Abstrakt

Clostridium difficile–associerad diarre och kolit har uppstått som stora komplikationer förknippade med användning av systemiska antimikrobiella medel. I denna studie, journalerna för 18 personer som fick donatorpall av nasogastriskt rör för återkommande C. difficile infektion under en 9-årsperiod vid en enda institution granskades retroaktivt. Under perioden mellan den första diagnosen av C. difficile kolit och avföringsbehandlingarna fick de 18 patienterna totalt 64 kurser av antimikrobiella medel (intervall, 2-7 kurser; median, 3 kurser). Under 90 dagar efter mottagandet av behandling med avföring dog 2 patienter av orelaterade sjukdomar. En av de 16 överlevande upplevde en enda återkommande C. difficile kolit under 90-dagars uppföljning. Inga biverkningar associerade med avföringsbehandling observerades. Patienter med återkommande C. difficile kolit kan dra nytta av införandet av avföring från friska givare via ett nasogastriskt rör.

pseudomembranös kolit beskrevs först 1893 . Vid 1960-talet var de flesta fall av pseudomembranös kolit associerade med tidigare användning av antimikrobiella medel. Clostridium difficiles roll som orsak till diarre beskrevs 1978 . Idag är C. difficile en ledande orsak till antibiotikaassocierad diarre och pseudomembranös kolit . Svårighetsgraden av C. difficile kolit sträcker sig från milda fall, som kräver lite mer än avbrytande av antimikrobiella medel och stödjande åtgärder, till svår diarre och svår, livshotande sjukdom. Dödligheten så hög har 24% har rapporterats i fallserier som involverar kritiskt sjuka patienter med C. difficile kolit .

rekommenderade terapier för C. difficile kolit inkluderar oral administrering av metronidazol eller vankomycin. Antimikrobiell intervention ger ett kliniskt svar hos >90% av patienterna. Många patienter upplever inga ytterligare symtom efter avslutad behandling. Emellertid kan asymptomatisk transport av C. difficile påvisas hos vissa patienter .

det huvudsakliga problemet i fall av C. difficile kolit är symptomatiskt återfall efter att antimikrobiell behandling har avslutats. Tidigare erfarenhet i vår institution indikerar att de flesta återfall inträffar inom 7-10 dagar efter avslutad behandling, vilket tyder på att återfall beror på återfall snarare än återinfektion. Frekvensen av återfall har rapporterats vara 5% -50%, och risken beräknas oftast vara 20% av 20%. När en patient har haft ett enda återfall är risken för efterföljande återfall betydligt högre. Så många som 26 återfall hos en enda patient har rapporterats .

återkommande C. difficile kolit behandlas vanligtvis med en ytterligare kurs av metronidazol eller vankomycin, och för många patienter är denna terapi framgångsrik. Vissa patienter utvecklar emellertid ett kroniskt, återfallande mönster av C. difficile kolit. Vissa regimer som har prövats hos sådana patienter inkluderar upprepade och långvariga kurser av oralt administrerad metronidazol, vankomycin, kombination metronidazol-vankomycin, kombination rifampin-vankomycin och behandling med kolestyramin efter avslutad behandling med vankomycin .

begränsad erfarenhet i norra Europa och USA med avföring bakterieflora ersättning har föreslagit att probiotiska behandlingsregimer kan lösa återkommande episoder av C. difficile–associerad kolit . Vi rapporterar resultaten som erhållits i en studie av patienter med återfall C. difficile-infektion behandlad med nasogastriskt administrerad avföring i en enda institution under en 9-årsperiod.

patienter och metoder

studiegodkännande. Metoderna som användes i denna studie granskades och godkändes av Institutional Review Board vid St.Mary ’ s/Duluth Clinic Health System (SMDC; Duluth, MN).

patienter. Denna studie var en retrospektiv granskning av journalerna för 19 på varandra följande patienter som hänvisades till huvudutredaren (Ja) för nasogastrisk avföringstransplantation från juni 1994 till augusti 2002. Inklusionskriterierna för fallserien var (1) laboratoriebekräftad diagnos av C. difficile kolit (se Laboratoriedokumentation av C. difficile-Infektion), (2) laboratoriebekräftade återfall av C. difficile kolit efter mottagande av initial specifik antimikrobiell behandling och (3) adekvat klinisk och laboratoriedokumentation (per telefon eller kartgranskning) av patientens posttransplantationskurs. En av de 19 patienter som fick avföringstransplantationen uteslöts från fallserien eftersom patientens journaler inte innehöll laboratoriedokumentation av C. difficile infektion. De återstående 18 patienterna är föremål för denna rapport. Avföringstransplantationsförfarandet sammanfattas i tabellerna 1, 2 och 3.

