har denna patient läkemedelsinducerad lupus ?

läkemedelsinducerad lupus (DIL) har erkänts i över ett halvt sekel. För praktiska ändamål betyder denna diagnos utvecklingen av en lupusliknande sjukdom med karakteristiska kliniska och serologiska avvikelser efter exponering för ett kränkande medel. I de flesta, men inte alla fall, förväntas sjukdomen avgå med avbrytande av det kränkande medlet, även om antiinflammatoriska och immunsuppressiva medel kan behövas för att minska systemisk eller fokal inflammation.

dessutom, när den läkemedelsinducerade sjukdomen övergår, återkommer klinisk sjukdom inte om inte patienten omkallas av samma eller liknande medicinering. Skillnad mellan ny debut SLE provocerad av ett läkemedel, t.ex. sulfonamider, och läkemedelsinducerad lupus sekundär till ett antal medel kan vara svårt eller omöjligt om inte sjukdomen blir kronisk. Medan skillnaden har betydande prognostiska konsekvenser förändras det inte omedelbar terapi och hantering.

riskfaktorer för läkemedelsinducerad lupus inkluderar långsam acetyleringsfenotyp, äldre ålder, HLA DR4 och komplementet C4 null allel.

läkemedelsinducerad lupus liknar men skiljer sig från läkemedelsinducerad ANCA-positiv systemisk nekrotiserande vaskulit och nefrit och från läkemedelsinducerad Churg Strauss syndrom. Faktum är att samma medicinering kan leda till det ena eller det andra syndromet. Skillnad är viktigt för att säkerställa korrekt terapeutiskt svar.

läkemedelsinducerade syndrom kommer att granskas nedan först av specifikt läkemedel och sedan under några omständigheter av syndrom. Agenterna som diskuteras nedan är inte alls en fullständig lista över rapporterade kränkande medel, men representerar vanligt förekommande kliniska scenarier. Mer fullständig kompendia av kränkande agenter noteras i avsnittet Referenser.

läkemedel associerade med DIL

sulfonamider

detta är den första klassen av läkemedel som beskrivs för att orsaka läkemedelsinducerad lupus på 1940-talet. bortsett från sulfasalazin, diskuteras nedan, är sulfonamidantibiotika inte ofta förekommande kränkande medel. Sulfa-antibiotika känns emellertid generellt för att inducera sjukdomsfläckar hos patienter med systemisk lupus.

hydralazin (Apresolin)

denna antihypertensiva rapporterades orsaka läkemedelsinducerad lupus i början av 1950-talet, strax efter det introducerades i klinisk praxis. Det leder till ett lupusliknande tillstånd på ett dosberoende sätt. DIL utvecklas sällan under 100 mg / dag, med risk ökar vid högre doser. Liksom idiopatisk lupus är det vanligare och utvecklas vid lägre doser hos kvinnor än män.

kliniskt utvecklar patienter + ANA-och anti-H1-histonantikroppar. Dominerande funktioner inkluderar konstitutionella symtom och artrit. Mindre vanligt utvecklas utslag och serosit och mindre vanligt kan glomerulonefrit och vaskulit ses.

hydralazin var det första läkemedlet som erkändes som en kliniskt signifikant risk med frekvensuppskattningar av DIL på 10% vid högre doser. Som kommer att noteras med andra medel nedan kan detta läkemedel också presentera ett Anca + (MPO) vaskulit syndrom. Båda syndromen kan överföras med avbrytande av hydralazin men är mer benägna att kräva antiinflammatorisk undertryckning än några av de medel som anges nedan.

prokainamid (Pronestyl)

denna antiarytmika var associerad med DIL 10 år efter hydralazin. På grund av det stora antalet patienter som föreskrivs detta medel, och den ungefärliga 20-30% risken att utveckla DIL, ses det ofta som modellen för DIL. Faktum är att 90% av patienterna utvecklar isolerad +ANA efter ett års behandling.

prokainamid DIL manifesterar med + ANA, konstitutionella symtom, artrit och serosit. Glomerulonefrit, sett med hydralazin är inte typiskt en del av detta syndrom. Som med de flesta DIL-syndrom ses inte anti-DS-DNA-antikroppar vanligtvis och hypokomplementemi är vanligtvis frånvarande.

