amnesic HM är det mest kända enskilda fallet inom neuropsykologi, och kanske det mest kända fallet inom hela psykologin. Över hundra studier har publicerats med HM, och när han dog 2008 var det världsomspännande nyheter. Intresset för Henry Molaison (som vi då upptäckte) var så högt att när hans hjärna sektionerades filmades proceduren för internet, vilket bland annat ledde till ett scenspel. Ironiskt nog förblev HM alltid omedveten om sin berömmelse (Corkin, 2002). Frågan som ställs här är om det är dags för oss att återvända-ska vi glömma HM?

nästan varje introduktion till den neurala grunden för minnet beskriver hur kirurgen William Scoville 1953 avlägsnade vävnad i båda mediala temporala loberna i HMS hjärna i ett försök att behandla hans epilepsi. Omedelbart därefter visade HM allvarlig anterograd amnesi – ett misslyckande med att behålla nya dagliga händelser-som förblev under resten av sitt liv. Detta katastrofala resultat säkerställde att HMS operation inte upprepades, vilket gjorde honom unik.

som ofta beskrivits visade HM bevarad IQ trots hans förlust av långsiktigt minne. Han visade också bevarat korttidsminne (t.ex. omedelbar minnesspann) och god kunskap om tidigare faktainformation. (episodiskt minne). Efterföljande forskning avslöjade hans skonade förmåga att lära sig nya perceptuella motoriska färdigheter, t.ex. spegelritning (Corkin, 2002), upptäckter som hjälpte till att skapa nya skillnader mellan uttryckligt och implicit lärande. Mycket av effekten av HM uppstår emellertid från Scovilles operation och hur det oavsiktligt fastställde hippocampus betydelse för lärande och minne.

Med tanke på denna inverkan verkar det churlish att ifrågasätta HM: s arv, det måste klargöras att denna artikel inte är en kritik av forskning om HM (som konsekvent har varit av exceptionell nivå och välförtjänt berömd); snarare handlar det om hur viktiga delar av denna enormt inflytelserika forskningsgrupp har blivit mer allmänt tolkade och rapporterade.

orsakar hippocampal patologi anterograd amnesi?
Den ryska neurologen Bekhterev krediteras ofta som den första personen som signalerar hippocampus involvering i minnet. Bekhterevs forskning undertrycktes dock efter hans död, troligen på order av Stalin som kan ha dödat Bekhterev (Lerner et al., 2005). Det är emellertid obestridligt att Scoville och Milner (1957) uppmärksammade betydelsen av hippocampalformationen för långsiktigt minne och gjorde det på ett sätt som djupt förändrade neurovetenskapen.

det beror på att HM anses vara unikt att hans fall har haft ett sådant inflytande, men i deras landmärkepapper beskrev Scoville och Milner (1957) åtta fall utöver HM som fick bilateralt avlägsnande av vävnad i de mediala temporala loberna. Tillsammans med HM hade ett annat fall den mest’ radikala ’ operationen, avsedd att ta bort hippocampus fulla omfattning. I sex av de återstående fallen var operationen mer begränsad eftersom den var avsedd att nå endast framsidan av hippocampus eller bara halvvägs genom strukturen. Inom denna grupp av patienter var HM unik eftersom hans var den enda operationen för lindring av epilepsi. De andra patienterna fick psykokirurgiska behandlingar avsedda att lindra schizofreni (n = 7) eller bipolär depression (n = 1). Misslyckandet med Scovilles operationer för att minska dessa psykiatriska symtom orsakade oundvikligen problem för deras kognitiva bedömningar, och den formella testningen av tre av dessa schizofrena fall var ofullständig. Tillagda problem skulle ha uppstått av det faktum att schizofreni i sig är förknippad med märkbar minnesförlust.

