se motsvarande artikel på sidan 1977

Frank, symtomatisk biotinbrist är en sällsynt förekomst. De enda väldokumenterade fallen har inträffat i samband med total eller nära Total intravenös utfodring utan biotintillskott, under kronisk konsumtion av un-denaturerad äggvita och med medfödda metabolismfel som leder till biotin-slöseri (1, 2). Ett enda fall som inte passar någon av dessa etablerade föreningar är det för ett spädbarn som matade en risbaserad formel som förmodligen var mycket låg i biotin (1). Det finns emellertid observationer som tyder på att frånvaron av öppen biotinbrist inte innebär optimal biotin näringsstatus.

graviditet är ett kliniskt tillstånd av särskilt intresse. Studier på flera djurarter, inklusive möss, hamstrar, kycklingar och kalkoner, visade att biotinbrist är teratogent (3). Till exempel har foster av marginellt biotin-bristfälliga musdammar en hög förekomst av skelettmissbildningar inklusive >50% förekomst av gomspalt, mikrognati, mikroglossi och förkortning av fram – och bakbenen (4). Ändå visar dessa musdammar bara metaboliska abnormiteter. Dammarna går upp i vikt normalt och visar inga fysiska tecken på biotinbrist (3, 4); varken reproduktiv effektivitet eller fostrets viktökning påverkas.

flera observationer tyder på att denna musmodell av biotinbrist är relevant för mänsklig graviditet. I dessa biotin-bristfälliga musdammar uppträder en 2-till 3-faldig ökning av urinutsöndring av 3-hydroxiisovalerinsyra (3HIA)3, vilket återspeglar minskad aktivitet av det biotinberoende enzymet metylkrotonyl–CoA-karboxylas, tidigt under graviditeten; tidpunkten och storleken på ökningen liknar 3hia-ökningen som sker spontant under den första trimestern av mänsklig graviditet (3). Ökningen i 3HIA tenderar att kvarstå under graviditeten och kommer att normalisera (eller åtminstone återgå till nästan normalt) med 2 wk tillskott med 300 CG/D biotin (5), vilket är 10 gånger det nuvarande tillräckliga intaget (AI) för biotin. De kvinnor som utvecklar denna marginella grad av biotinbrist går upp i vikt normalt under graviditeten och visar inga uppenbara tecken på biotinbrist (3).

den uppenbara kopplingen mellan en blygsam minskning av murin maternal biotin status och de stora effekterna på fostrets skelettutveckling kan bero på att musfostret är en särskilt dålig parasit för biotin (3). Faktum är att marginell biotinbrist i musdammen resulterar i allvarlig biotinbrist hos fostret. Till exempel, i dammar som matas med en 5% äggvit diet, minskar leverpropionyl-CoA-karboxylasaktiviteten till 70% av den i kontrolldammar; hos foster av samma biotinbristande dammar minskar emellertid leverpropionyl-CoA-karboxylasaktiviteten till 14% av aktiviteten hos foster i kontrolldammarna (4, 6). I överensstämmelse med denna observation är placental transport av biotin sannolikt otillräcklig både vid graviditet hos människa och hos möss (1, 3).

i detta sammanhang artikeln av Perry et al. (7) rapporterad i detta nummer av Journal of Nutrition är en landmärkestudie. Detta är den första mänskliga graviditetsstudien som kontrollerade intaget av biotin i kosten och är också den första som kvantifierar biotininnehållet i kosten. Detta är den första studien någonsin som kontrollerade och kvantifierade biotinintag hos ammande kvinnor och i jämförelsen icke-gravida kvinnor. Solida bevis på ökad utsöndring av 3hia tillhandahålls, vilket bekräftar tidigare rapporter om att marginell biotinbrist uppträder spontant hos en betydande andel kvinnor under normal mänsklig graviditet. Dessutom tillhandahålls rimliga bevis för att stödja slutsatsen att ett biotin intag minst 2-3 gånger AI sannolikt behövs för att uppfylla kravet på graviditet.

