nervsystemet är mycket komplext och toxiner kan agera på många olika punkter i detta komplexa system. Fokus för detta avsnitt är att ge en grundläggande översikt över hur nervsystemet fungerar och hur neurotoxiner påverkar det. På grund av komplexiteten i dessa ämnen innehåller detta avsnitt inte omfattande detaljer relaterade till nervsystemets anatomi och fysiologi eller de många neurotoxinerna i vår miljö och de subtila sätten de kan skada nervsystemet eller störa dess funktioner.eftersom nervsystemet innerverar alla delar av kroppen kan vissa toxiska effekter vara ganska specifika och andra generaliserade beroende på var i nervsystemet toxinet utövar sin effekt. Innan vi diskuterar hur neurotoxiner orsakar skador, kommer vi att titta på nervsystemets grundläggande anatomi och fysiologi.

anatomi och fysiologi i nervsystemet

nervsystemet har tre grundläggande funktioner:

1. specialiserade celler upptäcker sensorisk information från miljön och vidarebefordrar den informationen till andra delar av nervsystemet.
2. Det styr kroppens motorfunktioner vanligtvis som svar på sensorisk inmatning.
3. Den integrerar tankeprocesser, lärande och minne.

alla dessa funktioner är potentiellt sårbara för toxicitetsåtgärder.

nervsystemet består av två grundläggande anatomiska divisioner:

1. centrala nervsystemet (CNS)
2. perifert nervsystem (PNS)

centrala nervsystemet

CNS inkluderar hjärnan och ryggmärgen. CNS fungerar som kontrollcenter och bearbetar och analyserar information som tas emot från sensoriska receptorer och som svar utfärdar motorkommandon för att kontrollera kroppsfunktioner. Hjärnan, som är kroppens mest komplexa organ, består strukturellt av sex primära områden (Figur 1):

1. Cerebrum — kontrollerar tankeprocesser, intelligens, minne, känslor och komplexa motorfunktioner.
2. Diencephalon (thalamus, hypotalamus, hypofysen) — reläer och bearbetar sensorisk information; styr känslor, autonoma funktioner och hormonproduktion.
3. Midbrain-bearbetar auditiva och visuella data; genererar ofrivilliga motoriska svar.
4. Pons-ett kanal-och reläcenter som också hjälper till med somatisk och visceral motorstyrning.
5. Cerebellum-frivilliga och ofrivilliga motoriska aktiviteter baserade på minne och sensorisk inmatning.
6. Medulla oblongata-vidarebefordrar sensorisk information till resten av hjärnan; reglerar autonom funktion, inklusive hjärtfrekvens och andning.

Figur 1. Intern anatomi i hjärnan
(Bildkälla: anpassad från iStock-foton, kub)

perifert nervsystem

PNS består av all nervvävnad utanför CNS (Figur 2). PNS innehåller två former av nerver:

1. afferenta nerver, som förmedlar sensorisk information till CNS.
2. efferenta nerver, som relä motorkommandon från CNS till olika muskler och körtlar.

efferenta nerver är organiserade i två system. Den ena är det somatiska nervsystemet som också kallas det frivilliga systemet och som bär motorisk information till skelettmusklerna. Det andra efferenta systemet är det autonoma nervsystemet, som bär motorisk information till släta muskler, hjärtmuskler och olika körtlar. Den stora skillnaden mellan dessa två system avser medveten kontroll.

• det somatiska systemet är under vår frivilliga kontroll som att flytta våra armar genom att medvetet berätta för våra muskler att dra ihop sig.
• däremot kan vi inte medvetet kontrollera de släta musklerna i tarmen, hjärtmuskeln eller utsöndringen av hormoner. Dessa funktioner är automatiska och ofrivilliga som styrs av det autonoma nervsystemet.