datainsamling. Journalerna för patienterna i denna fallserie undersöktes av följande skäl: (1) för att dokumentera den smittsamma processen och identifiera det antimikrobiella medlet eller medlen som predisponerade patienten för C. difficile enterocolit, (2) för att dokumentera den första laboratoriebekräftelsen av C. difficile kolit, (3) för att verifiera laboratoriedokumentation av C. difficile kolit under perioden före avföringstransplantation, (4) för att dokumentera C. difficile behandlingsregimer administrerade före transplantation, (5) för att verifiera laboratoriedokumentation av C. difficile kolit under 90 dagar efter transplantation, (6) för att dokumentera det kliniska svaret på avföringstransplantationen, (7) för att registrera någon behandling för C. difficile kolit mottagen under 90-dagars posttransplantationsperiod och (8) för att granska eventuella register över upprepad sjukhusvistelse för diagnos och behandling av diarre eller någon annan akut infektionssjukdom. Patienternas kliniska förlopp efter att de genomgått avföringstransplantation dokumenterades genom att granska SMDC-journaler eller genom att få register från patienternas institutioner (hänvisande sjukhus eller vårdhem).

laboratoriedokumentation ofC. difficileinfektion. Alla inlämnade avföringsprover undersöktes vid det kliniska mikrobiologiska laboratoriet vid SMDC. Från April 1994 till juli 2001 användes Bartells cytotoxintestsats (Bartell Laboratories) för att testa avföringsprover för närvaro av C. difficile cytotoxin (toxin B). Från och med augusti 2001 testades avföringsprover för närvaro av toxin A med användning av triage Micro C. difficile-analysen (Biosite Diagnostics). Testning av avföringsprover utfördes i enlighet med anvisningarna från tillverkaren av var och en av testsatserna. Kultur för C. difficile utfördes inte med något av avföringsproverna.

screening av Avföringstransplantation. Individer som inte hade fått antimikrobiell behandling under de senaste 6 månaderna ansågs vara lämpliga för potentiell avföringsdonation. Föredragna avföringsgivare (i preferensordning) var (1) individer som hade haft intim fysisk kontakt med patienterna (make eller betydande partner), (2) familjemedlemmar eller (3) andra friska givare. Under de 30 dagarna före transplantation—vanligtvis de senaste 7 dagarna—undersöktes avföringsdonatorer för bevis på tidigare exponering för smittsamma smittämnen (tabell 1). Screening av blod inkluderade serologisk testning för hepatit A -, B-och C-virus; HIV-1 och HIV-2; och syfilis. Alla avföringsprover odlades för enteriska bakteriepatogener, och varje avföringsprov screenades med ljusmikroskopi för närvaro av ägg och parasiter i enlighet med standardlaboratorieprotokoll för det kliniska mikrobiologiska laboratoriet vid SMDC. Femton av avföringsgivarna var medlemmar i mottagarnas familjer; i de återstående 3 fallen var familjemedlemmar inte tillgängliga som givare, och en hälsosam klinik personal volontär användes som givare.

avföringstransplantationsprotokoll. Avföringstransplantationsprover bereddes enligt Tabell 2. Före proceduren förbehandlades varje avföringstransplantationsmottagare med en 4-dagars kurs av oral vankomycin (250 mg q8h) för att minska C. difficile-belastningen (tabell 3). Denna behandling avbröts kvällen före transplantation. Även om denna kurs av vankomycin minskade eller eliminerade diarre hos de flesta patienter var kontrollen av diarre i sig inte målet för behandlingen. På kvällen före dagen för avföringstransplantationen och igen på morgonen av transplantationen fick patienterna oralt 20 mg omeprazol. På morgonen av proceduren placerades ett nasogastriskt rör i patientens mage, och spetsplaceringspositionen bekräftades genom abdominal radiografi. Tjugofem milliliter av transplantationsavföringsupphängningen drogs upp i en spruta och infördes i magen via nasogastriskt rör. Det nasogastriska röret spolades sedan med 25 mL steril 0,9 n saltlösning och avlägsnades. Efter avlägsnandet av det nasogastriska röret fick patienterna omedelbart återuppta en normal diet och fysiska aktiviteter. Efter transplantationen övervakades patienterna via telefon eller klinikbesök för eventuell efterföljande exacerbation eller återfall av diarre. Under veckorna efter transplantationen undersöktes avföringsprover med avseende på närvaron av C. difficile toxin A hos de flesta patienter (tabell 4).

