sällsynta ärftliga mutationer i TP53-genen kan lämna människor med högre risk att utveckla flera typer av cancer under deras liv.nu beskriver ett team som leds av forskare i Basser Center for BRCA vid Abramson Cancer Center vid University of Pennsylvania de potentiella konsekvenserna av en lägre risk TP53-mutation, inklusive en förening med en specifik typ av Li-Fraumeni syndrom (LFS), en ärftlig predisposition till ett brett spektrum av cancerformer.Forskarna publicerade sina resultat,” en sällsynt TP53-mutation som dominerar i Ashkenazi-judar ger risk för flera cancerformer”, i cancerforskning.

” Germlinmutationer i TP53 orsakar ett sällsynt högt penetrance cancersyndrom, Li-Fraumeni syndrom (LFS). Här identifierade vi en sällsynt TP53 tetrameriseringsdomän missense mutation, c.1000g>C;p.G334R, i en familj med flera sena debut LFS-spektrumcancer. Tjugo ytterligare c.1000g >C-proband och en c.1000g> en proband identifierades, och tillgängliga tumörer visade biallelisk somatisk inaktivering av TP53. Majoriteten av familjerna var av Ashkenazi judisk härkomst, och TP53 c.1000g>C-allelen hittades på en vanligt ärftlig kromosom 17p13.1 haplotyp”, skrev utredarna.

”övergående transfektion av p. g334r-allelen gav en mild defekt i koloniundertryckningsanalyser. Lymfoblastoid cellinjer från indexfamiljen jämfört med TP53 normala linjer visade att medan klassisk p53-målgenaktivering bibehölls, visade en delmängd av p53-målgener (inklusive PCLO, PLTP, PLXNB3 och LCN15) defekt transaktivation vid behandling med Nutlin-3a. strukturell analys visade termisk instabilitet hos g334r-mutanttetrameren och g334r-mutantproteinet ökad övervägande av mutantkonformation. Klinisk fallgranskning i jämförelse med klassiska LFS-kohorter visade liknande frekvenser av pediatriska adrenokortiska tumörer och andra LFS-komponentcancer, men den senare vid betydligt senare åldrar av början.

”våra data visar att TP53 c.1000g> C;p.G334R finns övervägande i Ashkenazi judiska individer, orsakar en mild defekt i p53-funktionen och leder till låg penetrance Li Fraumeni syndrom.”

inga terapier riktar sig mot p53-vägen

När TP53-mutationer ärvs orsakar de LFS, en sjukdom som lämnar människor med 90% chans att utveckla cancer under sin livstid. Dessa inkluderar vanligtvis mjukvävnad och bensarkom, bröst-och hjärncancer, adrenokortikala tumörer och leukemi, och patienter genomgår frekvent screening som börjar som spädbarn för att leta efter tecken på sjukdom, med tanke på den höga risken för barncancer som fortsätter under hela livet. Det finns för närvarande inga terapier som riktar sig mot p53-vägen.

”på grund av det stora utbudet av sjukdomstyper som är förknippade med ärftliga TP53-mutationer och den tidiga åldern av cancerdiagnoser är cancerscreening exceptionellt aggressiv. Men vi vet ännu inte om alla mutationer kräver samma höga screeningnivå”, säger studiens seniorförfattare Kara N. Maxwell, MD, PhD, biträdande professor i hematologi-onkologi och genetik vid Perelman School of Medicine vid University of Pennsylvania och en medlem av Abramson Cancer Center och Basser Center for BRCA.

” det är därför viktigt att studera detaljerna i enskilda TP53-mutationer så att vi kan förstå hur man bäst kan screena människor som bär mutationer med lägre risk.”

studiens medförfattare är Jacquelyn Powers, en genetisk rådgivare i Basser Center for BRCA, och Emilia Modolo Pinto, PhD, en associerad forskare vid St.Jude Children ’ s Research Hospital.

för denna studie sekvenserade forskare genetiskt flera medlemmar av åtta olika familjer och kombinerade sedan dessa data till en studiekohort tillsammans med data från bärare från två genetiska testkohorter. De fann att denna nyligen identifierade mutation ger en risk för barncancer i vissa familjer, men bara senare cancer i andra, och sannolikt med en lägre än 90% livstidsrisk.St. Jude-teamet, liksom forskare från Wistar Institute, är kritiska till nästa steg i forskningen, noterade Maxwell.St. Jude-teamet modellerade TP53-mutationen för att försöka lista ut vilken effekt det hade på proteinets struktur. För övrigt, i nära samarbete med Penn laget, St. Jude team bestämde också att det finns en ärftlig uppsättning genetiskt material som delas mellan människor som har denna mutation, vilket tyder på att det är vad som kallas en grundare mutation—en mutation som spårar inom en etnicitet. I detta fall, att etnicitet är Ashkenazi judiska befolkningen.”genom att använda samma modell som ledde oss att bestämma en grundare mutation utbredd i brasilianska individer har vi bestämt den här nya i Ashkenazi judiska befolkningen,” sade Pinto.ett team från Wistar Institute studerade konsekvenserna av den nya mutationen på funktionen av p53-proteinet i celler och visade att det påverkar uttrycksnivåerna för flera p53-målgener, vilket tyder på att detta kan spela en roll i transformation och cancerbildning.

” genom att identifiera och förstå denna Ashkenazi-variant av p53 är vårt mål att hjälpa människor som har genetiska varianter av denna kritiska gen att bättre förstå deras cancerrisk och så småningom hjälpa till med utvecklingen av nya specifika behandlingar som kommer att minska cancerbördan på denna befolkning”, säger Maureen E. Murphy, PhD, IRA Brind professor och programledare för molekylär & cellulärt onkogenesprogram från Wistar Cancer Center.

resultaten väcker frågor om hur man på lämpligt sätt screenar patienter för denna mutation och om standardprocessen för helkroppsskanningar för LFS-patienter bör modifieras för denna grupp, eftersom deras riskprofil är annorlunda än de med klassiska LFS.

Maxwell och hennes team är en del av en grupp som arbetar med att utveckla flytande biopsitekniker för att förbättra detektionen. De säger att de är hoppfulla att denna studie kommer att hjälpa till att informera framtida flytande biopsiarbete.