Figur 2. Strukturer i centrala nervsystemet och perifera nervsystemet
(Bildkälla: NLM)

celler i nervsystemet

det finns två kategorier av celler som finns i nervsystemet: neuroner och glialceller. Neuroner är de funktionella nervcellerna som är direkt ansvariga för överföring av information till och från CNS till andra delar av kroppen. Gliaceller (även känd som neuroglia) ger stöd till nervvävnaden, reglerar miljön runt neuronerna och skyddar mot främmande inkräktare.

neuroner kommunicerar med alla delar av kroppen och finns i både CNS och PNS. De tjänar till att överföra snabba impulser till och från hjärnan och ryggmärgen till praktiskt taget alla vävnader och organ i kroppen. Som sådan är de en väsentlig cell och deras skada eller död kan ha kritiska effekter på kroppsfunktion och överlevnad. När neuroner dör, ersätts de inte. När neuroner går förlorade, så är vissa neurala funktioner som minne, förmåga att tänka, snabba reaktioner, samordning, muskelstyrka och våra olika sinnen som syn, hörsel och smak. Om neuronförlusten eller försämringen är väsentlig kan allvarliga och permanenta störningar uppstå, såsom blindhet, förlamning och död.

en neuron består av en cellkropp och två typer av förlängningar, många dendriter och en enda axon (Figur 3). Dendriter är specialiserade på att ta emot inkommande information och skicka den till neuroncellkroppen med överföring (elektrisk laddning) längs axonen till en eller flera korsningar med andra neuroner eller muskelceller (känd som synapser). Axonen kan sträcka sig långa avstånd, över en meter i vissa fall, för att överföra information från en del av kroppen till en annan. Myelinskidan är en flerskiktsbeläggning som sveper några axoner och hjälper till att isolera axonen från omgivande vävnader och vätskor och förhindrar att den elektriska laddningen flyr från axonen.

Figur 3. Neuron struktur
(Bildkälla: Adapted from iStock Photos, ©)

Figure 4. Komplett neuroncelldiagram
(Bildkälla: anpassad från Wikimedia Commons, erhållen under Public Domain. Författare: LadyofHats.)

Information passerar längs nätverket av neuroner mellan CNS och de sensoriska receptorerna och effektorerna genom en kombination av elektriska pulser och kemiska neurotransmittorer. Informationen (elektrisk laddning) rör sig från dendriterna genom cellkroppen och nerför axonen. Mekanismen genom vilken en elektrisk impuls rör sig ner i neuronen är ganska komplex. När neuronen är i vila har den en negativ intern elektrisk potential. Detta förändras när en neurotransmittor binder till en dendritreceptor. Proteinkanaler i dendritmembranet öppnas vilket möjliggör rörelse av laddade kemikalier över membranet, vilket skapar en elektrisk laddning. Utbredningen av en elektrisk impuls (känd som åtgärdspotential) fortsätter ner axonen genom en kontinuerlig serie öppningar och stängningar av natrium-kaliumkanaler och pumpar. Åtgärdspotentialen rör sig som en våg från ena änden (dendritisk ände) till axonens terminalände.

den elektriska laddningen kan emellertid inte korsa gapet (synaps) mellan axon av en neuron och Dendrit av en annan neuron eller en axon och en anslutning till en muskelcell (neuromuskulär korsning). Kemikalier som kallas neurotransmittorer flyttar informationen över synapsen.

neuroner gör inte verklig kontakt med varandra utan har ett gap, känt som en synaps. När den elektriska pulsen fortskrider upp eller ner en axon möter den minst en korsning eller synaps. En elektrisk puls kan inte passera över synapsen. Vid den terminala änden av en axon är en synaptisk knopp, som innehåller neurotransmittorerna.

neurotransmittorer

vesiklar frigör neurotransmittorer vid stimulans genom en impuls som rör sig ner i den presynaptiska neuronen. Neurotransmittorerna diffunderar över den synaptiska korsningen och binder till receptorer på det postsynaptiska membranet. Neurotransmitter-receptorkomplexet initierar sedan genereringen av en impuls på nästa neuron eller effektorcellen, till exempel en muskelcell eller sekretorisk cell.