trots dessa problem verkar flera funktioner i den ursprungliga studien på HM skapa ett övertygande fall för hippocampus betydelse. Mest kritiskt visade jämförelser bland alla nio patienter att allvarliga minnesunderskott endast sågs efter radikala resektioner som involverade de flesta hippocampus. Tyvärr kunde den verkliga omfattningen av operationerna endast därefter bestämmas för HM, för vilka det finns strukturella MR-data (Corkin et al., 1997). Vi är därför beroende av Scovilles kirurgiska anteckningar för de andra åtta patienterna. Faktum är att vi nu vet att Scoville misslyckades med att ta bort den caudala 2 cm av HMS hippocampus, trots hans avsikt att göra det (Figur 1). (Mer exakt information kommer att bli tillgänglig när HM: s resultat efter slakt publiceras.) Det är därför inte orimligt att anta att det fanns inkonsekvenser mellan den avsedda och faktiska omfattningen av vävnadsavlägsnande i dessa andra åtta fall.
det finns ytterligare problem. Scovilles operationer närmade sig den mediala temporala loben framifrån (dvs. via den temporala Polen), en oundviklig konsekvens av vilken var avlägsnandet av vävnad framför hippocampus. Denna vävnad inkluderade det mesta av amygdala och pyriform cortex. Operationerna producerade också varierande mängder vävnadsförlust i andra regioner intill hippocampus (’parahippocampal region’, som inkluderar entorhinal och perirhinal cortices – se Figur 1). Det finns ingen brist på bevis för att ytterligare skador på dessa intilliggande områden kan förvärra minnesunderskott (Aggleton & Brown, 1999; Diana et al., 2007). En närbesläktad fråga gäller konsekvenserna av någon vitmaterialskada i HM eftersom den kirurgiska tekniken som används av Scoville skulle ha förstört både vit och grå materia. Skador på vit materia är potentiellt mycket viktiga eftersom det kan störa funktionerna på platser långt borta från hippocampus.

medan MR-data (Corkin et al., 1997) indikerar att Scoville förmodligen skonade kanalen omedelbart lateralt mot hippocampus (den temporala stammen), skulle han ha tagit bort fibrer som förbinder den temporala Polen med frontalloben. Andra traktskador i HM skulle nästan säkert inkludera de temporala stamfibrerna som lämnar den temporala loben genom att passera direkt genom lateral och dorsal amygdala. Studier med apor har visat att skärning av dessa fibrer bidrar till kognitiva försämringar i uppgifter som igenkänningsminne (Bachevalier et al., 1985). Det kan därför ses att HM inte drabbades av selektiv hippocampal förlust och att skador på intilliggande områden sannolikt har bidragit till hans minnesproblem. Som en konsekvens bekräftar HM inte att hippocampal cellförlust antingen är ’nödvändig’ eller ’tillräcklig’ för temporal lob amnesi.

efterföljande jämförelser med andra fall med mer lokaliserad hippocampal skada (Spiers et al., 2001) har faktiskt ofta stött de viktigaste insikterna från HM eftersom dessa senare fall också drabbades av tydliga förluster av långsiktigt minne som kontrasterade med Sparad semantisk kunskap som förvärvades före amnesi. Med detta sagt verkar HMS amnesi märkbart tätare än i fall med mer omskriven hippocampal skada. Även om det finns flera möjliga förklaringar till denna skillnad, inklusive omfattningen av hippocampal skada i HM, är det fortfarande mycket troligt att kombinationen av ytterligare vitmaterialskada och förlust av vävnad i strukturer intill hippocampus (t.ex. amygdala) läggs till hans minnesproblem. Slutligen kan hans långvariga användning av antiepileptika ha orsakat cerebellär atrofi (Corkin, 2002). Följaktligen finns det många skäl till varför amnesi i HM kan ha varit särskilt tät, och dessa skäl återspeglar mer än bara hippocampal cellförlust.

hierarkiska modeller av medial temporal lob funktion

konsultera nästan vilken neuropsykologisk text som helst och det kommer att finnas en figur som belyser de mediala temporala lobanslutningarna som är starkast kopplade till minnet. Denna siffra består nästan alltid av en serie anslutna lådor, med hippocampus placerad överst (Figur 2, överblad). Sådana figurer förmedlar oundvikligen en hierarki med hippocampus som övervakar alla andra mediala temporala lobminnefunktioner.

även om sådana skildringar av medial temporal lobe anatomi inte skapades av forskning om HM, har den ihållande betoningen på hippocampal dysfunktion i HM säkert förstärkt och upprätthållit denna hierarkiska syn på medial temporal funktion. Detta perspektiv är desto mer förståeligt när det uppskattas att den dominerande modellen av mediala temporala lobminnessystem har varit en där andra temporala lobstrukturer främst är kritiska för inträngning och utträde av information till och från den mediala temporala loben, men det är hippocampus som orkestrerar denna information (Squire et al., 2007; Wixted & Squire, 2011). Denna inflytelserika syn på medial temporal lobe organisation ser nu alltmer ohållbar ut.

