kinashämmare är nu en av de viktigaste kategorierna av kemoterapimedicin. Över 45 kinashämmare är godkända i USA för cancerbehandling med mer under utveckling. Av de 69 nya läkemedel som godkänts av FDA för cancer från 2015 till 2020 var 23 kinashämmare. Detta är ett av de mest aktiva områdena inom medicinsk kemiforskning.

proteinenzymer är kedjor av aminosyror och när en fosforylgrupp, PO32−, är kovalent fäst vid en av aminosyrorna, förändras den tredimensionella konfigurationen och funktionen hos proteinet. Proteiner fosforyleras ständigt och defosforyleras i levande celler. Apoptos, proliferation och differentiering påverkas alla av fosforylering, kinaser är en klass av enzym som främjar fosforylering. När dessa kinaser går fel kan normal cellulär funktion gå fel. Kinasavreglering kan bidra till tillväxten av cancer.

läkemedel som ges för att stoppa kinaser kan bromsa proliferationen av maligna celler och angiogenes (tillväxt av blodkärl). Det finns många kinaser (538 i människokroppen) och många kinashämmarföreningar har hittats. Några av dessa har visat sig vara användbara vid cancerbehandling.

de flesta kinashämmare arbetar med tyrosinkinaser. Dessa enzymer främjar överföring av en gammafosfatgrupp från ATP till en tyrosinrest på ett protein. Denna kemiska reaktion fungerar som en signaltransduktionsmekanism. Andra kinaser arbetar med serin-eller treoninrester. Liksom tyrosin är serin och treonin aminosyra byggstenar för protein. Som onkologiska läkemedel skapades kinashämmare ur modern genetik-förståelsen av DNA, cellcykeln och molekylära signalvägar – och representerar därmed en förändring från Allmänna till molekylära metoder för cancerbehandling. Detta möjliggör målinriktad behandling av specifika cancerformer, vilket minskar risken för skador på friska celler och ökar behandlingsframgången.

en artikel publicerad i tidskriften Molecular Cancer 2018 hävdade att över 10 000 patent hade lämnats in i USA för kinashämmare sedan 2001. Forskare letar efter möjligheten till kinashämning för andra sjukdomar inklusive högt blodtryck och Parkinsons sjukdom men här fokuserar vi på cancerläkemedel.

tyrosinkinashämmare

tyrosinkinashämmare (TKI) är en klass av kemoterapi läkemedel som hämmar eller blockerar en eller flera av enzymet tyrosinkinaser. Cellmembranreceptorer är vad forskare kallar molekylära strukturer som skickar och tar emot signaler från miljön. Några av receptorerna är enzymer och katalyserar biokemiska reaktioner.

Receptortyrosinkinaser (RTK) är en familj av tyrosinproteinkinaser. RTK spänner över cellmembranet med en intracellulär (Intern) och extracellulär (extern) del. Den intracellulära delen avlägsnar en fosfatgrupp, en process som kallas defosforylering, från koenzymbudbäraren ATP. Den extracellulära delen har platser till vilka signalsändande proteiner och hormoner kan binda. Många av dessa signalbindemedel är tillväxtfaktorer.

tillväxtfaktorer är involverade i initialisering och reglering av cellcykler. Typen av tillväxtfaktor bestämmer dess effekter på cellen. Det finns tre primära tillväxtfaktorer som relaterar till tyrosinkinas. Receptorerna för dessa tillväxtfaktorer är medlemmar i RTK-familjen. Epidermala tillväxtfaktorer (EGF) hjälper till att reglera celltillväxt och differentiering. Trombocyt-härledda tillväxtfaktorer (PDGF) reglerar celltillväxt och utveckling. Vaskulära endoteltillväxtfaktorer (VEGFR) är involverade i skapandet av blodkärl.