Efter att impulsen återigen har initierats måste neurotransmitterkomplexet inaktiveras eller kontinuerliga impulser (utöver den ursprungliga impulsen) genereras. Enzymer utför denna inaktivering, som tjänar till att bryta ner komplexet vid exakt rätt tidpunkt och efter att den exakta impulsen har genererats. Det finns flera typer av neurotransmittorer och motsvarande inaktiverande enzymer. En av de viktigaste neurotransmittorerna är acetylkolin med acetylkolinesteras som den specifika inaktiveraren.

Figur 5. Impulsöverföring över synapse
(Bildkälla: anpassad från iStock Photos, kub)

det finns över 100 kända neurotransmittorer. Bland de mest kända är:

• acetylkolin
• dopamin
• Serotonin
• norepinefrin
• GABA (gamma-Aminosmörsyra)

typer av neuroner

neuroner kategoriseras efter deras funktion och består av tre typer:

1. sensoriska neuroner (afferenta neuroner) bär information från sensoriska receptorer (vanligtvis processer av neuronen) till CNS. Vissa sensoriska receptorer upptäcker externa förändringar som temperatur, tryck och sinnena vid beröring och syn. Andra övervakar interna förändringar som balans, muskelposition, smak, djupt tryck och smärta.
2. motorneuroner (effektorneuroner) vidarebefordrar information från CNS till andra organ som slutar vid effektorerna. Motorneuroner utgör de efferenta neuronerna i både det somatiska och autonoma nervsystemet.
3. interneuroner (associationsneuroner) finns endast i CNS och ger kopplingar mellan sensoriska och motoriska neuroner. De kan bära antingen sensoriska eller motoriska impulser. De är involverade i ryggradsreflexer, analys av sensorisk inmatning och samordning av motorimpulser. De spelar också en viktig roll i minnet och förmågan att tänka och lära sig.

gliaceller

gliaceller är viktiga eftersom de ger en struktur för neuronerna genom att skydda dem från invaderande organismer utanför och upprätthålla en gynnsam miljö (näringsämnen, syreförsörjning etc.). Neuronerna är högspecialiserade och har inte alla vanliga cellulära organeller för att ge dem samma livsuppehållande förmåga. De är mycket beroende av glialcellerna för deras överlevnad och funktion. Till exempel har neuroner en så begränsad lagringskapacitet för syre att de är extremt känsliga för minskningar av syre (anoxi) och kommer att dö inom några minuter. Listan nedan beskriver typerna av glialceller:

• astrocyter är stora celler, endast i CNS, och upprätthåller blod-hjärnbarriären som styr inträdet av vätska och ämnen från cirkulationssystemet i CNS. De ger också styvhet till hjärnstrukturen.Schwann-celler och oligodendrocyter lindar sig runt några axoner för att bilda myelin, som fungerar som isolering. Myeliniserade neuroner överför vanligtvis impulser med hög hastighet, såsom behövs i motorneuroner. Förlust av myelinering orsakar en dysfunktion av dessa celler.
• Microglia är små, mobila, fagocytiska celler.
• Ependymala celler producerar cerebrospinalvätskan (CSF) som omger och dämpar centrala nervsystemet.

Figur 6. Neuroner och neuroglialceller
(Bildkälla: Anpassad från iStock Photos, kubi)

Figur 7. Jämförelse av somatiska och viscerala speglar
(bildkälla: Wikimedia Commons, erhållen under Creative Commons Attribution 3.0 Unported License. Författare: OpenStax College. Visa originalbilden. Källa: anatomi & fysiologi, Connexions webbplats. http://cnx.org/content/col11496/1.6/, Juni 19, 2013.)

toxisk skada på nervsystemet

nervsystemet är ganska sårbart för toxiner eftersom kemikalier som interagerar med neuroner kan ändra de kritiska spänningarna, som måste bibehållas noggrant. Nervsystemet har dock försvarsmekanismer som kan skydda det mot toxiner.

