forskningshypotes och mål: det yttersta syftet med denna forskning är att avgöra om tidig behandling med amitriptylin kan förhindra utveckling av kronisk huvudvärk efter TBI. Detta förslag är förarbete som kommer att ge en viss indikation på effekten av amitriptylin och ge information som behövs för att utforma en definitiv studie av effekten av amitriptylin för förebyggande av kronisk posttraumatisk huvudvärk.

specifikt mål 1 är att genomföra en öppen studie med två armar för att undersöka effekten av förebyggande behandling med amitriptylin på frekvensen och svårighetsgraden av huvudvärk efter mild TBI jämfört med den som ses i vår observationsstudie om huvudvärkens naturhistoria efter mild TBI.

specifikt mål 2 är att samla in data som behövs för utformningen av en fas III-studie, inklusive en uppskattning av effektstorlek, variationen i antalet huvudvärkdagar hos dem med mild TBI och bestämma ett önskvärt initieringsdatum för förebyggande behandling (t. ex., vecka 1 eller månad 1 efter skada).

specifikt mål 3 är att undersöka genomförbarheten av huvudvärkdagboksanvändning hos individer med mild TBI.

specifikt mål 4 är att fastställa säkerheten och toleransen för amitriptylin för förebyggande av huvudvärk efter mild TBI.

hypotes: Förebyggande behandling av tidig huvudvärk med amitriptylin efter mild TBI resulterar i minskad förekomst av återkommande huvudvärk (procent av deltagarna som har minst 1 Huvudvärk/vecka) och svår huvudvärk (procent av deltagarna som har huvudvärk med en genomsnittlig smärta på 5 eller högre) vid tre månader jämfört med frekvensen och svårighetsgraden av huvudvärk hos de som följdes i naturhistorisk studie som fick vanlig vård.

datainsamling och åtgärder: datainsamling kommer att ske vid inskrivning, vid varje klinikbesök och vid dag 180. En examinator förblindad till gruppuppgift kommer att administrera alla åtgärder vid klinikbesök 1 eftersom kognition kommer att jämföras mellan grupper vid den tidpunkten; andra bedömningspunkter kommer att avblindas.

primärt resultatmått: frekvens och svårighetsgrad av huvudvärk 90 dagar efter studiestart.

sekundära åtgärder: Sekundära åtgärder är den korta Smärtinventeringen, Analog smärtskala, Smärtställen, huvudvärk Impact Test-6(HIT-6), Insomnia Severity Index (ISI), Patienthälsofrågeformulär-9 (PHQ-9), allmän ångestsyndrom – 7 Artikelskala (GAD-7), Identifieringstest för alkoholanvändning (revision-C), Rivermead post-Hjärnskakningssymptom frågeformulär (RPQ), EuroQol, Health Survey Short Form-12 kg (SF-12) och tillfredsställelse med Life Scale. Frågor om koffeinanvändning och narkotikamissbruk kommer att ställas som kommer att modellera REVISIONSFRÅGORNA. Ytterligare åtgärder kommer att erhållas vid baslinjen för att karakterisera skadetyp och svårighetsgrad, läkemedelsanvändning och åtföljande störningar.

Huvudvärksdagbok: ämnet kommer att bli ombedd att fylla i en huvudvärksdagbok varje dag under studien för att betygsätta frekvensen och svårighetsgraden av huvudvärk samt en enkel huvudvärkskarakterisering.

inskrivning och randomisering: informerat samtycke kommer att erhållas från deltagaren som godkänts av Avdelningen för mänskliga ämnen vid University of Washington. Ämnen kommer att randomiseras till en av två grupper (Grupp 1: tidig start vs. Grupp 2: fördröjd start) med hjälp av en datoriserad blockerad randomisering, stratifierad på huvudvärk svårighetsgrad (genomsnittlig svårighetsgrad av <4 vs. >5).

