ovariella mucinösa gränstumörer av tarmtyp – en patologs perspektiv.

’mucinösa tumörer av äggstockar är bland de svåraste äggstockstumörerna för kirurgiska patologer att tolka. Hart WR.1

mucinösa tumörer i äggstocken utgör uppskattningsvis 10-15 procent av alla primära äggstocksepiteltumörer. Dessa tumörer kännetecknas av mucinös differentiering av foderepitelet och omfattar ett spektrum från godartade cystadenom och cystadenofibroma till karcinom. Det finns geografisk variation i incidensen, med mucinösa tumörer relativt vanligare i asiatiska än i västerländska populationer.2 betydande förändringar i klassificering och diagnostiska kriterier har inträffat under de senaste 20 åren. Det finns fortfarande kontroverser över aspekter av klassificering och resultat.

kategorin gränstumör introducerades 1971 för att identifiera en delmängd tumörer med histologiska egenskaper mellan godartade och maligna tumörer. Dessa tumörer
visar epitelproliferation som överstiger den som ses i deras godartade motsvarigheter, men saknar den destruktiva tillväxten av invasiva karcinom. Denna undergrupp är förknippad med ett betydligt bättre resultat än invasiva karcinom. Synonyma termer inkluderar mucinous tumör med låg malign potential, cystadenom av borderline malignitet och atypisk proliferativ tumör. Termen gränstumör har antagits av WHO.3 majoriteten (cirka 85-90 procent) av mucinösa gränstumörer (MBT) är fodrade av epitel som visar tarmdifferentiering, vanligtvis i form av bägge celler; det finns emellertid ofta ett spektrum av celltyper närvarande. Resten är fodrade av epitelceller som liknar endocervikalt (Mullerian) epitel. Dessa två undergrupper verkar distinkta, med olika epidemiologiska och kliniska egenskaper.

MBT av tarmtyp förekommer främst hos kvinnor i reproduktiv ålder med ett medelvärde av 45 år; åldersintervallet är dock brett (mellan nio och 88 år).1;2 de är nästan alltid ensidiga, med endast fem procent som förekommer bilateralt. MBT är typiskt den största av alla äggstockstumörer och kan mäta upp till 30 cm i dimension (se Figur 1). Bruttoframträdanden kan inte på ett tillförlitligt sätt skilja godartade, borderline och maligna tumörer. Typiskt visar den skurna ytan flera cyster fyllda med mucin, ofta med ett gelatinöst utseende (se Figur 2).

Figur 1. Mucinösa gränstumörer kan vara mycket stora. Denna tumör mättes 38 cm i maximal dimension.

Tumorigenesis

ursprungscellen för de flesta primära mucinösa tumörer i äggstockarna är inte klar. Dessa tumörer skiljer sig från andra äggstocksepiteltumörer, med olika morfologi, immunhistokemiska och molekylära profiler. Cirka fem procent är associerade med cystiska teratom (dermoidcyster) och kan vara godartade, borderline eller maligna4 (se Figur 3). Denna förening föreslår att vissa mucinösa tumörer kan representera monodermala teratom av bakteriecellens ursprung. Tillfälliga mucinösa tumörer ses också i samband med andra typer av äggstockstumörer såsom Brennertumörer, karcinoider och Sertoli-Leydigcelltumörer (se Figur 4). En ny studie antydde att både mucinösa och Brenner tumörer delar en ursprungscell i övergångscellens bon som ligger vid tubal-peritoneal korsningen.5 tumörer med en ren mucinous utseende kan, i vissa fall, har vuxit ur och utplånade alla samexisterande Brenner 5 tumörer med en ren mucinous utseende kan, i vissa fall, har vuxit ur och utplånade någon samexisterande Brenner tumör.mucinösa tumörer antas utvecklas sekventiellt från godartade cystadenom till gränstumörer och slutligen karcinom, liknande en adenom-karcinomsekvens som ses i tarmen. Mellanliggande stadier är gränstumörer med intraepitelialt karcinom (MBT med IC) och gränstumörer med mikroinvasion eller mikroinvasivt karcinom (MBT med MI). Bevis för denna hypotes kommer från morfologiskt utseende och molekylära studier. Borderline och maligna tumörer är histologiskt heterogena, med ett spektrum som sträcker sig från godartade till proliferativa och maligna, vilket tyder på progression. K-ras-mutationer har identifierats i mucinösa tumörer och skiljer sig från mutationer som ses i andra typer av äggstockstumörer.6 K-Ras-mutationer har identifierats oftare hos maligna, i motsats till borderline eller godartade tumörer. Identiska mutationer har rapporterats i godartade, borderline och maligna områden av samma tumör.7,8 denna mutation är en förmodad tidig händelse vid tumörgenes.