det mesta av CNS skyddas av en anatomisk barriär mellan neuronerna och blodkärlen, känd som blod-hjärnbarriären. Det skyddas från vissa toxinexponeringar genom att strama korsningar mellan endotelceller i blodkärlen i CNS och ha astrocyter omger blodkärlen. Detta förhindrar diffusion av kemikalier ut ur blodkärlen och in i den intracellulära vätskan förutom små, lipidlösliga, icke-polära molekyler. Specifika transportmekanismer finns för att transportera väsentliga näringsämnen (såsom glukos och aminosyror och joner) in i hjärnan. En annan försvarsmekanism i hjärnan för att motverka kemikalier som passerar genom kärlbarriären är närvaron av metaboliserande enzymer. Vissa avgiftande enzymer, såsom monoaminoxidas, kan biotransformera många kemikalier till mindre giftiga former så snart de kommer in i den intercellulära vätskan.

de grundläggande typerna av förändringar på grund av toxiner kan delas in i tre kategorier – 1) sensorisk; 2) motor; och 3) interneuronal – beroende på vilken typ av skada som uppstår.

1. skador kan uppstå på sensoriska receptorer och sensoriska neuroner, vilket kan påverka de grundläggande sinnena av tryck, temperatur, syn, hörsel, smak, lukt, beröring och smärta.
   • tungmetallförgiftning (särskilt bly och kvicksilver) kan till exempel orsaka dövhet och synförlust.
   • flera kemikalier inklusive oorganiska salter och organofosforföreningar kan orsaka förlust av sensoriska funktioner.
2. skador på motorneuroner kan orsaka muskelsvaghet och förlamning.
   • isonikotinhydrazid (används för att behandla tuberkulos) kan orsaka sådan skada.
3. Internuronal skada kan orsaka inlärningsbrister, minnesförlust, inkoordination och känslomässiga tillstånd.
   • låga nivåer av oorganiskt kvicksilver och kolmonoxid kan orsaka depression och minnesförlust.

mekanismer för toxisk skada på nervsystemet

toxisk skada på nervsystemet sker med följande grundläggande mekanismer:

1. direkt skada och död hos neuroner och glialceller.
2. Interferens med elektrisk överföring.
3. Interferens med kemisk neurotransmission.

A. Död av neuroner och gliaceller

den vanligaste dödsorsaken för neuroner och gliaceller är anoxi, en otillräcklig syreförsörjning till cellerna eller deras oförmåga att utnyttja syre. Anoxi kan bero på blodets minskade förmåga att ge syre till vävnaderna (nedsatt hemoglobin eller minskad cirkulation) eller från cellerna som inte kan utnyttja syre.

• till exempel kan kolmonoxid och natriumnitrit binda till hemoglobin som förhindrar att blodet kan transportera syre till vävnaderna.
• vätecyanid och vätesulfid kan tränga in i blod-hjärnbarriären och tas snabbt upp av neuroner och gliaceller.
• ett annat exempel är natriumfluoroacetat (allmänt känt som förening 1080, en gnagare bekämpningsmedel) som hämmar ett cellulärt enzym.

dessa kemikalier stör cellulär metabolism och förhindrar nervceller från att kunna utnyttja syre. Detta kallas histoxisk anoxi.

neuroner är bland de mest känsliga cellerna i kroppen för otillräcklig syresättning. Sänkt syre i bara några minuter är tillräckligt för att orsaka irreparabla förändringar som leder till neurons död.flera andra neurotoxiner skadar eller dödar neuroner direkt, inklusive:

• bly
• kvicksilver
• vissa halogenerade industriella lösningsmedel inklusive metanol (träalkohol)
• toluen
• Trimetyltinpolybromerade difenyletrar (PBDE)

medan vissa neurotoxiska medel påverkar neuroner i hela kroppen, är andra ganska selektiva. till exempel påverkar metanol specifikt synnerven, näthinnan och relaterade ganglionceller medan trimetyltin dödar neuroner i hippocampus, en region i hjärnan.

andra medel kan försämra neuronal cellfunktion genom att minska dess förmåga att syntetisera protein, vilket krävs för neuronens normala funktion.

• Organomercury föreningar utövar sin toxiska effekt på detta sätt.

med vissa toxiner påverkas endast en del av neuronen. Om cellkroppen dödas kommer hela neuronen att dö. Vissa toxiner kan orsaka död eller förlust av endast en del av dendriterna eller axonen medan själva cellen överlever men med minskad eller total funktionsförlust. Vanligtvis börjar axoner dö i den distala änden av axonen med nekros som långsamt fortskrider mot cellkroppen. Detta kallas ” döende neuropati.”

