Hypothèse et objectifs de recherche: Le but ultime de cette recherche est de déterminer si un traitement précoce utilisant l’amitriptyline peut prévenir le développement de maux de tête chroniques après un TCC. Cette proposition concerne des travaux préliminaires qui donneront une indication de l’effet de l’amitriptyline et fourniront les informations nécessaires à la conception d’une étude définitive de l’efficacité de l’amitriptyline pour la prévention des céphalées post-traumatiques chroniques.

L’objectif spécifique 1 est de mener une étude ouverte à deux bras pour examiner l’effet du traitement préventif par l’amitriptyline sur la fréquence et la gravité des céphalées après un TCC léger par rapport à celui observé dans notre étude observationnelle sur l’histoire naturelle des céphalées après un TCC léger.

L’objectif spécifique 2 est de collecter les données nécessaires à la conception d’une étude de phase III, y compris une estimation de la taille de l’effet, la variabilité du nombre de jours de céphalées chez les personnes présentant un TCC léger et la détermination d’une date d’initiation souhaitable pour le traitement préventif (p. ex., semaine 1 ou mois 1 après la blessure).

L’objectif spécifique 3 est d’examiner la faisabilité de l’utilisation du journal des maux de tête chez les personnes présentant un TCC léger.

L’objectif spécifique 4 est d’établir l’innocuité et la tolérabilité de l’amitriptyline pour la prévention des maux de tête après un TCC léger.

Hypothèse: Le traitement préventif des céphalées précoces par l’amitriptyline après un TBI léger entraîne une diminution de la prévalence des céphalées récurrentes (pourcentage de participants ayant au moins 1 céphalée / semaine) et des céphalées sévères (pourcentage de participants ayant des céphalées avec une douleur moyenne de 5 ou plus) à trois mois par rapport à la fréquence et à la gravité des céphalées chez les personnes suivies dans l’étude d’histoire naturelle qui ont reçu des soins habituels.

Collecte de données et mesures: La collecte de données aura lieu à l’inscription, à chaque visite à la clinique et au jour 180. Un examinateur aveugle à l’affectation de groupe administrera toutes les mesures lors de la visite de la clinique 1 car la cognition sera comparée entre les groupes à ce moment-là; les autres points d’évaluation seront non aveuglés.

Mesure du résultat principal: Fréquence et gravité des maux de tête 90 jours après le début de l’étude.

Mesures secondaires: Les mesures secondaires sont le Bref Inventaire de la Douleur, l’Échelle de la Douleur Analogique, les Sites de Douleur, Le Test d’Impact des Maux de Tête -6 (HIT-6), L’Indice de Gravité de l’Insomnie (ISI), Le Questionnaire sur la Santé des Patients – 9 (PHQ-9), Le Trouble Anxieux Général – Échelle de l’Élément 7 (GAD-7), Le Test d’Identification des Troubles de la Consommation d’Alcool – Consommation (AUDIT-C), le Questionnaire sur les Symptômes Post-Commotion Cérébrale (RPQ) de Rivermead, EuroQol, Formulaire Abrégé de l’Enquête sur la Santé – 12® (SF-12) et l’Échelle de Satisfaction à l’égard de la Vie. Des questions sur la consommation de caféine et de drogues seront posées pour modéliser les questions de VÉRIFICATION. Des mesures supplémentaires seront obtenues au départ pour caractériser le type et la gravité des blessures, l’utilisation de médicaments et les troubles qui les accompagnent.

Journal des maux de tête: Le sujet sera invité à remplir un journal des maux de tête chaque jour au cours de l’étude pour évaluer la fréquence et la gravité des maux de tête ainsi que certaines caractérisations simples des maux de tête.

Inscription et randomisation: Le consentement éclairé sera obtenu du participant tel qu’approuvé par la Division des sujets humains de l’Université de Washington. Les sujets seront randomisés dans l’un des deux groupes (Groupe 1: démarrage anticipé vs Groupe 2: démarrage retardé) à l’aide d’une randomisation bloquée informatisée, stratifiée sur la gravité des maux de tête (gravité moyenne de < 4 vs > 5).

