Abstract

Rivaroxaban är en oral, direkt faktor Xa-hämmare, godkänd för förebyggande och behandling av flera tromboemboliska störningar. Rivaroxaban kräver ingen rutinmässig koagulationsövervakning och har en kort halveringstid. Bekräftelse av rivaroxabannivåer kan dock krävas under omständigheter som livshotande blödningar eller perioperativ hantering. Här utforskar vi förvaltningsstrategierna hos patienter som får rivaroxaban som har en blödande nödsituation eller kräver akutoperation. Plasmakoncentrationer av Rivaroxaban kan bedömas kvantitativt med användning av anti-faktor Xa-kromogena analyser eller kvalitativt med användning av protrombintidsanalyser (med användning av rivaroxabankänsliga reagenser). Hos patienter som får långvarig behandling med rivaroxaban och som behöver elektiv kirurgi är utsättning av rivaroxaban 20-30 timmar i förväg normalt tillräckligt för att minimera blödningsrisken. För akutoperation rekommenderar vi profylaktisk användning av hemostatiska blodprodukter, även med höga rivaroxabankoncentrationer. Tillfällig utsättning av rivaroxaban rekommenderas om mindre blödningar inträffar; vid svår blödning kan rivaroxaban-uttag vara nödvändigt, tillsammans med kompression eller lämplig kirurgisk behandling. Stödjande åtgärder som administrering av blodprodukter kan vara fördelaktiga. Livshotande blödning kräver omfattande hemostashantering, inklusive potentiell användning av medel såsom protrombinkomplexkoncentrat. Patienter som tar rivaroxaban som behöver akutvård för blödning eller operation kan hanteras med etablerade protokoll och individualiserad bedömning.

1. Introduktion

Rivaroxaban är en oral, direkt faktor Xa-hämmare som har utvecklats de senaste åren. Det är en selektiv hämmare av fri faktor Xa, liksom faktor Xa bunden i protrombinaskomplexet eller associerad med trombin . Rivaroxaban har en hög oral biotillgänglighet, en snabb insättande effekt och få läkemedelsinteraktioner, och det kräver ingen dosjustering när det gäller ålder, kön eller kroppsvikt . Halveringstiden för rivaroxaban är 5-13 timmar (5-9 timmar hos friska individer; 11-13 timmar hos äldre) . Efter administrering metaboliseras två tredjedelar av rivaroxaban-dosen i levern (via cytokrom P450 3A4, CYP2J2 och CYP-oberoende biotransformation); ungefär hälften av denna inaktiva produkt utsöndras sedan genom njurarna och resten i avföringen. Den återstående en tredjedel av dosen elimineras som oförändrat läkemedel av njurarna . Dessutom har rivaroxaban inga större eller aktiva cirkulerande metaboliter . Rivaroxaban rekommenderas inte till patienter med svår njursvikt (kreatininclearance 15 mL/min) eller till patienter med leversjukdom i samband med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk, inklusive cirrotiska patienter klassificerade som Child-Pugh B eller C .

Rivaroxaban är godkänt i många länder över hela världen för förebyggande av venös tromboembolism hos patienter som genomgår elektiv höft-eller knäbyteskirurgi, för strokeprevention hos patienter med icke-valvulär förmaksflimmer och för behandling och sekundär förebyggande av återkommande djup ventrombos och lungemboli . Rivaroxaban har också beviljats godkännande i Europa för sekundärt förebyggande av aterotrombotiska händelser hos vuxna patienter som har haft biomarkörbekräftat akut koronarsyndrom, i kombination med standard trombocythämmande behandling .

Rivaroxaban har förutsägbar farmakokinetik och farmakodynamik och kräver ingen dosjustering eller rutinmässig koagulationsövervakning . Alla fas III-studier genomfördes utan rutinmässig laboratorietestning av antikoagulerande effekter av rivaroxaban , vilket ytterligare stödde detta tillvägagångssätt. Icke desto mindre kräver praktiserande läkare kliniska rekommendationer för hantering av nödsituationer, såsom livshotande blödningshändelser eller akutoperation, hos patienter som får långvarig rivaroxabanbehandling . I dessa situationer uppstår praktiska frågor, inklusive när och vilka laboratorietester som ska utföras(och om testerna ska vara kvalitativa eller kvantitativa)?, när och hur länge ska rivaroxaban avbrytas?, och hur kan rivaroxaban-relaterad blödning hanteras?