den centrala frågan är i vilken utsträckning andra temporala lobstrukturer har minnesfunktioner oberoende av hippocampus.Mycket av denna debatt var ursprungligen inriktad på hippocampus och parahippocampusregionens relativa betydelse för igenkänningsminne (förmågan att upptäcka när en händelse upprepas). En mycket inflytelserik modell antar att hippocampus är lika viktigt för både återkallelse och erkännande, i överensstämmelse med dess position högst upp i en anatomisk hierarki (Squire et al., 2007; Wixted & Squire, 2011). Denna modell förutsätter att skador omedelbart bortom hippocampus producerar mer av samma dysfunktion, vilket återspeglar denna delning av funktioner. Detta koncept är mycket relevant eftersom det direkt innebär att någon extra hippocampal skada i HM störda processer som i första hand beror på hippocampus, och så påverkar inte väsentligt hans kärnstatus som en hippocampal amnesisk.

andra modeller har utmanat denna uppfattning. En klass av modell antar att medan hippocampus är avgörande för igenkänningsminne baserat på den uttryckliga återkallelsen av tidigare erfarenheter, är intilliggande regioner inklusive perirhinal cortex oberoende viktiga för erkännande baserat på känslan av förtrogenhet (Aggleton & Brown, 1999; Diana et al., 2007). Dessa ’dual-process’ modeller förutspår att amnesi med patologi begränsad till hippocampus kommer att ha oproportionerliga underskott i återkallelse, eftersom erkännande delvis kan stödjas av förtrogenhet. Sådana fall existerar (Brown et al., 2010). Dessutom finns det mycket bevis för att parahippocampalregionen har kognitiva funktioner oberoende av hippocampus (Diana et al., 2007).

När det gäller HM misslyckades han upprepade gånger att känna igen nära grannar och vänner som blev bekanta med honom efter hans operation. HM försämrades på både verbalt och icke-verbalt erkännande, och för både ja-nej och tvångsvalsuppgifter (Corkin, 2002). Följaktligen verkar det liten anledning att anta att HM visade ett relativt sparsamt igenkänningsminne. Tyvärr är HMS amnesi så starkt identifierad som grundläggande hippocampal, och hans underskott för återkallelse och erkännande så allmänt beskrivet att dessa två försämringar har blivit smälta.

problemet med sammanfogning av dessa försämringar framhävs vackert av ett par experiment med apor som försökte replikera den kombinerade amygdala plus hippocampal kirurgi i HM. När vävnaden avlägsnades med Scovilles kirurgiska tillvägagångssätt var aporna mycket allvarligt försämrade på objektigenkänningsminne (Mishkin, 1978). När samma mål avlägsnades genom att injicera en kemikalie som dödar neuroner men sparar vit materia, var djuren obehindrade på objektigenkänning (Murray & Mishkin, 1998). Detta kontrasterande par av fynd understryker betydelsen av dysfunktion i HM bortom hippocampus, och dess troliga bidrag till igenkänningsminne.

ser bortom hippocampus
ett arv av HM är att han förstärkte begreppet olika hjärnstrukturer med olika roller i behandlingen av information, så stödja en modulär inställning till minnet. Ett relaterat arv är att hippocampus har blivit nyckelstenen för forskning om långsiktigt minne. En konsekvens är att forskning om neurologiska störningar i samband med minnesförlust, inklusive demens, förblir dominerad av hippocampala analyser, trots den potentiella betydelsen av andra områden inom den temporala loben.

skador bortom den temporala loben kan också orsaka anterograd amnesi. Faktum är att det första övertygande beviset på att skador på en specifik hjärnplats kan orsaka amnesi gäller mammillära kroppar (den mest bakre delen av hypotalamus), inte hippocampus (Vann & Aggleton, 2004). Anmärkningsvärda kliniska fall, som BJ som hade en snooker cue tvingade upp näsan och skadade basen i denna hjärna, har också specifikt implicerat mammillärkropparna (se Vann & Aggleton, 2004). På samma sätt har en storskalig studie av minne efter tumörer i mitten av hjärnan framhävt vikten av mammillärkropparna (Tsivilis et al., 2008).