tillväxtfaktorerna och kinaserna fungerar tillsammans som om de är kopplade till en ”på/av” – omkopplare. Avlägsnandet av en fosfatgrupp förändrar proteinets form och verkan. Detta i huvudsak ”slår på” den cellulära åtgärden (eller åtgärderna). När den cellulära åtgärden (erna) är klar avlägsnas fosfatgruppen och det proteinet ”stängs av.”Denna” På/Av ” – process kan bli störd, ofta av ett muterat Kinas, och åtgärder kan bli oreglerade. En oreglerad RTK bunden till EGF kan till exempel leda till okontrollerad tillväxt och delning i cellen. Den snabba celltillväxten kan då leda till cancer. Mutationer av RTK leder ofta till onkogener, som är gener som hjälper till att göra en frisk cell till en cancercell.

tyrosinkinashämmare behandlar cancer genom att korrigera denna avreglering. Imatinib blockerar till exempel en kinasreceptor från bindning till ATP, vilket förhindrar fosforylering som skulle gynna cancercellen och främja celldelning. Gefitinib hämmar EGFRs, förhindrar att signalen fastnar ” på ” och skapar okontrollerad spridning.

över 30 TKI-läkemedel, inklusive imatinib och gefitinib, har godkänts av Food and Drug Administration för användning hos människor. En TKI, Toceranib (Palladia), godkändes för behandling av cancer hos hundar. De mänskliga medicinerna kan hämma en eller flera tyrosinkinaser. Erlotinib (Tarceva), liksom Gefitinib, hämmar EGFR. Lapatinib (Tykerb) är en dubbel hämmare av EGFR och en underklass som kallas Human EGFR typ 2. EGFR är inte den enda tillväxtfaktorn riktad. Sunitinib (Sutent) är multi-målinriktad, hämmar PDGFR och VEGF.

andra tyrosinkinashämmare är mer specialiserade. Sorafenib (Nexavar) riktar sig mot en komplex väg som skulle leda till en kinassignalkaskad. Nilotinib (Tasinga) hämmar fusionsproteinet bcr-abl och ordineras vanligtvis när en patient har visat resistens mot imatinib.

fler TKI är för närvarande under utveckling, även om processen är långsam och fler läkemedel slutar överges under kliniska faser än att bli godkända.

ALK-hämmare

ALK står för anaplastiskt lymfomkinas. Den första ALK-hämmaren, crizotinib, anses nu vara den första generationen läkemedel i denna klass. Crizotinib arbetar på ALK och även på vägarna ROS1 och MET. I tidiga tester fann forskare att detta läkemedel hämmade ALK-vägen och att denna väg kan vara ett bra mål för läkemedel mot cancer. Vissa (inte alla) patienter med icke-småcellig lungcancer har en mutation i ALK-gensystemet.

den andra generationen ALK-hämmare inkluderar ceritinib, alectinib och brigatinib. Andra läkemedel är under utveckling och lorlatinib fick särläkemedelsstatus av FDA, drogerna arbetar på celler som har ”kromosomala omarrangemang” av ALK.

dessa är en form av personlig terapi. Läkaren kan beställa ett test av biopsivävnaden som tagits bort från cancer. Om det indikerar att de maligna cellerna har ALK-mutationen (sägs vara ALK-positiva), anses dessa hämmare vara en bra potentiell behandlingsform.

BTK-hämmare

Brutons tyrosinkinas (BTK) är avgörande för utvecklingen av vissa blodkroppar (mastceller och B-celler). Tre läkemedel som hämmar detta protein har godkänts för cancerterapi:

Acalabrutinib

Ibrutinib

Zanubrutinib

FLT3 – hämmare

katter kan få en cancer som kallas Feline McDonough sarkom och det var när man studerade detta som forskare identifierade en onkogen – som förekommer hos människor också-som är associerad med dysregulering av en typ av receptortyrosinkinas. Detta FMS-liknande tyrosinkinas 3 (FLT3) spelar en nyckelroll i skapandet av nya blodkroppar och är därför av intresse för forskare som tittar på leukemi. Föreningar som kallas FLT3 inbitors har utvecklats. Liksom andra tyrosinkinashämmare fäster de sig vid Kinas ATP-bindningsställe och förhindrar fosforylisering av proteinet.