läkemedelsadministration och dosjusteringar: studieläkemedlet, amitriptylin, kommer att dispenseras i medicinbehållare tydligt markerade med doseringen och instruktionerna att ta vid sänggåendet dagligen (separata behållare för 10 mg, 25 mg och 50 mg). En gång randomiserad, Grupp 1 deltagare kommer att startas på en 10 mg kapsel varje kväll. Dosen justeras uppåt till 25 mg dagligen i Vecka 2 till högst 50 mg dagligen vid vecka 3. Grupp 2 deltagare kommer att bedömas på klinikbesök 1 (dag 30) för aktuell huvudvärk. Om deltagaren har fortsatt att ha huvudvärk (ny eller sämre än före skada) kommer han/hon att ha samma rampschema när studieläkemedlet startas på dag 30. De i Grupp 2 som inte har huvudvärk på dag 30 kommer att följas via telefon och med huvudvärkdagböcker under hela studien inklusive resultat. Om de upplevda biverkningarna av studieläkemedlet är oacceptabla när som helst under studien, kommer försökspersonerna att bli ombedda att minska dosen till ett halvt piller tills ett nytt recept anländer. Om biverkningar förblir oacceptabla efter 3 dagar på den lägre dosen, kommer det ämnet att avbrytas från studieläkemedlet men följas i studien. Oavsett dos fortsätter schemat för besök och testning. Deltagarna får använda räddningsmedicin efter behov för huvudvärk.

överensstämmelse: varje dos kommer att finnas i en separat pillerbehållare och tydligt markerad. Efterlevnaden kommer att bedömas under de veckovisa telefonuppföljningssamtalen och vid uppföljningsklinikbesöken. Piller räknas kommer att utföras vid varje besök. Tillräcklig överensstämmelse kommer att betraktas som 80% läkemedelskonsumtion.

schema för besök: sjukhusbesök vid baslinjen. Åtgärder som administreras kommer att innehålla en tillfällig medicinsk historia (diagnoser, nuvarande mediciner), huvudvärkundersökning, smärtåtgärder, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ och SF-12. Efter avslutad baslinjebedömningar kommer Forskningsassistenten att instruera deltagaren i användningen av en daglig huvudvärksdagbok. Forskningsassistenten kommer att distribuera det märkta studieläkemedlet till varje grupp 1-deltagare och kommer att instruera om användning. Deltagarna får ett schema för att öka dosen varje vecka. Ämnen kommer att bli ombedda att behålla sina pillerbehållare för att vända sig in vid nästa klinikbesök.

Telefonuppföljningssamtal 1-9 (mellan klinikbesök). Forskningsassistenten kommer att kontakta deltagaren varje vecka (Telefonuppföljningssamtal 1, 2, 3) efter anmälan för att kontrollera efter avslutad huvudvärksdagbok och för att bekräfta frekvens och svårighetsgrad av huvudvärk under föregående vecka, studera droganvändning och användning av räddningsmedicin. Vid biverkningar som är besvärande för patienten (t.ex. mild sedering, muntorrhet, förstoppning) kommer dosen att minskas med en dosnivå eller med hjälp av ett piller per dag.

klinikbesök 1 (dag 30). För alla deltagare på detta besök kommer vitala tecken att erhållas. Läkemedelsbehållare samlas in från Grupp 1 och huvudvärksdagböcker samlas in från alla ämnen. Åtgärder som administreras vid detta besök kommer att innehålla en tillfällig medicinsk historia (nya diagnoser, förändringar i mediciner), huvudvärkundersökning, smärtåtgärder, HIT-6, PHQ-9, ISI,RPQ och SF-12. Neuropsykologiska tester kommer endast att ges vid detta besök. För Grupp 1, Om dosen minskades sekundärt till mindre biverkningar under tiden, kommer en av studieläkarna att träffa deltagaren för att bestämma om man ska behålla en lägre dos eller ha en andra försök att återvända till en högre dos av studieläkemedlet. Den andra månadens utbud av studieläkemedel kommer att fördelas vid detta besök. För Grupp 2-deltagare med huvudvärk kommer mediciner för den första behandlingsmånaden att distribueras tillsammans med ett rampschema.

klinikbesök 2 (dag 60). Vitala tecken kommer att erhållas. Läkemedelsbehållare och huvudvärkdagböcker kommer att samlas in från alla ämnen. Åtgärder som administreras vid detta besök kommer att innehålla en tillfällig medicinsk historia (nya diagnoser, förändringar i mediciner), huvudvärkundersökning, smärtåtgärder, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ och SF-12. Om dosen minskades sekundärt till mindre biverkningar under tiden kommer en av studieläkarna att träffa deltagaren för att bestämma om man ska behålla en lägre dos eller ha en andra försök att återvända till en högre dos av studieläkemedlet. Den sista månadens utbud av studieläkemedel kommer att fördelas vid detta besök.

klinikbesök 3 (dag 90). Detta blir det sista besöket för ämnena. Vitala tecken kommer att erhållas. Läkemedelsbehållare och huvudvärkdagböcker kommer att samlas in från alla ämnen. Åtgärder som administreras vid detta besök kommer att innehålla en tillfällig medicinsk historia (nya diagnoser, förändringar i mediciner), huvudvärkundersökning, smärtåtgärder, HIT-6, PHQ-9, ISI,RPQ och SF-12.