det finns för närvarande inga specifika reverseringsmedel för antingen direkta trombinhämmare (såsom dabigatran) eller direkta faktor Xa-hämmare (såsom rivaroxaban och apixaban). Dessutom finns det inga prospektiva, randomiserade kliniska prövningar eller registerdata för patienter som upplever akut blödning när de får dessa medel, och det finns en efterföljande brist på evidensbaserade rekommendationer eller riktlinjer för läkare. Det har också saknats randomiserade kliniska prövningar och verkliga studier som bedömer dessa blödningssituationer hos patienter som får traditionella antikoagulantia, såsom vitamin K-antagonister (VKAs) eller hepariner. Även om data har visat att fyrfaktorsprothrombinkomplexkoncentrat (PCC) är effektiva och väl tolererade vid återföring av VKA-aktivitet i en randomiserad fas III-studie och i daglig klinisk praxis , har det föreslagits att PCC-administrering fortfarande är suboptimal i nödsituationer för VKA-återföring, med lämplig behandling som administreras i endast 26% av fallen .

det nuvarande tillvägagångssättet för antikoagulantomvandling baseras främst på ny erfarenhet eller på preliminära data från litteraturen. När det gäller patientsäkerhet vid eventuell återföring av antikoagulation med läkemedel eller blodprodukter måste varje ökning av tromboembolisk risk övervägas. I detta dokument syftar vi till att ge vägledning om hantering av patienter som får antikoagulation med rivaroxaban och som kan kräva en akut intervention. Vi diskuterar flera ämnen, inklusive mätning av rivaroxabankoncentrationer, tillvägagångssätt hos patienter med svår eller livshotande blödning, återföring av antikoagulerande effekt och hur blödningsrisk kan beräknas.

2. Laboratorietester av Rivaroxaban

2.1. Kvalitativ bedömning av Rivaroxaban med protrombintid

Rivaroxaban påverkar globala koagulationstester, såsom protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT), i varierande grad. På grund av APTT-analysernas varierande känslighet för rivaroxaban anses aPTT vara olämpligt för att bestämma den farmakodynamiska effekten av rivaroxaban .

PT är känsligare än aPTT och förlängs på ett koncentrationsberoende sätt när känsliga tromboplastinreagenser såsom STA Neoplastin CI Plus (Diagnostica Stago, Asni Sicrres-sur-Seine, Frankrike) används . Vid tolkning av förlängningstider (sekunder) måste emellertid den signifikanta interindividuella variationen och dess förhållande till tidpunkten för den sista dosen beaktas . Ett exempel på effekten av olika rivaroxabandoser på PT med användning av STA Neoplastin CI Plus visas i Tabell 1 . PT är dock inte användbart som en prediktor för potentiella blödningshändelser. Till exempel visade en post hoc-analys av patienter som genomgick elektiv höft-eller knäbyteskirurgi som fick 10 mg rivaroxaban en gång dagligen (od) ingen korrelation mellan PT-värden och blödningshändelser . I en akut situation kan bestämningen av PT emellertid ge värdefull preliminär information om effekten av rivaroxaban. Ett normalt PT-värde, erhållet med ett känsligt tromboplastinreagens, indikerar att en kliniskt signifikant kvarvarande effekt av rivaroxaban är osannolik.

2.2. Mätning av plasmakoncentrationen av Rivaroxaban med användning av ett anti-faktor Xa-Test

Anti-faktor Xa-analyser med kromogena substrat är rutinmässigt tillgängliga för hepariner med låg molekylvikt. Med lämpliga rivaroxabankalibratorer och kontroller är denna typ av analys också lämplig för mätning av rivaroxabannivåer och har visat sig vara känslig och specifik för rivaroxaban över ett brett spektrum av plasmakoncentrationer (20-662 ng/mL) .

analyser som inte kräver tillsats av exogent antitrombin bör användas, eftersom falskt positiva resultat annars kan uppstå, särskilt vid bestämning av dalvärden för rivaroxaban .

rivaroxaban plasmakoncentrationer bestämda med anti-faktor Xa-analyser korrelerar väl med de som erhålls genom högpresterande vätskekromatografi . Med användning av kromogena Anti-faktor Xa-analyser hos patienter som hade fått 20 mg rivaroxaban od för behandling av akut djup ventrombos observerades en genomsnittlig toppkoncentration på 215 ng/mL (intervall: 22-535 ng/mL) efter 2-4 timmar och en genomsnittlig dalnivå på 32 ng/mL (6-239 ng/mL) efter 24 timmar .

