en konversation med Nasser Hanna, MD

av Ronald Piana
25 December 2017

Nasser Hanna, md

trots framsteg inom förebyggande, tidig upptäckt och behandlingar är lungcancer fortfarande den främsta orsaken till cancerrelaterad död i USA. Även om cigarettrökning är den främsta orsaken till lungcancer, är cirka 10% av dessa patienter livslånga aldrig rökare för vilka den molekylära sammansättningen av sjukdomen bland annat skiljer sig från rökrelaterad sjukdom. För att belysa detta intressanta och komplicerade kliniska fenomen talade ASCO Post nyligen med nationellt ansedd lungcancerexpert Nasser Hanna, MD, Professor, Institutionen för medicin, avdelningen för hematologi/onkologi, Indiana University School of Medicine, Indianapolis. Dr. Hannas forskning har fokuserat på thorax onkologi, särskilt studier och hantering av alla former av lungcancer.

riskfaktorer utöver rökning

det har förekommit en uppgång i lungcancer hos aldrig rökare, särskilt hos kvinnor. Har vi vetenskapliga data som förklarar orsaken till detta kliniska fenomen?

i USA är cirka 20% av kvinnorna med lungcancer aldrig rökare, och cirka 7% av män med lungcancer är aldrig rökare. Det finns inget definitivt svar på varför aldrig rökare utvecklar lungcancer; det finns dock flera stora riskfaktorer utanför cigarettrökning-i samband med lungcancer. Radonexponering är nummer två orsaken till lungcancer. Radon är allestädes närvarande i marken, så det finns en större förekomst av exponering av dem som arbetar under jord, även hos personer vars hem har källare där de spenderar tid. Det finns också en koppling mellan lungcancer och asbestexponering på vissa arbetsplatser eller äldre hem med dold asbest. En annan yrkesrisk är att arbeta i miljöer med kronisk exponering för lungirritanter.

det finns också en ökad risk för lungcancer hos dem som har underliggande medicinska tillstånd, såsom vissa autoimmuna störningar, och hos dem som utvecklar ärr i lungorna från icke-malignitetsrelaterade problem. I Asien är cirka 50% av kvinnorna som utvecklar lungcancer aldrig rökare, vilket kan vara delvis relaterat till begagnad rök på grund av den höga förekomsten av manliga rökare i många asiatiska länder. Luftföroreningar och högtemperaturkokningstekniker utan tillräckliga rökutsug tros också bidra till lungskada, med cancer som utvecklas senare i livet.

potentiella kön och biologiska skillnader

Varför finns det en sådan påvisbar skillnad i förekomsten av aldrig rökare lungcancer mellan kvinnor och män?

det finns inga definitiva svar, men det finns hypoteser. Till exempel har vi länge ansett en individs förmåga att metabolisera cancerframkallande ämnen, som en risk för cancer, och det kan finnas skillnader mellan individer. Så lika exponering för cancerframkallande ämnen kan inte leda till Lika risker.

vad vet vi om de biologiska skillnaderna i tumörer hos aldrig rökare vs rökare?

i vissa fall uppträder tumörerna hos aldrig rökare annorlunda, och DNA-mutationsspektret ser helt annorlunda ut än det i rökrelaterad lungcancer. Aldrig rökare som utvecklar lungcancer har nästan uteslutande adenokarcinom. Skivepitelcancer och småcellscancer utvecklas i de stora luftvägarna, där rök har orsakat inte bara DNA-mutationer utan också kronisk irritation, medan adenokarcinom vanligtvis inte förekommer i luftrören utan snarare i lungans periferi.

det kan vara så att små inandade partiklar, som inte är särskilt kaustiska för de centrala luftvägarna, stannar i lungans periferi, vilket kan vara varför aldrig rökare nästan uteslutande utvecklar adenokarcinom. Rökare tenderar inte att ta så djup inandning som icke-rökare, vilket kan vara anledningen till att cancerframkallande partiklar stannar i olika delar av lungorna.

cirka 75% av tiden har aldrig rökare en målinriktad mutation, i motsats till rökare, där det finns en målinriktad mutation cirka 15% av tiden.