endast två FLT3-hämmare finns på marknaden. Midostaurin är godkänt för akut myeloid leukemi, men etiketten säger att AML ska vara FLT3-positiv. Med andra ord bör en analys av de maligna blodcellerna visa en mutation av FLT3-genen. Men det är fortfarande ett stort antal potentiella patienter eftersom 30 procent av AML-Fallen testar positivt för denna mutation. Gilteritinib godkändes 2018, även för leukemi.

FLT-hämmaren Quizartinib utsågs till genombrottsstatus av FDA i augusti 2017, baserat på några bra resultat. Detta är ett positivt tecken på ultimat godkännande av drogen en dag. Crenolanib är en annan andra generationens FLT3-hämmare som undersöks. Förhoppningen är att dessa nya läkemedel kommer att vara mindre giftiga än den första generationen av läkemedelsklassen.

Sorafenib visar också viss hämning av FLT3 även om vi inte inkluderar den i denna klass för denna webbplats.

JAK-hämmare

Janus-kinaser är en form av tyrosinkinas. När de upptäcktes fick de namnet JAK för” bara en annan kinase”, men dessa döptes senare om till den romerska guden Janus. Flera läkemedel har utvecklats för att blockera JAK; endast en, Ruxolitinib, används för cancerpatienter <

serin-och treoninkinashämmare

serin-och treoninkinaser riktar sig mot serin-och treoninrester på DNA, och det finns läkemedel som hämmar dessa enzymer också. Några mål som läkemedelskemister går efter inkluderar KARTKINASER, ERK, stressaktiverade JNK och p38-kinaser. En intressant underklass är aurora kinaser som är viktiga vid cellreproduktion (de är centrala för mitos och meios.) Aurora-kinaser är överuttryckta i vissa former av cancer, särskilt leukemi, och flera dussin läkemedel i utveckling riktar sig mot dem.

BRAF-hämmare

BRAF är en gen som kodar för skapandet av vissa tillväxtfaktorenzymer – enzymerna är en del av systemet som berättar för celler hur man differentierar, vart man ska gå och när man ska dö. Om BRAF-genen muterar kan det leda till cancer. (BRAF är en ”onkogen”.) Forskare uppskattar 5 till 10 procent av mänskliga cancerformer involverar en muterad BRAF-gen. BRAF-mutationer verkar vara närvarande i hälften av melanom och papillär sköldkörtelcancer, 3 procent av lungadenokarcinom och 10 procent av kolorektala cancerformer. De förekommer också i leukemi och hjärncancer. BRAF är en del av den mitogenaktiverade pathway (MAP)-gruppen av kinaser.

läkemedel klassificerade som BRAF-hämmare-eller B – Raf-hämmare-påverkar enzymer tillverkade av den muterade BRAF-genen. Analys av biopsivävnaden kan berätta om ett fall har denna mutation. Om så är fallet är cancer en kandidat för BRAF-hämmare behandling. Patienter som får BRAF-hämmare får vanligtvis också en MEK-hämmare.

Vemurafenib

Dabrafenib

Sorafenib-betraktad både som en BRAF-hämmare och en tyrosinkinashämmare

Cyklinberoende kinashämmare

Cyklinberoende kinaser är en annan typ av proteiner involverade i cellcykeln. Det finns 21 enzymer i denna klass och de heter sekventiellt – CDK-1, CDK-2, etc.

föreningar som hämmar dessa enzymer undersöks för användning som cancerbehandlingar. Vissa läkemedel är specifika för att rikta in sig på vissa enzymer, t.ex. CDK-4-hämmare, medan andra anses vara multi-CDK-hämmare.