2, 3. Viktiga överväganden för laboratorietestning av Rivaroxaban

minst fyra faktorer är viktiga för att förstå effekterna av rivaroxaban på olika koagulationsparametrar. För det första är det viktigt att veta när den sista dosen av rivaroxaban administrerades (i förhållande till tiden för bloduppsamling) för tolkning av koagulationsdata. På grund av den korta halveringstiden för rivaroxaban bör koagulationstester utföras och tolkas omedelbart; annars kan de erhållna data inte längre vara kliniskt tillämpliga. För det andra globala koagulationstester (t. ex., PT) är inte lämpliga för kvantitativ bestämning av rivaroxabankoncentrationer. För det tredje, när PT-testning utförs i en nödsituation, måste känsligheten för rivaroxaban för tromboplastinreagensen som används beaktas vid en kvalitativ utvärdering av den återstående antikoagulerande effekten. Slutligen, med användning av anti-faktor Xa-analyser, kan kvantitativ mätning göras genom att bestämma den exakta plasmakoncentrationen av rivaroxaban. En kalibreringskurva som genereras med rivaroxabankalibratorer som spänner över ett intervall på 0-500 ng / mL bör användas för att detektera även höga nivåer av rivaroxaban vid maximal effekt. Bestämningen av plasmakoncentrationer (t.ex. dalvärden) kan vara användbar för att utesluta risken för ackumulering av rivaroxaban hos patienter, såsom de med akut njur-eller leversvikt.

3. Blödningsresultat hos patienter som får långvarig antikoagulation med Rivaroxaban: Erfarenhet från ROCKET AF

fas III ROCKET AF (Rivaroxaban Oral direkt faktor Xa-hämning en gång dagligen jämfört med vitamin K-Antagonism för förebyggande av Stroke och emboli studie vid förmaksflimmer) studie jämförde rivaroxaban (20 mg od; 15 mg od hos patienter med CrCl 30-49 mL/min) med dosjusterad warfarin för strokeprevention hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer . Det huvudsakliga säkerhetsutfallet, definierat som en kombination av större och icke-större kliniskt relevanta blödningshändelser, inträffade med en liknande incidens i båda grupperna (14.9% per år med rivaroxaban mot 14, 5% per år med warfarin); frekvensen av större blödningar var också liknande (3, 6% per år mot 3, 4% per år). En större blödningshändelse definierades som kliniskt öppen blödning i samband med en hemoglobinminskning på 2 g/dL eller mer, transfusion av två eller flera enheter av röda blodkroppskoncentrat eller helblod, blödning på en kritisk plats (intrakraniell, intraspinal, intraokulär, perikardiell, intraartikulär, intramuskulär med facksyndrom eller retroperitoneal) eller dödlig blödning. Incidensen av gastrointestinal blödning var signifikant högre med rivaroxabanbehandling jämfört med warfarin (3, 2% mot 2, 2%; ). Rivaroxaban var emellertid associerat med signifikant färre dödliga blödningshändelser jämfört med warfarin (0, 2% per år mot 0, 5% per år; ) och signifikant färre fall av intrakraniell blödning (0, 5% per år mot 0, 7% per år; ) .

i ROCKET AF inträffade större blödningshändelser hos patienter som fick rivaroxaban främst hos patienter med tidigare existerande tillstånd i mag-tarmkanalen. Blödningshantering baserades främst på den bakomliggande orsaken till blödning som vanligtvis var tillräcklig för att hantera dessa händelser.