oavsett om det orsakas av genetiska defekter eller av biotinbrist (1, 2) leder minskad aktivitet av metylkrotonyl-CoA-karboxylas till ackumulering av dess substrat 3-metylkrotonyl CoA. Eftersom acyl-CoA-föreningar är uppdelade i mitokondrier, skulle ackumulering av 3-metylkrotonyl CoA och 3-hydroxiisovaleryl CoA leda till en störning av den förestrade CoA till fria Coa-förhållanden och i slutändan till potentiellt dödlig mitokondriell toxicitet (8, 9). För att förhindra detta avgiftas 3HIA-CoA genom karnitintransesterifiering till 3HIA-karnitin (3HIAc). Reaktionen katalyseras av karnitinacetyltransferas, som är en av en familj av enzymer med varierande kedjelängd specificitet och organell och organfördelning; dessa verkar i samförstånd med överföring av acylkarnitin ur mitokondrierna av karnitin-acylkarnitintranslokas för att försvara CoA-förhållandena (9). Ackumulerande 3HIAc överförs över det inre mitokondriella membranet av translokas, vilket leder till ökad plasma och urin 3hiac och 3HIA (10, 11) och potentiellt till sekundär karnitinbrist (12). 3HIA uppstår sannolikt företrädesvis från hydrolys av 3HIAc i cytosolen.

urin 3hiac är en känslig indikator på marginell biotinbrist hos friska vuxna i vilka biotinbrist induceras experimentellt (10). Intressant nog var urinutsöndring av 3HIAc faktiskt lägre bland gravida kvinnor än hos icke-gravida kontrollkvinnor, vilket indikerar att urin 3HIAc inte är en tillförlitlig indikator på marginell biotinbrist under graviditeten. Vi har observerat samma otillförlitlighet av urin 3hiac under graviditeten (opublicerade data). Vår forskargrupp bekräftade den metaboliska patogenesen som presenteras ovan i hepatocytkultur genom att inducera separat och kombinerad biotin-och karnitinbrist (13). Således, påståendet av Perry et al. att misslyckande med urin 3hiac att öka parallellt med urin 3hia är bevis på funktionell leverkarnitinbrist är rimligt och överensstämmer med etablerade biokemiska mekanismer. Denna observation ökar möjligheten att denna funktionella karnitinbrist försämrar en viktig cellulär avgiftningsmekanism som försvarar mitokondriell energi.

artikeln av Perry et al. erbjuder också spännande observationer om biotinmetabolism. Accelererad biotransformation av biotin till bisnorbiotin, en inaktiv metabolit som skapats genom oxidering av valerinsyrasidokedjan, har observerats i tidig graviditet, men utsöndring av bisnorbiotin hade återgått till det normala i slutet av graviditeten (14), i överensstämmelse med observationerna av Perry et al. who observerade normal utsöndring av metaboliter samt normala plasmakoncentrationer av biotin-och biotinmetaboliter. Således återstår patogenesen av biotinbrist under graviditeten att klargöras. Notera, Perry et al. observerade signifikant ökad utsöndring av bisnorbiotin under amning, vilket åtföljdes av minskad, snarare än ökad, 3hia-utsöndring.

slutligen, Perrys arbete et al. (7) är lovvärt från en ytterligare synpunkt. I en tid då konkurrens om extramural och intramural finansiering för att stödja biomedicinsk forskning i en akademisk miljö är särskilt svår, visade dessa utredare beundransvärd framsyn vid genomförandet av den ursprungliga randomiserade kolininterventionsstudien på ett sätt som möjliggjorde ytterligare forskning. Dessutom uppvisar dessa utredare beundransvärd kreativitet när man överväger ett ytterligare mikronäringsämne, beundransvärd resursförmåga när man anpassar provtillgängligheten för att studera biotinnäring och lämplig uppriktighet när man beskriver anpassningen.

Sammanfattningsvis artikeln av Perry et al. gör grundläggande observationer om biotin status under graviditet och amning, erbjuder rimliga slutsatser om otillräcklighet av den nuvarande AI för biotin under graviditeten, och väcker spännande frågor om de resulterande metaboliska störningar och interaktioner av dessa störningar med karnitin status som kan försämra en mitokondriell försvarsmekanism. Hamid sa, en framstående utredare inom biotin näring och fysiologi, frågade mer än ett decennium sedan (15): ”biotillgänglighet av Biotin och adekvat intag: varför bry sig?”Studien av Perry et al. ger nya bevis på att besväret är värt.