Administration du médicament et ajustements posologiques: Le médicament à l’étude, l’amitriptyline, sera distribué dans des contenants de médicaments clairement indiqués avec la posologie et les instructions à prendre au coucher tous les jours (récipients séparés pour 10 mg, 25 mg et 50 mg). Une fois randomisés, les participants du groupe 1 commenceront sur une capsule de 10 mg chaque soir. La posologie sera ajustée à 25 mg par jour pendant la semaine 2 à un maximum de 50 mg par jour à la semaine 3. Les participants du groupe 2 seront évalués lors de la visite clinique 1 (Jour 30) pour des maux de tête actuels. Si le participant a continué à avoir des maux de tête (nouveaux ou pires qu’avant la blessure), il aura le même calendrier de montée en puissance lorsque le médicament à l’étude commencera au jour 30. Ceux du groupe 2 qui n’ont pas de maux de tête au jour 30 seront suivis par téléphone et avec des journaux de maux de tête tout au long de l’étude, y compris les résultats. Si les effets secondaires perçus du médicament à l’étude sont intolérables à tout moment au cours de l’étude, il sera demandé aux sujets de diminuer la posologie à une demi-pilule jusqu’à l’arrivée d’une nouvelle prescription. Si les effets secondaires restent intolérables après 3 jours à la dose la plus faible, ce sujet sera arrêté du médicament à l’étude mais suivi dans l’étude. Quelle que soit la dose, le calendrier des visites et des tests se poursuivra. Les participants seront autorisés à utiliser des médicaments de secours au besoin pour les maux de tête.

Conformité: Chaque dose sera dans un récipient à pilules séparé et clairement marquée. La conformité sera évaluée lors des appels téléphoniques de suivi hebdomadaires et lors des visites de suivi à la clinique. Le comptage des pilules sera effectué à chaque visite. Une conformité adéquate sera considérée comme une consommation de médicaments de 80%.

Calendrier des visites: Visite de base à l’hôpital. Les mesures administrées comprendront un formulaire d’antécédents médicaux provisoires (diagnostics, médicaments actuels), une enquête sur les maux de tête, des mesures de la douleur, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ et SF-12. Une fois les évaluations de base terminées, l’assistant de recherche enseignera au participant l’utilisation d’un journal quotidien des maux de tête. L’assistant de recherche distribuera le médicament à l’étude étiqueté à chaque participant du groupe 1 et donnera des instructions sur l’utilisation. Les participants recevront un calendrier pour augmenter la dose chaque semaine. Les sujets seront invités à garder leurs contenants de pilules pour les remettre lors de la prochaine visite à la clinique.

Appels de suivi téléphonique 1-9 (entre les visites à la clinique). L’assistant de recherche contactera le participant chaque semaine (Appels de suivi téléphoniques 1, 2, 3) après l’inscription pour vérifier l’achèvement du journal des maux de tête et pour confirmer la fréquence et la gravité des maux de tête au cours de la semaine précédente, étudier la consommation de drogues et l’utilisation de médicaments de secours. En cas d’effets indésirables gênants pour le patient (par exemple, sédation légère, sécheresse de la bouche, constipation), la posologie sera diminuée d’une dose ou de ½ comprimé par jour.

Visite clinique 1 (Jour 30). Pour tous les participants à cette visite, des signes vitaux seront obtenus. Les contenants de médicaments seront collectés dans le groupe 1 et les journaux de maux de tête seront collectés auprès de tous les sujets. Les mesures administrées lors de cette visite comprendront un formulaire d’antécédents médicaux provisoires (nouveaux diagnostics, changements de médicaments), une enquête sur les maux de tête, des mesures de la douleur, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ et SF-12. Des tests neuropsychologiques seront effectués lors de cette visite uniquement. Pour le groupe 1, si la posologie a été diminuée suite à des événements indésirables mineurs dans l’intervalle, l’un des médecins de l’étude rencontrera le participant pour décider de maintenir une dose plus faible ou de faire un deuxième essai de retour à une dose plus élevée du médicament à l’étude. La fourniture du médicament à l’étude pour le deuxième mois sera distribuée lors de cette visite. Pour les participants du groupe 2 souffrant de maux de tête, des médicaments pour le premier mois de traitement seront distribués avec un calendrier de montée en puissance.

Visite clinique 2 (Jour 60). Les signes vitaux seront obtenus. Des contenants de médicaments et des journaux de maux de tête seront collectés auprès de tous les sujets. Les mesures administrées lors de cette visite comprendront un formulaire d’antécédents médicaux provisoires (nouveaux diagnostics, changements de médicaments), une enquête sur les maux de tête, des mesures de la douleur, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ et SF-12. Si la posologie a été diminuée suite à des événements indésirables mineurs dans l’intervalle, l’un des médecins de l’étude rencontrera le participant pour décider de maintenir une dose plus faible ou de faire un deuxième essai de retour à une dose plus élevée du médicament à l’étude. L’approvisionnement du dernier mois en médicament à l’étude sera distribué lors de cette visite.

Visite clinique 3 (Jour 90). Ce sera la dernière visite pour les sujets. Les signes vitaux seront obtenus. Des contenants de médicaments et des journaux de maux de tête seront collectés auprès de tous les sujets. Les mesures administrées lors de cette visite comprendront un formulaire d’antécédents médicaux provisoires (nouveaux diagnostics, changements de médicaments), une enquête sur les maux de tête, des mesures de la douleur, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ et SF-12.