4. Bedömning av blödningsrisk och klinisk hantering av Blödningshändelser

4.1. Elektiv kirurgi

hos patienter med normal njur-och leverfunktion som planeras genomgå elektiv kirurgi är avbrytande av rivaroxaban minst 24 timmar före operationen tillräcklig för att normalisera en läkemedelsrelaterad risk för blödning . En ”tumregel” är att tillåta en period på två gånger halveringstiden för rivaroxaban att gå eftersom den återstående plasmakoncentrationen av rivaroxaban efter denna period är lägre och inte utövar några relevanta farmakodynamiska effekter. Risken för blödning i förhållande till tidpunkten för kateteravlägsnande hos patienter som får epidural analgesi, liksom risken för intraoperativ blödning i samband med varje procedur, bör dock beaktas. Blödning i slemhinnan eller i större kroppshåligheter är svårare att utvärdera än till exempel blödning under och efter neurokirurgiska operationer.

flera faktorer kan leda till en ökad nivå av rivaroxaban i plasma och en större risk för blödning. Användning av Rivaroxaban i en fas I-studie på försökspersoner med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl 30-49 mL/min) förknippades med en ökning av plasmakoncentrationen (area under plasmakoncentration-tidskurvan ökade 1, 5 gånger) . Dessutom kan ålder > 75 år (AUC ökade 1, 4 gånger) och måttligt nedsatt leverfunktion (AUC ökade 2, 3 gånger) leda till ökad exponering . Till skillnad från dabigatran och apixaban observerades ingen könseffekt i förhållande till plasmakoncentrationen av rivaroxaban . När rivaroxaban administreras samtidigt med andra antikoagulantia måste en ökad risk för blödning antas. Potentiella prediktorer för ökad risk för blödning med rivaroxaban listas i Figur 1 .

Figur 1

faktorer associerade med ökad risk för blödning med rivaroxaban . * Försiktighet ska iakttas hos patienter som får samtidig systemisk behandling med dessa medel och rivaroxaban. Rivaroxaban rekommenderas inte till patienter som får samtidig systemisk behandling med dessa läkemedel. Asa = acetylsalicylsyra; CrCl = kreatininclearance; CYP3A4 = cytokrom P450. 3A4; HIV = humant immunbristvirus; NSAID = icke-steroidalt antiinflammatoriskt läkemedel; VKA = vitamin K-antagonist.

4.2. Akut kirurgi

med större användning av direkta orala antikoagulantia kommer antalet patienter som behöver akutoperation när de får dessa medel att öka. Procedurer kan inkludera de som utförs för gastrointestinal obstruktion, akut blindtarmsinflammation eller peritonsillar abscess. I dessa situationer måste en operation påbörjas oavsett plasmakoncentration av rivaroxaban för att undvika ytterligare kliniska komplikationer. Beslutet för intraoperativ hemostatisk terapi bestäms utifrån omfattningen av diffus blödning, som vi beskriver senare i detta dokument.

för en brådskande men mindre kritisk indikation för operation bör tidpunkten för operationen övervägas på samma sätt som före ett valbart förfarande:(i)När var den sista administreringen av rivaroxaban?(ii) är patientens njurfunktion nedsatt?(iii) finns det en ökad risk för perioperativ blödning i samband med det kirurgiska ingreppet?

Med tanke på den korta halveringstiden för rivaroxaban, efter att ha nått den högsta plasmanivån (~2-4 timmar efter dosen) kommer risken för läkemedelsrelaterad blödning att minska med varje timmes intervall mellan det sista intaget av rivaroxaban och kirurgi. I situationer som utgör ett akut behov av operation, men som också är förknippade med en ökad risk för blödning (t.ex. ett stort sårområde), kan mätning av anti-faktor Xa-nivåer (som beskrivits tidigare) hjälpa till att bestämma tidpunkten för operationen, även om evidensbaserade data saknas. Om det inte är möjligt att skjuta upp operationen kan kirurgi krävas medan den antikoagulerande effekten av rivaroxaban fortfarande är närvarande. På grund av risken för tromboembolism och bristen på data om effekt i denna inställning avskräcks profylaktisk administrering av PCC för närvarande av vissa experter .

för vitala operationer hos patienter som får rivaroxaban-behandling, bör en tillräcklig tillförsel av blodprodukter och PCC, liksom ett erfaret kirurgiskt team (inklusive en anestesiolog), vara tillräcklig i de flesta fall som en första åtgärd för blödningskontroll.