Telefonuppföljning 10. Forskningsassistenten kommer att ringa ämnet på dag 180 för att administrera huvudvärkundersökningen (som inkluderar HIT-6) och endast registrera aktuella mediciner.

Ämnesavbrott: ämnen kan avbrytas från studieläkemedlet på deras begäran eller om ämnet upplever en negativ effekt som är tillräcklig för att motivera tillbakadragande från studieläkemedlet, vid avbrytande kommer orsaken till uttag att registreras och ämnet kommer att bli ombedd att fortsätta övervaka huvudvärk med användning av huvudvärkdagboken.

Dataanalysstudie provstorlek och motivering: i en ny observationsstudie observerade utredarna att hos personer med ny eller sämre huvudvärk vid baslinjebedömning efter mild TBI hade 35% 1 eller mer huvudvärk per vecka vid 3 månader och en liknande fraktion hade genomsnittlig huvudvärk smärta svårighetsgrad av 6 eller mer på en 0 (ingen smärta) till 10 (värsta tänkbara smärta) skala. Studiens två slutpunkter är: 1) minskning av procenten av personer med baslinjehuvudvärk som har en eller flera huvudvärk per vecka vid 3 månader; och 2) minskningen av procent av personer med baslinjehuvudvärk som upplever huvudvärks svårighetsgrad på 6 eller mer på en skala från 0 till 10 vid 3 månader. Det kommer att vara nödvändigt att 65 fall följs till 3 månader för att ha 80% makt att avvisa nollhypotesen om en 35% huvudvärkfrekvens om amitriptylin tas som förebyggande ger 21% av patienterna med 1 eller mer huvudvärk per vecka (en 40% minskning av andelen personer med frekvent huvudvärk vid 3 månader). Liknande siffror behövs för att bekräfta en liknande minskning av andelen deltagare med svår huvudvärk (Genomsnittlig smärta på 6 eller högre). Dessa är baserade på en 1-sidig signifikansnivå på 0,05. Med upp till 10% avgång (7 ämnen) kommer utredarna att rekrytera och randomisera 72 deltagare. Baserat på den tidigare Naturhistoriska studien förväntar sig utredarna att cirka 104 fall per år får ny eller sämre huvudvärk vid baslinjebedömningen. Utredarna förväntar sig att 60% uppfyller behörighetskriterierna och 60% av dem samtycker till att delta, vilket ger 37 fall per år att randomisera.

mål 1. Den primära intent-to-treat-analysen bestämmer andelen deltagare med frekvent (1 eller mer huvudvärk per vecka) eller svår (med genomsnittlig smärta på 6 eller högre) huvudvärk som kombinerar båda armarna vid 3 månader. Var och en av dessa proportioner kommer att jämföras med hastigheten för varje registrerad i vår observationsstudie med hjälp av en normal approximation till binomial (ensidigt chi-kvadrattest). I den tidigare observationsstudien observerade utredarna 35% med minst 1 Huvudvärk per vecka och 36% med huvudvärk med genomsnittlig smärta på minst 6 på en skala från 0 till 10. En ensidig signifikansnivå på 0,05 kommer att användas. Utredarna kommer också att undersöka bevis för eventuell differentiell fördel för amitriptylin som startades vid baslinjen eller 1 månad för att hjälpa till att bestämma vilken som ska användas för fas III-försöket om denna pilot föreslår att det är värt.

mål 2. Beskrivande statistik kommer att användas (medel, standardavvikelser, proportioner) för att hjälpa till i planeringen av fas II-studien.

syfte 3 (genomförbarhet för användning av huvudvärkdagbok). Detta kommer att behandlas genom att undersöka antalet deltagare som inte använder sin dagbok alls, har över 10% saknade data eller som rapporterar olika värden på telefonsamtalen än vad som visas i dagboken. Olika sätt att fylla i dagboken (papper, smart telefon eller webbapplikation) kommer att studeras för att se om någon är mer användarvänlig för denna befolkning.

mål 4. Beskrivande statistik kommer att användas för att sammanfatta förekomsten av biverkningar. Utredarna kommer att uppskatta effekten av amitriptylin på kognition genom att jämföra den neuropsykologiska prestationen vid 1 månad av de som startade på läkemedlet vid baslinjen till dem som börjar läkemedel efter 1-månadersbedömningen. Medelskillnaden på varje test beräknas med ett 95% konfidensintervall.