ett antal andra platser har också varit inblandade i amnesi (t.ex. de främre talamkärnorna, parataenial talamisk kärna, medial dorsal talamisk kärna, retrosplenial cortex), och det faktum att många av dessa strukturer är direkt sammankopplade med hippocampus har fått stor betydelse. Antagandet har vanligtvis varit att dessa andra regioner är av sekundär betydelse, och att de primära minnespåverkningarna börjar och slutar med hippocampus. Medan sådana modeller är anatomiskt troliga, har de en inneboende svaghet om de misslyckas med att förklara varför hippocampus kan dra nytta av en sådan returkrets. Svaret är säkert att dessa andra strukturer ger ny information som är kritisk för temporal lobfunktion. Faktum är att ny forskning visar att det kan vara mer insiktsfullt att se dessa andra webbplatser som främst uppströms, inte nedströms, från hippocampus (Vann, 2010), Jag.e. vända den traditionella synvinkeln. Sådana resultat betonar återigen behovet av att flytta till en mer balanserad syn på minnessubstrat.

i många avseenden förblir HM den prototypiska amnesiken. (Det kan faktiskt hävdas att HM kom att definiera vad som nu menas med termen amnesisk.) Det råder ingen tvekan om att HM var unik, men den unikheten är ett tveeggat svärd med tanke på de många speciella faktorer som kan ha påverkat hans minnesprestanda. Det känns nästan vanhelgande att kritisera HM: s inverkan, särskilt med tanke på kvaliteten på den tillhörande forskningen. Ändå kan det resulterande smala fokuset på hippocampus för minnes-och minnesstörningar mycket väl ha förspänt vårt tänkande, med långtgående, ovetande konsekvenser.
John P. Aggleton är i psykologiska skolan, Cardiff University

Aggleton, jp& Brown, MW (1999). Episodiskt minne, amnesi och den hippocampala främre thalaminaxeln. Beteende-och hjärnvetenskap, 22, 425-466.
Bachevalier, J., Parkinson, J. K. & Mishkin, M. (1985). Visuellt erkännande hos apor: effekter av separat vs. kombinerad transektion av fornix-och amygdalofugalvägarna. Experimentell Hjärnforskning, 57, 554-561.
Brown, MW, Warburton, EC & Aggleton, jp (2010). Igenkänningsminne: Material, processer och substrat. Hippocampus, 20, 1228-1244.
Corkin, S. (2002). Vad är nytt med den amnesiska patienten H. M.? Naturrecensioner Neurovetenskap, 3, 153-160.
Corkin, S., Amaral, D. G., Gonzalez, R. G. et al. (1997). H. M. s medial temporal lobe lesion: fynd från magnetisk resonansavbildning. Journal of Neuroscience, 17, 3964-3979.
Diana, R. A., Yonelinas, A. P. & Ranganath, C. (2007). Avbildningsminne och förtrogenhet i den mediala temporala loben: en trekomponentmodell. Trender inom kognitiv vetenskap, 11, 379-386.
Lerner, V., Margolin, J. & Witztum, E. (2005). Vladamir Bekhterev: hans liv, hans arbete och mysteriet om hans död. Psykiatrins historia, 16, 217-227.
Mishkin, M. (1978). Minne hos apor allvarligt nedsatt genom kombinerad men inte genom separat avlägsnande av amygdala och hippocampus. Natur, 273, 297-298.
Murray, E. A. & Mishkin, M. (1998). Objektigenkänning och platsminne hos apor med excitotoxiska lesioner av amygdala och hippocampus. Journal of Neuroscience, 18, 6568-6582.
Scoville, W. B. & Milner, B. (1957). Förlust av nyligen minne efter bilaterala hippocampala lesioner. Journal of Neurology, neurokirurgi & psykiatri, 20, 11-21.
spirar, hj, Maguire, EA & Burgess, N. (2001). Hippocampal amnesi. Neurokas 7, 357-382.
Squire, L. R., Wixted, J. T. & Clark, R. E. (2007). Igenkänningsminne och den mediala temporala loben: ett nytt perspektiv. Naturrecensioner Neurovetenskap, 8, 872-883.
Tsivilis, D., Vann, S. D., Denby, C., et al. (2008). En oproportionerlig roll för fornix och mammillära kroppar i återkallelse kontra igenkänningsminne. Natur Neurovetenskap, 11, 834-842.
Vann, S. D. (2010) omvärderar mammillärkropparnas roll i minnet. Neuropsykologi, 48, 2316-2327.
Vann, S. D. & Aggleton, J. P. (2004).De mammillära kropparna-två minnessystem i ett? Nature Recensioner Neuroscience, 5, 35-44.
Wixted, J. T. & Squire, L. R. (2011). Den mediala temporala loben och minnets attribut. Trender inom kognitiv vetenskap, 15, 210-217.