5. Allmän hantering av Blödningshändelser

en algoritm för hantering av blödning hos patienter som får direkta orala antikoagulantia måste ta hänsyn till svårighetsgraden av blödningen, den främsta orsaken och lokaliseringen samt möjligheten till kirurgisk hemostas .

enligt tillverkaren har inga kliniskt allvarliga blödningskomplikationer beskrivits med användning av rivaroxaban upp till doser på 600 mg; detta beror på en” takeffekt ” från begränsad absorption, utan någon ytterligare ökning av genomsnittlig plasmaexponering som förväntas vid supraterapeutiska doser på 50 mg rivaroxaban eller högre .

hos en patient med mindre blödning rekommenderas fördröjning av administrering av nästa dos eller avbrytande av antikoagulation; risken för tromboembolism bör beaktas vid bestämning av varaktigheten av avbrytningsperioden . Administrering av prohemostatiska medel eller omfattande laboratorieanalys bör inte krävas i denna situation.

i kliniska fas III-studier var risken för större eller kliniskt relevant icke-större blödning med rivaroxaban i allmänhet liknande den som associerades med VKAs eller hepariner med låg molekylvikt. För behandling av lungemboli i EINSTEIN PE-studien var frekvensen av större blödningar med rivaroxaban signifikant lägre än vårdstandarden . I allmänhet kan vissa blödningshändelser inte orsakas av antikoagulerande användning utan snarare orsakas av redan existerande eller traumatiskt inducerad blödning, vilket ökar i svårighetsgrad genom antikoagulation. Följaktligen bör terapeutiska åtgärder riktas mot orsaken och källan till måttlig till svår blödning. Om möjligt är mekanisk kompression eller begränsad kirurgisk eller interventionell vård (t.ex. vaskulär utplåning, suturering, gastroskopi, koloskopi, spolning och kemoembolisering) önskvärt. Ytterligare stödjande åtgärder såsom blodtransfusioner och, beroende på svårighetsgraden av blödningen, administrering av färskfryst plasma, blodplättar eller intravenösa antifibrinolytiska medel (t.ex. tranexaminsyra som en bolus på 1000-2000 mg) kan användas. Detta beror på att med kraftig blodförlust bör hemostatisk och hemodynamisk stabilisering fastställas för att undvika konsekvenserna av hemorragisk chock.huruvida och hur antikoagulation ska fortsätta, baserat på risken för återkommande blödning och tromboembolism, kan endast bestämmas efter att blödningen har kontrollerats framgångsrikt. En allmän algoritm för hantering av blödning hos patienter som får rivaroxaban visas i Figur 2 .

Figur 2

allmän algoritm för hantering av blödning hos patienter som får rivaroxaban . * Klinisk erfarenhet är begränsad med dessa medel. FFP = färskfryst plasma; IV = intravenöst; PCC = protrombinkomplexkoncentrat.

6. Hantering av livshotande Blödningshändelser

livshotande blödningshändelser kräver vanligtvis speciell hemostashantering . Eftersom inget laboratorietest exakt kan förutsäga sannolikheten för blödning eller hemostas indikeras ett övervägande kliniskt orienterat tillvägagångssätt.

som ett första steg bör livshotande blödningar kliniskt definieras och verifieras. Livshotande blödning definieras som ett bestående behov av transfusion eller hemodynamisk instabilitet (t. ex. en minskning av systoliskt blodtryck på 20% från baslinjen efter administrering av katekolaminer) med följande blödningslokalisering: intracerebral blödning; större blödningar i förformade kroppshåligheter (t. ex. abdominal eller peritoneal); allvarlig organblödning med överhängande organsvikt; kraftig blödning i avdelningen, särskilt i extremiteterna; eller större blödning i mjukvävnaden i nacken med överhängande andningskompromiss. Uthålligheten av sådan blödning antas leda till irreversibel, allvarlig skada på patienten; därför kan lindring av effekterna av rivaroxaban inte förväntas i dessa fall. På grund av dess höga plasmaproteinbindning är hemodialys av rivaroxaban inte möjlig .

