnor med onormal blodsocker befinns ha förhöjda ketonkroppar, bör ketonsymptomen hos gravida kvinnor lindras först för att undvika utveckling av ketoacidos. Efter kontroll av blodketonkroppen till det normala intervallet bör orsakerna till ketonkroppshöjning aktivt sökas efter och kasseras separat enligt orsakerna. Om det är hungerketos relaterat till kostkontroll, bör gravida kvinnor utvärderas för det dagliga intaget av näringsämnen, justera kostprogrammet och genomföra hälsoutbildning relaterad till kostkontroll för gravida kvinnor. Om ketonkroppshöjd orsakas av hyperglykemi, justera den nuvarande hypoglykemiska regimen och övervaka fastande och postprandial blodglukos hos gravida kvinnor tills blodsockernivån hos gravida kvinnor kontrolleras inom normalt intervall.

slutsats

med förbättringen av levnadsstandarden har förekomsten av GDM ökat de senaste åren, och de negativa effekterna av hög glukos under graviditeten på gravida kvinnor och foster har också fått mer och mer uppmärksamhet. Ett antal kliniska studier har visat att höga ketonkroppar hos kvinnor med GDM är förknippade med olika negativa graviditetsresultat. Därför bör kliniker ägna extra uppmärksamhet åt patientens ketonkroppsnivå när de utför regelbundna kontroller av kvinnor med graviditetsdiabetes och ge hälsoutbildning till gravida kvinnor om farorna med förhöjda ketonkroppar. Mild övergående ketos kommer inte att orsaka stor skada för gravida kvinnor under snabb behandling, medan ketoacidos kan äventyra gravida kvinnors hälsa och liv. Effekterna av måttlig till svår ketos som inte har nått ketoacidos och långvarig mild ketos på gravida kvinnor och Foster måste emellertid studeras ytterligare.