diskussion

Metoprolol anses vara en modell CYP2D6-substrat, eftersom detta enzym förmedlar 70% -80% av dess metabolism och nästan all dess hydroxylering av den. I den aktuella studien rapporterar vi förändringar i metoprolols farmakokinetik under graviditeten. Graviditet ökade metabolismen av metoprolol, vilket bestämdes av signifikanta ökningar av metoprolol CL / F, motsvarande minskningar av metaboliskt förhållande mellan metoprolol/hydroximetoprolol i plasma och urinåtervinning av oförändrat moderläkemedel. Denna studie är den första som rapporterar metoprolol CL / F i omfattande, mellanliggande och dåliga metaboliserare och metoprolol CLrenal och metoprolol/hydroximetoprolol metaboliskt förhållande i plasma och urin under graviditet jämfört med postpartum.

våra resultat överensstämmer med tidigare rapporter om förbättrad CYP2D6-aktivitet under graviditeten.2,3 vår studie utvärderade inte bara sen graviditet som rapporterats av H Ubigstedt et al, men också i början och mitten av graviditeten. Som förväntat visade EMs i vår studie signifikanta ökningar av metoprolol CL / F under mitten av graviditeten (P < .05) och sen graviditet (P < .05) jämfört med postpartum. Vi såg en liknande trend i tidig graviditet; men det lilla antalet ämnen begränsade kraften för denna jämförelse. I den icke-gravida populationen har tydliga skillnader i metoprolols farmakokinetik rapporterats vid jämförelse av CYP2D6-omfattande och långsamma metaboliserare.16en ny metaanalys av icke-gravida friska vuxna rapporterade en 5,9-faldig skillnad (P < .001) i metoprolol CL / F mellan EMs och PMs.16 PM i vår studie hade viktjusterad CL / F i mitten och sen graviditet som var 14 gånger respektive 19 gånger lägre än medelvärdena för EMs under mitten och sen graviditet. Den uppenbarligen större skillnaden i metoprolol CL / F som ses mellan EM och PM under graviditeten återspeglar graviditetens oförmåga att modulera CYP2D6 i PM, medan graviditeten uppreglerade CYP2D6 i IMs och EMs. Orsaken till den stora variationen inom EMs är oklar men kan tyda på oidentifierade variantalleler, närvaron av kända alleler som inte testades i vår studie eller närvaron av någon annan okänd bidragande variabel.

historiskt ansågs CYP2D6 vara ett icke-inducerbart enzym genom klassiska vägar för enzyminduktion (såsom de som involverar pregnan-sugreceptorn och den konstitutiva androstanreceptorn).17,18 det har dock föreslagits att minskat uttryck av liten heterodimerpartner (SHP) kan vara delvis ansvarig för CYP2D6-induktion under graviditeten.19 hos CYP2D6-humaniserade möss ledde ökande levernivåer av retinsyra, en endogen förening som inducerar SHP under graviditeten, till en signifikant minskning av CYP2D6-uttrycket.19 den förbättrade metabolismen av andra CYP2D6-substrat under graviditet, inklusive klonidin,20 dextrometorfan,17 fluoxetin,21 och nortriptylin,22 stöder vidare CYP2D6-induktion. Medelvärdet norfluoxetin / fluoxetin MR visade sig vara 58% högre vid termin (~36-37 veckors graviditet) jämfört med 2 månader efter förlossningen.21 andra möjliga förklaringar till förändringar i metoprololkoncentrationer skulle inkludera förändringar i blodflödet, gastrointestinal absorption och/eller plasmaproteinbindning. Förändringar i leverblodflödet bör endast ha en blygsam effekt på intravenös metoprolol AUC, eftersom metoprolol är ett mellanliggande extraktionsförhållande läkemedel (ER = 0, 5)23 och bör inte ha någon effekt på oral metoprolol AUC. När det gäller absorption fann h Ukgigstedt et al en signifikant minskning av oral biotillgänglighet av metoprolol under graviditet och en trend mot ökad urinåtervinning av både metoprolol och dess huvudmetaboliter (Javi-hydroximetoprolol, o-demetylmetoprolol och en syrametabolit).2 Dessa data tyder på att metoprolol oral absorption inte försämras utan snarare ökar under graviditeten,2 och den minskade biotillgängligheten återspeglar ökad första passage metabolism. På samma sätt kan tarmblodflödet öka under graviditeten, men detta skulle vara mer sannolikt att resultera i förbättrad och inte minskad absorption av metoprolol. När det gäller proteinbindning fann h Usicgstedt et al metoprolol plasmaproteinbindning vara låg och jämförbar under graviditeten (9%) jämfört med postpartum (11%).2 Därför är ökad CYP2D6-metabolism den mest troliga förklaringen till ökad metoprolol CL / F under graviditeten. Vi inser att biotillgängligheten av metoprolol är dosberoende hos icke-gravida personer för både ER-och IR-formuleringar.24,25 så vitt vi vet finns det inga publicerade studier på icke-linjär farmakokinetik med låga doser metoprolol vid steady state. Intern utvärdering av de försökspersoner som fick samma dos under graviditet och postpartum (n = 4) visade att metoprolol CL/F var signifikant högre under graviditeten än postpartum (551 kg 195 respektive 194 kg 59 L/h; P < .05). Mediandosen för varje fas varierade från 75 till 100 mg, vilket skulle begränsa effekten av olinjäritet vid dosering. Ändå är begränsningen av vår studie att försökspersoner fick varierande metoprolol doser under varje studiefas eftersom doserna baserades på kliniskt behov och inte justerades för forskningsändamål.