parallellt bör den potentiella effekten av antikoagulation bestämmas (när administrerades rivaroxaban senast? Vad är patientens nivå av njur-och leverfunktion? Finns det en intraoperativ blödningsrisk?), och eventuellt bidrag från andra orsaker till blödning (inklusive överdriven fibrinolys, defekter i primär hemostas, utspädningskoagulopati, hypotermi, acidos) bör uteslutas eller inkluderas. Därför kan det vara nödvändigt att erhålla minst en bedömning av effekten av kvarvarande rivaroxaban. Såsom beskrivits tidigare, en kvantitativ bestämning vid användning med lämpliga rivaroxaban kalibratorer och kontroller . Om en anti-faktor Xa-analys inte är tillgänglig kan nödbestämning av PT med ett rivaroxabankänsligt reagens (t.ex. STA Neoplastin CI Plus) vara lämpligt, även om blödningen i sig kan påverka värdet av PT såväl som andra faktorer. Om det finns en signifikant avvikelse från den normala PT, kommer en effekt av rivaroxaban sannolikt att vara närvarande . I detta skede är prohemostatiska medel, inklusive PCC, ett lönsamt alternativ. PCC-preparat kan användas omedelbart och har visat sig normalisera trombingenerering efter administrering av rivaroxaban , vilket mestadels är tillräckligt för klinisk hemostas.

de kliniska bevisen som stöder effektiv återföring av direkta faktor Xa-hämmare är för närvarande begränsade . PCC innefattar aktiverade PCC (aPCC; FEIBA) eller inaktiverade produkter som innehåller tre (faktorer II, IX och X) eller fyra (faktorer II, IX, X och VII) koagulationsfaktorer. Användningen av dessa medel kan variera beroende på landgodkännanden. Till exempel licensierades endast trefaktors PCC för användning i USA fram till maj 2013, då godkännande för fyrfaktors PCC beviljades . I Europeiska länder, liksom Australien och Japan, har fyrafaktors PCC varit kommersiellt tillgängliga under ett antal år. Studier på djurmodeller , såväl som hos friska frivilliga, visar att PCC effektivt reverserar antikoagulerande effekten av rivaroxaban. PCC har föreslagits som ett användbart tillvägagångssätt för rivaroxaban-återföring vid allvarlig, livshotande blödning ; emellertid har enighet inte uppnåtts om deras kliniska fördelar . Detta beror på bristen på prospektiva data om klinisk effekt av PCC hos patienter. Doseringar har ännu inte testats kliniskt och vissa rekommendationer är baserade på ett tvärsnitt av styrelsen för den tyska Medicinska Föreningens riktlinjer . Rekommendationer för användning av rekombinant aktiverad faktor VII (Rfviia; NovoSeven), PCC eller aPCC kan endast hittas i lokal förskrivningsinformation eller baserat på klinisk erfarenhet av traditionella antikoagulantia. Dessutom är PCC-preparat, som vi anser vara potentiellt värdefulla för faktor Xa-hämning, inte godkända i alla länder.

föreslagen vägledning för hantering av livshotande blödningar med rivaroxaban visas i Figur 3. En riskbedömning bör alltid utföras vid återföring av blödning med direkta orala antikoagulantia, särskilt med avseende på den potentiella tromboemboliska risken. För de för närvarande tillgängliga PCC-preparaten, om maximal mängd följs exakt (t.ex. en bolus på 20-40 IE/kg), kan en nivå av trombotisk risk förväntas; detta skulle dock inte anses vara kliniskt relevant. Säkerheten i samband med PCC-användning har förbättrats avsevärt jämfört med äldre PCC-preparat, och farmakovigilansdata har inte visat några bevisade fall av tromboembolism . För användning av rFVIIa i de så kallade ”off-label” indikationerna visade resultaten av en metaanalys en ökad arteriell tromboembolisk hastighet med rFVIIa jämfört med placebo (4,5% mot 2,0%, resp.) . Vid applicering av aPCC är en högre tromboembolisk risk sannolikt, särskilt vid flera applikationer . Därför rekommenderas varken rFVIIa eller aPCC för hantering av svår blödning hos patienter som har hög tromboembolisk risk. En kombinerad användning av dessa läkemedel bör undvikas . Eventuella skillnader i trombogen risk mellan PCC, rFVIIa eller aPCC har ännu inte bekräftats av kliniska prövningar.