Appel de suivi téléphonique 10. L’assistant de recherche appellera le sujet au jour 180 pour administrer l’enquête sur les maux de tête (qui comprend le HIT-6) et enregistrer les médicaments actuels uniquement.

Retrait du sujet: Les sujets peuvent être retirés du médicament à l’étude à leur demande ou si le sujet éprouve un effet indésirable suffisant pour justifier le retrait du médicament à l’étude, En cas d’arrêt du traitement, la raison du retrait sera enregistrée et le sujet sera invité à continuer de surveiller ses maux de tête en utilisant le journal des maux de tête.

Taille et justification de l’échantillon de l’étude d’analyse des données: Dans une étude observationnelle récente, les chercheurs ont observé que parmi les personnes souffrant de maux de tête nouveaux ou pires lors de l’évaluation de base après un TCC léger, 35% avaient 1 ou plus de maux de tête par semaine à 3 mois et une fraction similaire avait une sévérité moyenne de la douleur aux maux de tête de 6 ou plus sur une échelle de 0 (pas de douleur) à 10 (pire douleur imaginable). Les deux points finaux de l’étude sont: 1) réduction du pourcentage de personnes ayant des maux de tête de base qui ont un ou plusieurs maux de tête par semaine à 3 mois; et 2) la réduction du pourcentage de personnes ayant des maux de tête de base qui présentent une gravité de maux de tête de 6 ou plus sur une échelle de 0 à 10 à 3 mois. Il faudra suivre 65 cas à 3 mois pour avoir 80% de pouvoir rejeter l’hypothèse nulle d’un taux de céphalées de 35% si l’amitriptyline prise à titre préventif donne 21% de sujets ayant 1 céphalée ou plus par semaine (une réduction de 40% du pourcentage de personnes ayant des céphalées fréquentes à 3 mois). Des chiffres similaires sont nécessaires pour confirmer une réduction similaire du pourcentage de participants souffrant de maux de tête sévères (douleur moyenne de 6 ou plus). Ceux-ci sont basés sur un niveau de signification 1 face de 0,05. En permettant jusqu’à 10% d’attrition (7 sujets), les enquêteurs recruteront et randomiseront 72 participants. Sur la base de la précédente étude d’histoire naturelle, les chercheurs s’attendent à ce qu’environ 104 cas par an présentent de nouveaux maux de tête ou des maux de tête plus graves lors de l’évaluation de base. Les chercheurs s’attendent à ce que 60% répondent aux critères d’admissibilité et que 60% de ceux-ci consentent à participer, ce qui donne 37 cas par an à randomiser.

Objectif 1. L’analyse principale de l’intention de traiter déterminera la proportion de participants présentant des maux de tête fréquents (1 ou plus de maux de tête par semaine) ou sévères (avec une douleur moyenne de 6 ou plus) combinant les deux bras à 3 mois. Chacune de ces proportions sera comparée au taux de chacune enregistrée dans notre étude observationnelle en utilisant une approximation normale du binôme (test du chi carré unilatéral). Dans l’étude observationnelle précédente, les enquêteurs ont observé 35% avec au moins 1 mal de tête par semaine et 36% avec des maux de tête ayant une douleur moyenne d’au moins 6 sur une échelle de 0 à 10. Un niveau de signification unilatéral de 0,05 sera utilisé. Les enquêteurs examineront également les preuves de tout bénéfice différentiel pour l’amitriptyline commencé au début ou 1 mois pour aider à décider lequel utiliser pour l’essai de phase III si ce pilote suggère que cela en vaut la peine.

Objectif 2. Des statistiques descriptives seront utilisées (moyennes, écarts types, proportions) pour aider à la planification de l’essai de phase II.

Objectif 3 (faisabilité de l’utilisation d’un journal de maux de tête). Cela sera résolu en examinant le nombre de participants qui n’utilisent pas du tout leur journal, qui ont plus de 10% de données manquantes ou qui rapportent des valeurs différentes sur les appels téléphoniques que celles indiquées dans le journal. Différents modes de réalisation du journal (papier, téléphone intelligent ou application web) seront étudiés pour voir s’ils sont plus conviviaux pour cette population.

Objectif 4. Des statistiques descriptives seront utilisées pour résumer la survenue d’événements indésirables. Les chercheurs estimeront l’impact de l’amitriptyline sur la cognition en comparant les performances neuropsychologiques à 1 mois de ceux qui ont commencé à prendre le médicament au départ à ceux qui commencent à prendre le médicament après l’évaluation de 1 mois. La différence moyenne sur chaque test sera calculée avec un intervalle de confiance de 95%.