Figur 2. Typiskt visar den skurna ytan flera cyster fyllda med mucin.

mikroskopisk bedömning

Mbt består vanligtvis av flera cyster kantade av epitel som sträcker sig från godartad till proliferativ med stratifiering, områden med tuftning och papillär tillväxt (se figurerna 5 och 6). Celler visar mild till måttlig atypi och mitotisk aktivitet. De nedre och övre ändarna av spektrumet är inte väl definierade. I den nedre änden kännetecknas godartade och gränstumörer av graden av epitelproliferation eller atypi. ’Mindre’ härdar av proliferation är acceptabla i en godartad tumör, med spridning över tio procent används av många, men inte alla, som en godtycklig kvantitativ cut off.9 tumörer med proliferation under tröskeln på tio procent betecknas mucinösa cystadenom med fokal proliferation eller fokal atypi. Betydelsen av mindre grader av spridning är osäker med få studier som behandlar denna fråga.10

MBT i den övre änden av spektrumet kan visa antingen intraepitelialt karcinom eller små foci av invasion (mikroinvasion eller mikroinvasivt karcinom).

MBT med IC

Intraepitelialt karcinom är den förmodade föregångaren till invasiv tumör och kännetecknas av epitel som visar områden med svår atypi (karcinom in situ) utan tecken på invasion. Om tumören finns, bör tumören samplas mer omfattande för att utesluta invasion. Där intraepitelial karcinom är omfattande kan det vara svårt att skilja från invasion med ett expansilmönster.

MBT med MI

Mikroinvasion rapporteras i upp till nio procent av mucinösa gränstumörer av tarmtyp.1 invasiva foci kan bestå av enstaka celler, små kluster, körtlar eller foci av sammanflytande eller cribriform tillväxt inom stroma (se Figur 6). Den allmänt acceptabla maximala tillåtna storleken på varje fokus är 10mm2 i området, eller 3mm i maximal dimension. Vissa utredare har använt olika maximala dimensioner (2 mm och 5 mm).11,12 om invasionen överstiger detta klassificeras tumören som ett karcinom. Den maximala storleken på enskilda foci har inte validerats, och inte heller har antalet tillåtna individuella foci specificerats.10 Foci av mikroinvasion bör särskiljas från stromal mucin extravascation efter cystbrott. Fragmenterat, icke-invasivt epitel kan associeras med dessa mucingranulomata.

Figur 3. Mucinösa tumörer kan uppstå i samband med teratom. Denna cyste är fodrad delvis av mucinöst epitel (vänster) och genom keratiniserande stratifierat skivepitel (höger).

Figur 4. Mucinösa tumörer kan samexistera med Brennertumörer. Bon av celler av övergångstyp som är typiska för en Brennertumör ses i ovariestroma under en cyste fodrad med enkelt mucinöst epitel.

Figur 5. Denna cyste är fodrad av godartat epitel bestående av ett enda lager av celler som visar mucinös differentiering.