vid leverans var plasmakoncentrationerna av navelsträngen (både venösa och arteriella) likartade med plasmakoncentrationerna hos modern 1-5 timmar efter dosering för både metoprolol och hydroximetoprolol, vilket tyder på snabb jämvikt mellan 2-cirkulationerna. Det fanns en signifikant korrelation mellan venös sladdplasma och maternal plasmakoncentration för både metoprolol och hydroximetoprolol. I en tidigare studie rapporterade Lindeburg et al förhållandet mellan blandad sladdplasma och moderns plasmakoncentrationer av metoprolol att vara ungefär 1, med signifikanta korrelationer mellan metoprolol blandad sladdplasma och moderplasma (r = 0, 99, P < .001).26

fem patienter behandlades med läkemedel som är kända för att interagera med CYP2D6. Fluoxetin är en potent CYP2D6-hämmare som anekdotiskt har visat sig leda till symtomatisk bradykardi när den ges med metoprolol, eventuellt genom hämning av metoprolol metabolism.13 vid den lägsta rekommenderade dosen fluoxetin, 20 mg/dag, ökade Desipramin (ett CYP2D6-substrat) AUC med 380%.27 sertralin är å andra sidan en svag till måttlig dosberoende CYP2D6-hämmare.14,28 i 2 separata studier visade friska icke-gravida EM-patienter som fick en engångsdos metoprolol 100 mg med sertralin 100 mg/dag signifikanta ökningar av AUC, med 48% (n = 16) och 67% (n = 7).14 Dessa resultat överensstämde med tidigare studier och visade en ökning av AUC för CYP2D6-substrat med i genomsnitt 18% med sertralin 50 mg/dag, 30% med sertralin 100 mg/dag och 64% med sertralin 150 mg/dag.28 våra försökspersoner fick 25-50 mg / dag under graviditeten och 75 mg/dag under postpartum, där en genomsnittlig ökning av metoprolol AUC på 0% -30% kan förväntas. Det fanns ingen signifikant förändring i PK-parametrarna eller slutsatserna i denna studie när sertralinämnen avlägsnades. Samtidig administrering med hydroxiklorokin (400 mg dagligen) har rapporterats öka AUC för metoprolol signifikant med 65% hos 6 homozygota em-män genom hämning av CYP2D6.15 för närvarande finns inga studier på lågdosinteraktion med metoprolol. Vårt ämne, på hydroxiklorokin 200 mg dagligen, deltog inte i postpartumstudien för att möjliggöra jämförelse. När detta ämne togs bort från analysen förändrade det inte de övergripande slutsatserna eller den farmakokinetiska analysen av vår studie.

förändringar som observerats i renal läkemedelsclearance under graviditeten kan hänföras till förändrad glomerulär filtreringshastighet (GFR), aktiv tubulär utsöndring och/eller reabsorption.29 Metoprolol CLrenal var signifikant högre i sen graviditet (139 51 ml / min 51 ml / min) jämfört med postpartum (92 31 ml / min 31 ml / min). Ändå bör njurförändringar endast ha en mindre inverkan på eliminationshalveringstiden eller total clearance av metoprolol under graviditet på grund av låg urinutsöndring av oförändrat läkemedel (<3%).2 Vi har också funnit en dålig korrelation mellan njurclearance och kreatininclearance. En möjlig förklaring till den dåliga korrelationen är att metoprolol genomgår en netto renal reabsorption, som sker via en okänd mekanism.