patienter med detta syndrom utvecklar IgG-antikropp mot Histon (anti-H2A – H2B-DNA) medan de flesta patienter som utvecklar isolerad +ANA är antingen negativa eller har IgM-antikropp mot Histon. Medan steroider kan behövas för att minska inflammation, försvinner detta syndrom med avbrytande av prokainamid.

isoniazid (INH)

den globala användningen av INH har ökat avsevärt eftersom tuberkulos har blivit framträdande i HIV-pandemin. Lång noterad för att inducera ANA (cirka 25% av exponerade patienter), isoniazid uppvisar en låg risk att utveckla ett lupusliknande tillstånd (cirka 1%). Dess manifestationer liknar prokainamidinducerad LE och remits med avbrytande av INH.

antikonvulsiva medel

difenylhydantoin (Dilantin) och karbamazepin (Tegretol): erkänt tidigt som en risk för att utveckla läkemedelsinducerad lupus har det varit kontrovers med dessa läkemedel om huruvida deras ursprungliga recept var för anfall på grund av ockult systemisk lupus. Dessa medel, särskilt karbamazepin, har varit inblandade i kutan sjukdom, särskilt subakut lupus som beskrivs nedan och nyligen med livedo racemosa.

minocyklin (Minocin)

minocyklin är ett lipofilt antibiotikum som tränger igenom talg och är aktivt mot propionibacterium akne. Det ordineras vanligtvis för akne och är tetracyklin som oftast förknippas med läkemedelsinducerad lupus (uppskattas vara fem gånger mer benägna att associera med DIL än andra tetracykliner, såsom doxycyklin, som också föreskrivs för akne såväl som Lyme-sjukdom).

minocyklin kan förekomma som ett typiskt DIL-syndrom med eller utan hepatit, eller som isolerad autoimmun hepatit och med livedo eller vaskulit. Liksom idiopatisk SLE finns det en kvinnlig övervägande. Serologier är robusta och förutom + ANA kan inkludera + DS DNA, anti-Sm och anti-histonantikroppar.liksom andra exempel på DIL är komplementnivåerna vanligtvis inom normala gränser. Positiv P-ANCA (MPO) kan ses. Detta syndrom kommer att förväntas efterlämna med återkallande av läkemedel men kan kräva steroidundertryckning.

sulfasalazin (Azulfidin) och 5 – ASA (mesalamin)

detta syndrom beskrevs ursprungligen 1965 hos en patient med kolit behandlad med sulfasalazin. Sedan dess är det erkänt som förekommer både med sulfasalazin såväl som med icke-sulfa 5-ASA-delarna. Det kan återkomma vid omprövning med endera agenten.

detta syndrom liknar andra fall av DIL men kan vara utmärkande för att producera serosit syndrom. Faktum är att den vanligaste lupusliknande sjukdomen kan isoleras perikardit.

i likhet med patienter med kolit kan patienter med reumatoid artrit som behandlas med sulfasalazin utveckla DIL. Cirka 10% av RA-patienterna som behandlas med Sulfasalazin är i riskzonen. Förekomsten av redan existerande ANA, förhöjd IL-10 och HLA DRB1 0301 haplotyp verkar öka denna risk.

TNF-alfa-antagonister (infliximab/Remicade, etanercept/Enbrel, adalimumab/ Humira, certolizumab pegol/Cimzia och golimumab/Simponi)

den utbredda användningen av TNF-antagonister för att behandla inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns sjukdom), reumatoid artrit och spondyloartropati har lett till erkännandet att autoimmunitet kan förbättras såväl som undertryckas av dessa medel. Förutom utvecklingen av systemisk lupus finns det många rapporter om paradoxal utveckling eller försämring av psoriasis, sarkoidos och demyeliniserande sjukdom.

tidiga observationer med infliximab avslöjade utveckling av + ANA och anti-DNA-antikroppar. Många studier har bekräftat den frekventa utvecklingen av ANA-och DNA-antikroppar, främst riktade mot IgM snarare än IGG-DNA. DIL är betydligt mindre vanligt än utveckling av autoantikroppar.

jämfört med andra exempel på DIL är hypokomplementemi vanligare och antihistonantikroppar mindre. Klinisk presentation kan likna andra Dil-tillstånd med den sällsynta förekomsten av glomerulonefrit och vaskulit.