resultat

tabell 4 sammanfattar de demografiska egenskaperna hos och resultat för de 18 ämnena. Medelåldern för patienten (sem) var 73 9 år (intervall, 51-88 år). Tretton (72%) av de 18 patienterna var kvinnor. Fem av patienterna var inlagda på sjukhus vid avföringstransplantation; de återstående 13 behandlades i polikliniken gastroenterologi. Av dem som behandlades som polikliniker, 3 var vårdhem invånare.

hos alla patienter hade diagnosen C. difficile colitis bekräftats av resultaten av avföringstestet för C. difficile positivt för C. difficile toxin. Medelperioden (sem) mellan diagnos av C. difficile kolit och avföringstransplantationen var 102 24 dagar (intervall, 25-497 dagar). Under denna period hade de 18 patienterna totalt 58 testresultat positiva för C. difficile toxin (medelvärde, 3, 2 testresultat; intervall, 2-7 testresultat) och hade totalt fått 64 kurser antimikrobiella medel (medelvärde, 3, 6 kurser; intervall, 2-7 kurser) (tabell 4). Dessa behandlingar hade tillhandahållits av patientens hänvisande läkare och inkluderade en mängd metronidazol-och vankomycinregimer.

två patienter (patienter 7 och 10) dog kort efter att ha genomgått avföringstransplantation och innan ytterligare avföringsprover kunde erhållas för C. difficile toxinanalys. Patient 7 genomgick peritonealdialys för njursjukdom i slutstadiet och var allvarligt sjuk vid transplantationen. Hennes tillstånd förblev oförändrat omedelbart efter transplantationsförfarandet. Den tredje dagen efter proceduren utvecklade hon peritonit, och hon dog kort därefter. Patient 10 dog som ett resultat av lunginflammation som komplicerar kronisk obstruktiv lungsjukdom och ateroskleros 14 dagar efter avföringstransplantationsförfarandet.

efter avföringstransplantationen lämnade 14 av de 16 överlevande patienterna totalt 20 avföringsprover som testades för C. difficile toxin. Patienter 3 och 11 lämnade inte in avföringsprover efter att ha genomgått avföringstransplantation. En telefonuppföljningssamtal med patient 3 och en granskning av den kliniska journalen för patient 11 verifierade att ingen av patienterna hade upplevt återkommande diarre efter avföringstransplantationen. Båda patienterna förblev fria från diarre under 90-dagars uppföljningsperiod.

Patient 8 utvecklade diarrhea ml 17 dagar efter att ha genomgått avföringstransplantation, och resultaten av ett ytterligare C. difficile avföringstoxintest var positivt. Han behandlades med en 10-dagars kurs av oralt administrerat vankomycin, och diarre försvann inom 4 dagar. Patienten upplevde inga ytterligare episoder av diarre, och avföring C. difficile toxintest gav ett negativt resultat 6 månader senare. Det fanns inga episoder av posttransplantation diarre bland de återstående 15 patienterna som överlevde 90-dagars uppföljningsperioden.

diskussion

Pallflora förstås bäst som ett komplext, levande, ömsesidigt beroende ekosystem. Under perioder av hälsa undertrycker bakterieflora tillväxten av C. difficile i tjocktarmen . Bredspektrum antimikrobiella medel har potential att störa den balanserade ekologin hos avföringsfloran, vilket skapar en möjlighet för C. difficile överväxt och åtföljande produktion av toxiner, som är ansvariga för de flesta kliniska symptomen på C. difficile kolit. Det grundläggande problemet i C. difficile kolit är inte närvaron av den patogena organismen i sig, men frånvaron av hälsosam flora för att hålla patogenens tillväxt undertryckt . Följaktligen skulle man förutse att restaureringen av bakteriell homeostas i tjocktarmen skulle kunna lösa diarre-tillstånd orsakade av okontrollerad tillväxt av C. difficile.

under omständigheter där konventionella terapier har misslyckats har avföringstransplantation flera fördelar jämfört med upprepade behandlingsförsök med antimikrobiella medel. Kanske viktigast av allt, transplantation bryter cykeln med antimikrobiell användning, vilket kan fortsätta eller förnya störningen av tarmfloran. Dessutom minskar avföringstransplantation risken för problem i samband med antimikrobiell användning, såsom uppkomsten av antimikrobiell-resistenta enteriska bakteriestammar, allergiska reaktioner och kostnad.