Figur 6. Mucinös gränstumör med ett område med epitelial proliferation som visar epitelial stratifiering, nukleär atypi och mitotisk aktivitet.

gränstumörer med muralnodlar

sällsynta mucinösa tumörer har väggnodlar som kan vara antingen reaktiva eller maligna. Reaktiva knölar är ofta multipla och kan förekomma i godartade, borderline eller maligna tumörer. Maligna knölar förekommer däremot nästan alltid i gräns-eller maligna tumörer. Dessa kan vara antingen ensamma eller multipla och har antingen ett karcinomatöst, sarkomat eller blandat utseende. Förekomsten av malignitet är förknippad med ett dåligt resultat.

resultat

Gränstumörer av alla typer har i allmänhet en extremt god prognos. Analys av nyare studier med detaljerad histopatologisk granskning visade en total risk för återfall av två procent (1,2 procent, 1,9 procent och 5,1 procent i MBT utan negativa histologiska egenskaper, MBT med IC respektive MBT med MI).13 återfall är starkt förknippat med stadium, och inga kvinnor med stadium IA-tumörer återkom, även där negativa histologiska egenskaper var närvarande. Kvinnor som återkom alla hade stadium IC-tumörer, med återfall på 4,2 procent, 16,7 procent respektive 25 procent i de tre tumörundergrupperna. Medan det totala antalet är litet observerades tumörrelaterade dödsfall. En åldersrelaterad risk identifierades också, med alla återfall som inträffade hos kvinnor i åldern <45 år.13 denna åldersrelaterade risk har inte studerats i stor utsträckning.

korrekt klassificering av mucinösa tumörer kräver noggrann provtagning och uteslutning av metastaser. Tumörer är vanligtvis stora och histologiskt heterogena, vilket kräver omfattande provtagning. Nuvarande rekommendationer är att äntligen en sektion per centimeter tumör behandlas, med ytterligare provtagning som når två sektioner per centimeter i tumörer som mäter över 10 cm, eller med komplexa cystiska eller fasta områden, eller de som visar intraepitelial karcinom, mikroinvasion eller tumörperforering.14 denna provtagningsnivå uppnåddes inte i många tidigare studier av resultat där aggressivt beteende i MBT rapporterades.

den stora majoriteten av mucinösa karcinom, och vissa tumörer med ett gränsutseende, erkänns nu som metastatiska från extra-genitala platser, särskilt mag-tarmkanalen. Tumörer som uppstår i bukspottkörteln och gallvägarna kan vara särskilt intetsägande och histologiskt oskiljbara från mucinösa gränstumörer. Presentation med äggstocksmassa kan föregå diagnos av primärtumören. Med det sällsynta undantaget av teratomassocierade mucinösa tumörer beror pseudomyxoma peritonei (mucinösa ascites och/eller mucinösa peritoneala knölar) alltid på en extra-ovariell neoplasma, vanligtvis appendiceal, med sekundär involvering av äggstocken.4 när metastatiska tumörer utesluts är primära mucinösa karcinom mycket ovanliga. Immunohistokemi kan hjälpa till vid tolkning av sannolikt ställe för tumör ursprung, men det finns betydande överlappning i immunoprofil och klinisk korrelation krävs alltid. Funktioner som gynnar metastas inkluderar bilateralitet, storlek <10cm, ytinvolvering av tumör eller närvaro av ytsmucin, ett infiltrativt invasionsmönster, nodulärt tillväxtmönster, signetringceller eller singelcellsinvasion, vaskulär invasion, ovarie hilar involvering, pseudomyxoma ovarii och pseudomyxoma peritonei. Smutsig nekros är ofta förknippad med metastatiska kolontumörer. Kunskap om patientens kliniska historia och radiologiska fynd är avgörande vid bedömningen.

sammanfattning

vår förståelse av patogenesen och beteendet hos mucinösa tumörer i äggstocken har utvecklats signifikant under de senaste decennierna. Den utmärkta prognosen för de flesta MBT har resulterat i förslag om att MBT omklassificeras som godartad. Andra tror att denna term bör behållas eftersom den bättre återspeglar deras mellanposition i tumörgenes.15 vidare förblir ett antal ihållande kontroverser olösta, särskilt de som involverar den kliniska betydelsen av histologiskt negativa egenskaper. Nuvarande resultatdata baseras på små patientnummer. Stratifiering av gränstumörer i de med och utan negativa histologiska egenskaper möjliggör ytterligare studier av resultat i dessa undergrupper. Detta kommer att öka vår förståelse av dessa problematiska tumörer och hjälpa till att vägleda klinisk uppföljning och långsiktiga rekommendationer.