anti-TNF-antikroppar kan vara mer benägna att inducera autoimmunitet än receptorfusionsproteinet (etanercept) och adalimumab kan vara mindre benägna att inducera DIL än infliximab. Alternativt kan längre klinisk erfarenhet av infliximab och etanercept återspegla mer DIL med dessa medel helt enkelt på grund av ökad användning.

det finns begränsad erfarenhet av användning av en alternativ TNF-antagonist efter utveckling av DIL. Williams och Cohen granskade nyligen den begränsade publicerade erfarenheten av tio framgångsrika exempel på rechallenge med en andra agent.

behandling av TNF-antagonistinducerad DIL innefattar utsättning och användning av kortikosteroid, antimalarialer och immunsuppression inklusive Rituximab. Den senare behandlade framgångsrikt DIL såväl som den underliggande reumatoid artrit i dessa fall.

cytokiner

Interferon-alfa har använts för att behandla cancer såväl som hepatit C. I båda patientgrupperna har autoimmunitet utvecklats manifesterat av autoantikroppsproduktion såväl som klinisk sjukdom. Det dominerande kliniska syndromet har varit autoimmun sköldkörtelsjukdom.

hos mindre än 1% av alla behandlade patienter har DIL utvecklats. Eftersom störd cytokinbalans uppskattas alltmer vid idiopatisk systemisk lupus erythematosus med immunkomplex uppreglering av interferon alfa, är det kanske förvånande att förekomsten av DIL inte är högre än rapporterat.

IL-2 har funnits för behandling av metastatisk melanom och njurcellscancer i 20 år. Många fall av autoimmun sköldkörtelsjukdom, vaskulit och artrit har rapporterats inklusive induktion av ANA, men inte full DIL.

Imiquimod (Aldara)

Imiquimod är en Avgiftsliknande receptor 7 och 8 agonist i utbredd användning för behandling av könsvårtor, aktinisk hudskada och basalcellscancer. Dess rapporterade åtgärder inkluderar stimulering av proinflammatorisk cytokinproduktion med förbättrat Th1-immunsvar och med produktion av interferon alfa och TNF alfa.

medan rapporter om dess aktivitet i lupus fortfarande är få, är det värt att notera denna förening med tanke på det stora antalet patienter som får läkemedlet och expanderande rapporter om effekt vid kutan cancer inklusive melanom. Liksom TNF-antagonister som kan ha dubbla effekter på sjukdomsprocessen har imiquimod rapporterats både förbättra och leda till kutan lupus.

medan tidigare rapporter föreslog att det var en effektiv behandling för resistent discoid lupus, tyder nyare rapporter på att det kan inducera subakut kutan lupus eller lupusliknande gränssnittsdermatit. Imiquimod-inducerad dermatit förväntas försvinna när exponeringen upphör.

bekämpningsmedel och hushållskemikalier

arbets-och miljöhistorier förbises ofta i vården av patienter. Tillsammans med mottaglighet loci, miljö antas ha en stor om inte nödvändig roll i sjukdomsuttryck.

När ett läkemedel som känns igen för att orsaka lupus har ordinerats till en patient, är föreningen lätt att se. Svårare men viktigare att fastställa är miljöexponeringar. Kemikalier av oro inkluderar de med östrogena eller anti-androgen effekter. Implicerade kemikalier inkluderar bekämpningsmedel, akrylamider (bindemedel), hydrazin och ftalater.

Läkemedelsinducerat antifosfolipidantikroppssyndrom

isolerat eller associerat med andra manifestationer av DIL, antifosfolipidantikroppssyndrom har associerats med flera läkemedel inklusive propyltiouracil, sulfasalazin och interferon alfa-2a. patienter kan uppleva kutan reaktion med livedo reticularis såväl som trombotiska fenomen.

subakut kutan lupus

former av kutan lupus inkluderar akut, discoid, tumid, subakut och profundus. Subakut kutan lupus erkänns alltmer som läkemedelsinducerad med en spridning av de senaste rapporterna som utvidgar listan över kränkande medel. Denna form av lupus kännetecknas av en ljuskänslig, erytematös dermatit, med icke-ärrskaliga papiller och plack ofta i ringform.