administrering av en avföringstransplantation via ett nasogastriskt rör har rapporterats anekdotiskt i den medicinska litteraturen . Denna administreringsväg kräver mindre patientberedning, klinisk tid, patientbesvär och kostnad än administrering av transplantationen via ett rektalt rör eller koloskop.

i denna serie var patienterna enhetligt mottagliga för utsikterna till avföringstransplantation. Detta är inte förvånande mot bakgrund av de upprepade antimikrobiella behandlingsfel. Ingen av patienterna i denna serie gjorde invändningar mot det föreslagna avföringstransplantationsförfarandet på grundval av att det ”saknade estetisk överklagande ”. Den positiva effekten av avföringstransplantationen var dramatisk. I de flesta fall kände patienterna mycket bättre inom 12-24 timmar och rapporterade markant upplösning av symtom. Endast 1 av patienterna upplevde en ytterligare episod av C. difficile kolit efter att ha genomgått avföringstransplantation. Botningsgraden för de 16 patienterna som överlevde var 94%; alla överlevande patienter rapporterade att tarmvanor återvände till det funktionella mönstret som hade föregått deras första episod av C. difficile kolit.

fem patienter i denna serie (patienter 5, 10-12 och 14) var inlagda på sjukhus och försvagades vid transplantationen. De andra 13 patienterna hade relativt stabil hälsa vid transplantationen, och de listade återfall C. difficile kolit som deras huvudsakliga hälsoproblem. Fördelarna med avföringstransplantation illustreras kanske bäst i denna andra grupp. Dessa patienter upplevde både frustration och risk i samband med kronisk diarre, och mest rapporterade signifikant debilitet under perioderna med förvärrad C. difficile kolit. Även de mest robusta av patienterna i denna serie kände sig kroniskt sjuka, med perioder av diarre, uppblåsthet, magbesvär, viktminskning och sjukdom som växlade med perioder med relativt förbättrade symtom medan de fick antimikrobiell behandling.

inga biverkningar förknippade med mottagande av donatorpall har tidigare rapporterats i litteraturen . Den huvudsakliga potentiella risken i samband med avföring transplantation är överföring av smittämnen som finns i donator avföring . Denna risk kan minimeras genom att få avföring från givare som har intim fysisk kontakt med mottagaren. Bjorneklett påpekar att alla däggdjur har ett kontinuerligt behov av att fylla på tarmkanalen med bakterier från omvärlden för att upprätthålla ett intakt ekosystem. Som sådan är den inhemska tarmfloran en produkt av vår omedelbara miljö. Således kan risken för att införa nya patogener minskas genom att få donatorpall från en individ med vilken patienten har haft daglig kontakt. Användningen av ett nasogastriskt rör kan också vara förknippat med viss risk. I vår serie dog en patient som var extremt sjuk vid transplantationen därefter av peritonit, och möjligheten att användning av det nasogastriska röret bidrog till peritonit kan inte uteslutas.

det finns vissa begränsningar i slutsatserna som kan dras av resultaten som presenteras ovan. Denna studie var en retrospektiv undersökning av en okontrollerad serie fall behandlade av en enda kliniker. Avföringstransplantationsprotokollet som används i denna fallserie kräver en förbehandlingskurs av vankomycin för att minska den smittsamma bördan. Det var inte möjligt att skilja mellan patienter vars kolit löstes som ett resultat av deras pretransplantationskurs av vankomycin och de vars kolit förbättrades som ett resultat av avföringstransplantationen själv. Var och en av patienterna fungerade emellertid som sin egen kontroll, eftersom flera tidigare försök att lösa de återkommande kurserna av diarre med oral antimikrobiell behandling, inklusive behandling med vankomycin, hade misslyckats.

även om användningen av donatorpall ännu inte har utsatts för en randomiserad, kontrollerad studie, har denna terapi potential att ge patienter och kliniker ett effektivt, lågriskt och billigt alternativ till konventionella antimikrobiella behandlingsregimer. Ytterligare studier kommer att behövas innan resultaten kan generaliseras för bredare klinisk användning.

bekräftelser

Vi tackar John Deutsch för hans hjälpsamma kommentarer och hans granskning av artikeln i manuskript.