• vissa organofosfatkemikalier (inklusive vissa bekämpningsmedel) orsakar denna distala axonopati. Mekanismen för den Döende ryggen är inte klar men kan vara relaterad till inhiberingen av ett enzym (neurotoxiskt esteras) i axonen.
• andra välkända kemikalier kan orsaka distal axonopati inkluderar etanol, koldisulfid, arsenik, etylenglykol (i frostskyddsmedel) och akrylamid.

B. störning av elektrisk överföring

det finns två grundläggande sätt att en främmande kemikalie kan avbryta eller störa utbredningen av den elektriska potentialen (impuls) nerför axonen till den synaptiska korsningen:

1. för att störa rörelsen av åtgärdspotentialen nerför den intakta axonen.
2. för att orsaka strukturella skador på axonen eller dess myelinbeläggning. Utan en intakt axon är överföring av den elektriska potentialen inte möjlig.

medel som kan blockera eller störa natrium – och kaliumkanalerna och natrium-kaliumpumpen orsakar avbrott i utbredningen av den elektriska potentialen. Detta kommer att försvaga, sakta eller helt avbryta rörelsen för den elektriska potentialen. Många potenta neurotoxiner utövar sin toxicitet genom denna mekanism.

• Tetrodotoxin (ett toxin i grodor, blåsfisk och andra ryggradslösa djur) och saxitoxin (en orsak till skaldjurförgiftning) blockerar natriumkanaler. Batrachotoxin (ett toxin i sydamerikanska grodor som används som pilgift) och vissa bekämpningsmedel (DDT och pyretroider) ökar permeabiliteten hos neuronmembranet som förhindrar stängning av natriumkanaler vilket leder till repetitiv avfyrning av den elektriska laddningen och en överdriven impuls.

ett antal kemikalier kan orsaka demyelinering. Många axoner (särskilt i PNS) är inslagna med en skyddande myelinhölje som fungerar som isolering och begränsar den elektriska impulsen i axonen. Medel som selektivt skadar dessa beläggningar stör eller avbryter ledningen av höghastighets neuronala impulser. Förlust av en del av myelin kan tillåta den elektriska impulsen att läcka ut i vävnaden som omger neuronen så att pulsen inte når synapsen med den avsedda intensiteten.

• i vissa sjukdomar, såsom multipel skleros (MS) och amyotrofisk Lateral skleros (ALS), förloras myelinet, vilket orsakar förlamning och förlust av sensorisk och motorisk funktion.

ett antal kemikalier kan orsaka demyelinering:

• difteritoxin orsakar förlust av myelin genom att störa produktionen av protein av Schwann-cellerna som producerar och underhåller myelin i PNS.
• Trietyltin (används som biocid, konserveringsmedel och polymerstabilisator) avbryter myelinhöljet runt perifera nerver.
• bly orsakar förlust av myelin främst runt perifera motoraxoner.

C. Interferens med kemisk Neurotransmission

synaptisk dysfunktion är en vanlig mekanism för toxiciteten hos en mängd olika kemikalier. Det finns två typer av synapser: de mellan två neuroner (axon av en neuron och dendriter av en annan) och de mellan en neuron och en muskelcell eller körtel. Den grundläggande mekanismen för kemisk överföring är densamma. Den stora skillnaden är att neurotransmittingkemikalien mellan en neuron och muskelcell är acetylkolin medan det finns flera andra typer av neurotransmittingkemikalier involverade mellan neuroner, beroende på var i nervsystemet synapsen är belägen.

det finns fyra grundläggande steg involverade i neurotransmission vid synapsen:

1. syntes och lagring av neurotransmittor (synaptisk knopp av axon).
2. frisättning av neurotransmittorn (synaptisk knopp med rörelse över synaptisk klyfta).
3. receptoraktivering (effektormembran).
4. inaktivering av sändaren (enzym bryter ner neurotransmittorn som stoppar induktion av åtgärdspotential).