implicerade kategorier av läkemedel inkluderar diuretika, ACE-hämmare, kalciumkanalblockerare, TNF-antagonister, anti-fungaler, PPI, kemoterapeutiska medel och statiner.som i idiopatisk subakut lupus har patienter vanligtvis antikropp mot Ro (SSa) men till skillnad från många exempel på läkemedelsinducerad lupus saknar de antihistonantikropp. Dermatit kan försvinna vid avbrytande av det kränkande medlet eller kräva topisk eller systemisk behandling.

vilka tester ska man utföra?

laboratorietestning

laboratorietestning börjar med rutinstudier, dvs CBC, omfattande metaboliska kemikalier, urinanalys och akuta fasreaktanter.

testning för reumatisk sjukdom kommer att följa när DIL eller annan reumatisk sjukdom misstänks och bör inkludera: ANA, C3, C4, dubbel-och enkelsträngad DNA-antikropp, antikroppar mot Sm, RNP, SSa och SSb (Ro/La), histoner och ANCA.

hos patienter med artrit bör reumatoid faktor och anti-CCP-antikroppar erhållas.

Imaging

Imaging om indikerat kommer att vara specifikt för organ involvering. Lungsymtom kan kräva röntgen i bröstet, CT-skanning och ekokardiogram. Buk – / bäckensymtom kan kräva CT-skanning, angiografi eller annan tarmavbildning.

biopsi

biopsi är till stor del begränsad till analys av utslag. Även om de flesta lesioner kommer att överföras med DIL-syndromet, kommer persistens av utslag eller under omständigheter när DIL är osäker att kräva biopsi. Isolerad subakut kutan lupus kommer att dra nytta av tydligheten hos en biopsi. Skillnad kan också vara nödvändig mellan kutan lupus och icke-lupus vaskulit.

hos patienter med glomerulonefrit kan njurbiopsi förändra behandlingen. Njurbiopsi kan också hjälpa till i skillnaden mellan DIL och pauci-immun ANCA associerad vaskulit/nefrit.

övergripande tolkning av testresultat

sammantaget kommer de flesta patienter med DIL att diagnostiseras med syndrom, erkännande av kränkande medel och bekräftande serologier.

hur ska patienter med läkemedelsinducerad lupus hanteras?

som nämnts ovan är behandling av läkemedelsinducerad lupus först och främst erkännande av och avbrytande av det kränkande medlet. Eftersom detta syndrom förväntas remittera, kan kortvarig steroid läggas till med förväntan på liten toxicitet.

Antimalarials kan tillsättas tillsammans med steroid för att upprätthålla förbättring som steroid är avsmalnande och avbrytas. I de fall som är svåra, resistenta mot behandling som noterats ovan eller har blivit kroniska kan immunsuppressiv terapi tillsättas. En mer fullständig redovisning av agenter och behandlingsstrategi finns i avsnittet om SLE.

vad händer med patienter med läkemedelsinducerad lupus?

lyckligtvis kommer de flesta patienter att ha remitterande sjukdom med liten eller ingen permanent slutorganskada.

hur man använder team care?

konsultationer indikeras av organspecifik patologi. Kardiologi, dermatologi och nefrologi kommer oftast att konsulteras.

finns det riktlinjer för klinisk praxis för att informera beslutsfattandet?

det finns för närvarande inga riktlinjer.

vad är beviset?

Chang, C, Gershwin, mig. ”Läkemedelsinducerad lupus erythematosus”. Drog Saf. vol. 34. 2011. s. 357-374.

Katz, U, Zandman-Goddard, G. ”läkemedelsinducerad lupus: en uppdatering”. Autoimmunitet Recensioner. vol. 10. 2010. s. 46-50.

Williams, VL, Cohen, PR. ”TNF alfaantagonistinducerat lupusliknande syndrom: rapport och granskning av litteraturen med konsekvenser för behandling med alternativa TNF-alfaantagonister”. Int J Dermatol. vol. 50. 2011. s. 619-25.

Zandman-Goddard, G, Solomon, M, Rosman, Z. ”Lupus”. 2011. PP. 1-10.

Callen, JP. ”Läkemedelsinducerad subakut kutan lupus erythematosus”. Lupus. vol. 19. 2010. s. 1107-1111.