— Nasser Hanna, MD

Tweet detta citat

den andra skillnaden mellan tumörerna hos aldrig rökare och rökare kommer fram när du studerar DNA-mutationsspektret. Cirka 75% av tiden har aldrig rökare en målinriktad mutation, i motsats till rökare, där det finns en målinriktad mutation cirka 15% av tiden. DNA-mutationer hos en rökare tenderar att bära cirka 20 000 till 100 000 DNA-punktmutationer. Men hos aldrig rökare ser vi cirka 3 000, upp till 10 000 mutationer. Så det är en skillnad i en logg-90% färre mutationer bland aldrig rökare.

dessutom är det aldrig mer troligt att rökare har en enda onkogen förare. Med andra ord har de mycket färre mutationer än rökare, men de som de verkligen har räknat. Ungefär hälften av aldrig rökare kommer att ha en mutation i epidermal growth factor receptor (EGFR) – genen, som kontrasterar med rökare, i vilka mindre än 10% har en EGFR-mutation. Aldrig rökare är också mycket mer benägna att ha en anaplastisk lymfomkinas (ALK) genavvikelse och även i ROS1 och MET. Dessutom är HER2-och RET-abnormiteter mycket vanligare hos aldrig rökare. Rökare har dessa mutationer men på en mycket lägre incidens nivå. Å andra sidan tenderar rökare att utveckla mutationer på KRAS-och BRAF-generna oftare än aldrig rökare.

svar på immunterapi

hur svarar aldrig rökare och rökare på-immunterapier?

intressant är att aldrig rökare är mindre benägna att ha höga uttryck av proteinet programmerad celldöd ligand 1 (PD-L1), som är en biomarkör för immunterapier. Detta gör aldrig rökare mindre benägna att svara på dessa nya agenter. Ironiskt nog är rökare med höga mutationella bördor mer benägna att uttrycka PD-L1, vilket gör dem mer mottagliga för immunterapier.

immunterapi tenderar att fungera bättre hos rökare med lungcancer som har skivepitelhistologi och höga mutationella tumörbördor än hos aldrig rökare. Nu finns det aldrig rökare som svarar på immunterapi, men mycket färre än rökare. Aldrig rökare tenderar att göra bättre på riktade terapier än rökare.

Rökavvänjningsinitiativ

rökrelaterad lungcancer är fortfarande den största cancermördaren i USA. Vad är din åsikt om de nuvarande rökavvänjningsinitiativen över hela landet?

för att påverka rökningstakten på ett väsentligt sätt krävs konsekvent och obeveklig meddelandehantering, inte intermittent och slumpmässig. Vi kan verkligen inte släppa upp våra ansträngningar om vi vill minska rökningstakten. Rökfria arbetsmiljöer, skattesatser, begränsning av tobakstillträdet till minderåriga och begränsningar för marknadsföring och reklam för cigaretter är alla mycket effektiva antismokingstrategier.

med explosionen av riktade och immunterapier är det inte ovanligt att patienter med metastatisk sjukdom lever 2, 3, 4 år och därefter.

— Nasser Hanna, MD

Tweet detta citat

Centers for Disease Control and Prevention ger allmänna uppskattningar per stat om hur man tillhandahåller ett effektivt tobakskontrollprogram. Bortsett från några stater, som Kalifornien, som gör ett bra jobb, saknar de flesta stater märket med en hel del när det gäller deras engagemang för resurser till upphörande initiativ.

som sagt, så länge tobak är en laglig produkt, kommer vi aldrig att få noll användning. Om man till exempel tittar på Utah har den den lägsta rökningsgraden i landet (cirka 10%) på grund av sin Mormonpopulation; så om vi kunde rikta in oss på en nationell rökningsgrad på 10% tror jag att det skulle vara ett uppnåeligt mål.

under Obama-administrationen beviljades US Food and Drug Administration (FDA) befogenhet att reglera tobak, vilket var en 100-årig lag i skapandet. Byrån överväger sätt att dramatiskt minska mängden nikotin i cigaretter. Att sänka nikotinnivåerna skulle göra cigarettrökning markant mindre beroendeframkallande.

avslutande tankar

några avslutande tankar om tillståndet av lungcancer-framåt?

Vi har gjort fler framsteg under de senaste 5 åren än under de senaste 50 åren kombinerat för att hjälpa en patient som diagnostiserats med lungcancer. Tidigare var det ovanligt att se patienter med metastatisk lungcancer leva längre än 6 till 12 månader. Under de senaste 5 åren, med explosionen av riktade och immunterapier, är det inte ovanligt att patienter med metastatisk sjukdom lever 2, 3, 4 år och därefter. Dessutom har vi nyligen sett data som tyder på att vi är på väg att göra stora framsteg när det gäller att bota patienter med tidigare stadier av lungcancer. Framstegen är baserade på det stora DNA-och immunologiska vetenskapliga arbetet, och kredit bör spridas till alla inblandade parter. Vi är verkligen mitt i en resultatförskjutning hos vissa patienter med lungcancer, tyvärr inte alla. Men framtiden är ljus.

den viktigaste aspekten av lungcancer är att inse att vi kunde eliminera 90% av sjukdomen om vi blev av med tobak. Det kommer naturligtvis inte att hända, men med fortsatta upphörandeprogram kommer vi att se stora minskningar av tobaksbruket i USA under de kommande åren, vilket kraftigt kommer att minska lidandet och döden i samband med lungcancer. Dr. Hanna rapporterade inga intressekonflikter.