När en cell börjar reproducera är det CDK4 och CDK6 som ingår i den biokemiska kaskaden som startar den cykeln. CDK är också involverade i övergången från G1 till M-fasen (CDK-2) och G2 till S-fasen.(CDK-1).

forskare har utvecklat över 30 CDK-hämmare; detta är ett av de hetaste områdena inom medicinsk kemi. De undersöks för behandling av cancer och andra sjukdomar inklusive Cushings sjukdom och cystisk fibros. Tre har godkänts av FDA för cancerbehandling.

Abemaciclib (Verzenio) hämmar CDK-4 och CDK-6

Palbociclib (Ibrance) hämmar CDK-4 och CDK-6

Ribociclib (Kisqali) hämmar CDK-4 och CDK-6

Seliciclib testades för cancerbehandling men den forskningslinjen slutade.

andra kinashämmare

MEK-hämmare

en klass av enzymer är det märkligt namngivna mitogenaktiverade proteinkinaskinas (dubbel användning av ”Kinas” är inte ett misstag, dessa kallas MAP2K, MEK, MAPKK.) Dessa katalyserar fosforylering av mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK). MAPK-vägen är en kedja av reaktioner som överför signaler från cellens yta till kärnan och är viktig för hur kroppen bestämmer vilka proteiner som ska tillverkas och när celler ska delas. MAPK-vägen är” dysregulerad ” i uppskattningsvis 50 procent av mänskliga cancerformer. Forskare har utvecklat läkemedel för att hämma dessa enzymer och därmed bromsa multiplikationen av maligna celler.

Cobimetinib

Trametinib

Tropomyosinkinashämmare

endast en tropomyosinkinashämmare har godkänts av FDA: Larotrectinib. Mutationer i generna för detta Kinas finns oftare i relativt sällsynta cancerformer, men en uppskattning är att 5000 diagnostiserade fall per år har tropomyosinreceptorkinasfusioner.

uppdelning av typer av kinashämmare

fördelar med kinashämmare

forskare är intresserade av kinashämmare eftersom de mer exakt går efter cancerceller än äldre kemoterapimetoder. Alla kemoterapidroger försöker stoppa celldelning och tillväxt. En inneboende svaghet i cancerceller är att ett misslyckande av mekanismer för att reparera skadat eller förändrat DNA effektivt.

förstörelse av friska celler är ett av de största problemen med traditionella kemobehandlingar. Kinashämmare är emellertid riktade och agerar på vägar som har gått fel i den specifika cancer. Denna specificitet resulterar i färre biverkningar och mindre tid på sjukhuset för patienten. I många fall är det möjligt att screena tumörbiopsier för att se om en viss patients cancer har en mutation som kan riktas mot läkemedlet.

idag används kinashämmare ofta som en del av en kombinationskemoterapi, men observatörer hoppas att kliniker så småningom kommer att kunna använda kinashämmare utan konventionella kemoterapidroger. Eftersom maligna celler växer snabbt och förbrukar en bra mängd energi, undersökte forskare om intermittent fasta av patienten kunde kontrollera cancertillväxten. Vissa vetenskapliga arbeten visar att fasta plus administrering av kinashämmare kan vara lika effektiva som konventionell kemoterapi utan lika allvarliga biverkningar.

enligt en artikel som publicerades i slutet av 2018 står kinashämmare för en fjärdedel av läkemedelsindustrins forsknings-och utvecklingsinsatser.

Oral administrering

många kinashämmare tas oralt. Oral administrering öppnar upp möjligheten för en potentiell glitch i dosstorleken eftersom farmakodynamiska modeller bygger på antagandet om vissa upptagningshastigheter i patientens matsmältningssystem. Om patienten tar en antacida eller protonpumpshämmare kan adsorptionen av kinashämmaren i tarmarna minskas. Vidare, om patienten eller vårdgivaren bryter p-piller innan han sväljer det, kan adsorptionshastigheten vara högre än den farmakodynamiska modellen antar. För vissa läkemedel spelar det ingen roll, men pillerna formuleras med antagandet att de kommer att sväljas hela.

andra inhibitorläkemedel