ankomsten av åtgärdspotentialen vid den synaptiska ratten initierar en serie händelser som kulminerar i frisättningen av den kemiska neurotransmittorn från dess lagringsdepåer i vesiklar. Efter att neurotransmittorn diffunderar över den synaptiska klyftan komplexerar den med en receptor (membranbunden makromolekyl) på den postsynaptiska sidan. Denna bindning får en jonkanal att öppnas, vilket ändrar membranpotentialen hos den postsynaptiska neuronen eller muskeln eller körteln. Detta startar processen med impulsbildning eller aktionspotential i nästa neuron eller receptorcell. Men om inte detta receptor-sändarkomplex inaktiveras förblir kanalen öppen med fortsatt pulserande. Således måste sändaråtgärden avslutas. Specifika enzymer som kan bryta bindningen och återföra receptormembranet till sitt vilotillstånd gör detta.

Läkemedel och miljökemikalier kan interagera vid specifika punkter i denna process för att ändra neurotransmission. Beroende på var och hur xenobiotika verkar kan resultatet vara antingen en ökning eller en minskning av neurotransmission. Många läkemedel (såsom lugnande medel, lugnande medel, stimulantia, betablockerare) används för att korrigera obalanser till neurotransmissioner (som förekommer vid depression, ångest och hjärtmuskelsvaghet). Verkningsmekanismen för vissa analgetika är att blockera receptorer, vilket förhindrar överföring av smärta sensioner till hjärnan.

exponering för miljökemikalier som kan störa neurotransmission är ett mycket viktigt område för toxikologi. Generellt verkar neurotoxiner som påverkar neurotransmission till:

1. öka eller minska frisättningen av en neurotransmittor vid det presynaptiska membranet.
2. blockera receptorer vid det postsynaptiska membranet.
3. ändra inaktiveringen av neurotransmittorn.

detta är en lista med endast några få exempel på neurotoxiner för att visa mekanismernas intervall:

• Jacobs-Bungarotoxin (ett potent gift av elapid ormar) förhindrar frisättning av neurotransmittorer.
• skorpiongift förstärker frisättningen av en neurotransmittor (acetylkolin).
• Black widow spider venom orsakar en explosiv frisättning av neurotransmittorer.
• botulinumtoxin blockerar frisättningen av acetylkolin vid neuromuskulära korsningar.
• atropin blockerar acetylkolinreceptorer.
• stryknin hämmar neurotransmittorn glycin vid postsynaptiska platser vilket resulterar i en ökad nivå av neuronal excitabilitet i CNS.
• nikotin binder till vissa kolinerga receptorer.

en särskilt viktig typ av neurotoxicitet är inhiberingen av acetylkolinesteras. Den specifika funktionen av acetylkolinesteras är att stoppa verkan av acetylkolin när den har bundet till en receptor och initierat aktionspotentialen i den andra nerven eller vid neuro-muskulär eller glandulär korsning. Om acetylkolinreceptorkomplexet inte inaktiveras kommer kontinuerlig stimulering att leda till förlamning och död.

• många vanliga kemikalier, särskilt organofosfat och karbamatpesticider, förgiftar däggdjur genom denna mekanism.
• de viktigaste militära nervgaserna är också kolinesterashämmare.

Acetylkolin är en vanlig neurotransmittor. Det är ansvarigt för överföring vid alla neuromuskulära och glandulära korsningar samt många synapser i CNS.

händelser som är involverade i en typisk kolinerg synaps

komplexiteten i sekvensen av händelser som äger rum vid en typisk kolinerg synaps anges nedan:

tabell 1. Händelser som äger rum vid en typisk kolinerg synaps

nervsystemet är det mest komplexa systemet i kroppen. Det finns fortfarande många luckor i att förstå hur många neurotoxiner agerar, men forskning upptäcker deras möjliga effekter på kroppens strukturer och funktioner. Det är viktigt att förstå att de mest potenta toxinerna (på viktbasis) är neurotoxiner med extremt små mängder som är tillräckliga för att orsaka dödsfall.