Figur 3

särskild hantering av livshotande blödningar hos patienter som får rivaroxaban. * Avser information inklusive tidpunkt för sista dosen av rivaroxaban, administrerad dos och riskfaktorer för blödning (dvs. njur – /leverfunktion och samtidig medicinering). Efter 10-15 minuter. Den protrombotiska risken kan vara högre med APCC eller rFVIIa. aPCC = aktiverat protrombinkomplexkoncentrat; PCC = protrombinkomplexkoncentrat; PT = protrombintid; rFVIIa = rekombinant aktiverad faktor VII.

7. Slutsatser

hos patienter som får rivaroxaban som har normal njur-och leverfunktion är avbrytande av rivaroxaban minst 24 timmar före operation för ett valbart ingrepp tillräckligt för att minimera risken för blödning.

Vid bedömningen av blödningsrisk bör kliniska faktorer såsom nedsatt njur-eller leverfunktion och äldre beaktas. Ökade nivåer av rivaroxaban kan förväntas hos dessa patienter, som kan ha en ökad risk för blödning; därför kan det behöva övervägas att öka den läkemedelsfria perioden före operationen. I fall av mild blödning, ur ett kliniskt perspektiv, krävs intensiv medicinsk vård av dessa patienter och fördröjning eller tillfällig avbrytande av rivaroxaban rekommenderas. Koagulationstestning kan vara till hjälp i flera inställningar, inklusive patienter med känt högkvalitativt njur-och leversvikt, vilket orsakar en förlängd eliminationstid för rivaroxaban. Kunskap om tidpunkten för den sista rivaroxabandosen är viktig vid schemaläggning av sådana tester, som också bör utföras och tolkas omedelbart på grund av rivaroxabans korta halveringstid. I livshotande blödningssituationer, förutom att upprätthålla hemodynamisk stabilitet, krävs vanligtvis särskild hemostashantering .

efter bedömningen av faktorer som är förknippade med en ökad risk för blödning (vilket kan inkludera bekräftelse av andra potentiella orsaker till blödning, såsom blödning från sårytor, hyperfibrinolys, primära hemostatiska störningar, utspädningskoagulopati, hypotermi och acidos) är tidpunkten för den sista dosen såväl som den administrerade dosen av rivaroxaban viktig. För mätning av rivaroxabankoncentrationer anses en anti-faktor Xa-kromogen analys vara lämplig. Om en signifikant avvikelse i uppmätt PT (sekunder) från det normala intervallet ses, är en kliniskt relevant effekt av rivaroxaban sannolikt .

beroende på den kliniska situationen och omfattningen av antikoagulerande effekten kan användning av prohemostatiska medel krävas. I avsaknad av kliniska data verkar PCC vara ett rationellt alternativ för återföring av blödning hos patienter som får direkta orala antikoagulantia. I vissa fall kan rfviia eller aPCC övervägas för snabb återställning av hemostas, som alltid bör bedömas kliniskt och inte genom ett koagulationstest. Doserna av dessa läkemedel har inte testats kliniskt och risken för tromboembolism bör övervägas. Ytterligare studier av prohemostatiska medel, liksom reverseringsmedel för direkta orala antikoagulantia och hepariner (eller mer specifikt faktor Xa), pågår: dessa kommer att ge värdefull information om effekten och säkerheten av detta tillvägagångssätt (om det behövs) hos patienter som får behandling med ett direkt Oralt antikoagulant såsom rivaroxaban.

intressekonflikt

finansiering för redaktionellt stöd tillhandahölls av Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Dr. Koscielny förklarar följande intressekonflikt: speaker honoraria från Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Sanofi-Aventis, Pfizer, BMS, Novartis, GSK och Novo Nordisk. Dr. Koscielny är också medicinsk rådgivare för CSL Behring International, Bayer HealthCare Pharmaceuticals (nationell och internationell), Baxter (nationell) och Novo Nordisk (nationell). Dr Rutkauskaite har ingen intressekonflikt när det gäller publiceringen av detta dokument.

bekräftelser

författarna vill erkänna Kelly Farrell som gav redaktionellt stöd med finansiering från Bayer HealthCare Pharmaceuticals och Janssen Scientific Affairs, LLC.