observerad förhöjd CLrenal -4 månader postpartum) jämfört med postlaktation (6-13 månader postpartum) kan vara associerad med njurfunktionen som inte har återgått till baslinjen efter 4 månader postpartum. Minskningen av prolaktinkoncentrationer under de första 6 månaderna efter förlossningen hos ammande kvinnor kan ha påverkat den långsamma återgången till baslinjen. Prolaktinkoncentrationerna ökar initialt med amning fram till 60 dagar postpartum men minskar sedan snabbt mellan 12 och 18 månader postpartum.30 hos människa och råtta har nedsatt njurfunktion förknippats med ökning av prolaktin, eventuellt genom direkt verkan på njurprolaktinreceptorer, förändring av njurplasmaflöde och GFR, förbättring av aldosteronsekretion och/eller direkt njurinteraktion med vasopressin.31,32 ytterligare forskning behövs för att undersöka mekanismen bakom högre metoprolol CLrenal under amning.

våra resultat tyder på att metoprolol är koncentrerat i bröstmjölk, vilket demonstreras med ett genomsnittligt AUC-förhållande för mjölk:plasma på 2,4 0,3. Eftersom metoprolol är en svag bas (pKa 9.7) med låg plasmaproteinbindning och måttlig lipidlöslighet, kan det förväntas att läkemedlet lätt kommer att överföras till mjölk och joniseras på grund av mjölkens något lägre pH. emellertid kan processen med aktiv transport av metoprolol inte uteslutas. Framtida forskning behövs för att karakterisera metoprolol transportörer i bröst epitel. Vår mjölk:AUC-förhållandet i plasma ligger inom intervallet för de tidigare rapporterade (2,0–3,1) hos 3 kvinnor.33 Metoprololkoncentrationer i bröstmjölk var i genomsnitt 2,6 gånger högre (n = 3) än i plasma. Tidigare arbete rapporterade liknande resultat, där en enstaka tidskoncentration av metoprolol i bröstmjölk i genomsnitt var 3-3, 5 gånger högre än moderns plasma.2 den relativa spädbarnsdosen (<1, 0% av moderns viktjusterade dos) metoprolol via bröstmjölk är dock tillräckligt låg, så det är osannolikt att exponeringen är kliniskt signifikant för spädbarn.

det förväntas att den förbättrade metabolismen av metoprolol hos EM-och IM-patienter under graviditet skulle leda till minskad farmakologisk aktivitet eftersom den bara är ungefär en tiondel så potent som metoprolol i den blockerande aktiviteten av de adrenerga receptorerna i den.34 kliniska observationer tyder faktiskt på att metoprolols effekt hos gravida kvinnor utan dosjustering kan minskas.35 några av våra försökspersoner krävde högre doser under graviditeten jämfört med postpartum. Men varierande indikationer för metoprolol användning i våra försökspersoner gjorde det svårt att noggrant utvärdera effekten av PK förändringar under graviditeten på kliniskt svar. Den höga intra-och intersubjectvariationen samt de graviditetsåldersberoende förändringarna i metoprolols farmakokinetik och farmakodynamik under graviditeten gör den terapeutiska användningen av metoprolol särskilt utmanande. CYP2D6-genotypning kan övervägas för att skilja dåliga och mellanliggande metaboliserare från omfattande eller ultrametaboliserare före behandling. Effekterna av CYP2D6-genotyp är lika stora som effekterna av graviditet på metoprolol PK. En utvärdering av förhållandet mellan kliniskt svar och genotyp kräver emellertid ytterligare undersökning. Till skillnad från metoprolol är atenolol, en renalt eliminerad betablockerare, ett potentiellt alternativ under graviditeten. Atenolol CL / F i sen graviditet är inte signifikant annorlunda jämfört med postpartum.9 den interindividuella variationen av atenolols CL / F är mindre än 27% under mitten av graviditeten, 29% i sen graviditet och 45% postpartum.9 jämfört med metoprolol har atenolol mer förutsägbar PK under graviditet och postpartum, vilket gör det till ett enklare medel att använda.9

Sammanfattningsvis beskriver vår studie förändringarna i metoprolols farmakokinetik under graviditeten. På grund av den stora genotypen och graviditetsinducerade förändringar i metoprolols farmakokinetik hos gravida kvinnor, när en betablockerare krävs, bör utmaningar vid dosering av metoprolol förväntas. Detta gäller särskilt EMs. Om otillräckliga kliniska svar påträffas, bör mer aggressiv dosering eller behandling med en alternativ betablockerare övervägas.