primärt mediastinalt B-celllymfom (PMBCL) är en sällsynt subtyp av icke-Hodgkinlymfom (NHL) som främst förekommer hos ungdomar och unga vuxna (AYAs). Även om det tidigare ansågs vara en subtyp av diffust stort B-celllymfom (DLBCL), erkänns PMBCL nu av Världshälsoorganisationen som en unik enhet med distinkta kliniska och biologiska egenskaper.

denna översyn presenterar två fallvignetter som lyfter fram de stora obesvarade kliniska frågorna i PMBCL, inklusive att välja den optimala kemoimmunoterapiregimen, användningen av strålterapi (RT) och definiera rollen som nyligen godkända och undersökande medel.

diagnos av PMBCL

diagnosen av PMBCL kan vara utmanande eftersom de histologiska egenskaperna överlappar varandra med nodulärt skleroserande Hodgkin-lymfom (HL). PMBCL har dock flera olika funktioner. Ur biologisk synvinkel delar PMBCL många likheter med klassisk HL, inklusive aktivering av JAK-STAT och NF-kB vägar och immunflykt, sannolikt som ett resultat av nedreglering av MHC klass i och II och uppreglering av programmerade dödligander.

de maligna cellerna uttrycker B-cellmarkörer (CD19, CD20, CD22 och CD79a) men inte ytimmunoglobulin. CD30-uttrycket är svagt och CD15 är negativt. B-celltranskriptionsfaktorer är ofta positiva, inklusive PAX5, OCT2, BCL6 och BOB1.kliniskt presenterar Pmbcl vanligtvis som en skrymmande mediastinal massa. Lokal infiltration i lungan, bröstväggen, pleura eller perikardium är vanligt. Till skillnad från andra NHL-subtyper har PMBCL också en kvinnlig övervägande.

Upfront terapi för PMBCL

eftersom PMBCL är ovanligt, dess kliniska hantering varierar mellan centra, med ingen enda standard för vård och få prospektiva försök att fastställa en standard terapeutisk metod. Medan en mängd olika kemoterapimetoder på förhand har studerats, finns det ingen enighet om den optimala behandlingen. Användningen av RT varierar också mellan centra, med ansträngningar för att minska exponeringen för RT i denna unga, övervägande kvinnliga befolkning, med tanke på risken för långvarig toxicitet.

vuxen tillvägagångssätt

Även om det inte finns någon enda metod för initial terapi, används en rituximab-och-antracyklininnehållande behandling vid de flesta centra. I USA har CHOP-regimen (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) och efterföljande R-CHOP (rituximab-CHOP), som är väl etablerade i DLBCL, historiskt varit standardbehandlingen av PMBCL. Vissa europeiska centra har använt de mer dostäta v/MACOP-B (etoposid eller metotrexat, doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin, prednison, bleomycin) regimer. R-CHOP och V/MACOP-B administreras vanligtvis i samband med konsoliderande strålning för de flesta patienter. Båda regimerna ges vanligtvis i kombination med RT.

På senare tid har dosintensiva regimer utan RT undersökts. Baserat på uppmuntrande resultat med dosjusterad etoposid, prednison, vinkristin, cyklofosfamid, doxorubicin och rituximab (DA-EPOCH-R) ensam, många centra i USA. rör sig mot denna behandlingsmetod; emellertid behövs prospektiva multicenterstudier för att bekräfta att DA-EPOCH-R är överlägsen R-CHOP.

Pediatric Approach

pediatriska patienter med Burkitt lymfom, DLBCL eller PMBCL har historiskt behandlats på samma protokoll. Dessa regimer består av alternerande cykler av dosintensiv kemoterapi med flera medel, inklusive doxorubicin, högdos metotrexat och intratekal kemoterapi för profylax i centrala nervsystemet. Dessa patienter får vanligtvis inte konsoliderande RT.

försök utvärderar nu Da-EPOCH-R-regimen hos pediatriska patienter, med händelsefri överlevnad från 69% vid två år till 81% vid tre år. Många centra i USA använder DA-EPOCH-R, medan många centra i Europa följer fransk-amerikansk-brittisk/Mogen B-cellslymfom, eller FAB / LMB, regim, med eller utan rituximab.

fall 1: diagnostisera och behandla PMBCL

en 18-årig kvinna presenterar en månads historia av ryggsmärta och en två veckors historia av feber och progressiv andnöd. Bloodwork avslöjar en laktatdehydrogenasnivå (LDH) på 716 IE/L, och en CT-skanning i bröstet avslöjar en 12,1 cm 7,4 cm framåt mediastinalmassa med Masseffekt på aortabågen och huvudlungartären och komprimering av den överlägsna vena cava. Det finns flera små lungknutor upp till 1 cm i storlek. Det finns en liten perikardiell effusion och måttliga pleurala effusioner. Biopsi av mediastinalmassan avslöjar en onormal B-cellpopulation som är positiv för CD19 och CD20 och negativ för CD5, CD10 och ytimmunoglobulin.

mikroskopisk undersökning avslöjar en diffus proliferation av atypiska medelstora till stora lymfoida celler som är positiva för CD20, BCL6, BCL2, MUM1 och CD23 och svagt positiva för CD30. De är negativa för CD3, CD10 och CD15.

eftersom dessa resultat överensstämmer med PMBCL utförs en PET-skanning. Mediastinalmassan är FDG-avid, med ett maximalt standardiserat upptagningsvärde (SUV) på 20,4. Lungknutarna är också FDG-avid, med SUV som sträcker sig från 3,0 till 5,4. Det finns inga avvikelser under membranet. Benmärg och cerebrospinalvätska är negativa för lymfom.

kommentar till fall 1: denna patient har en typisk presentation av PMBCL med en stor mediastinal massa, pleurala och perikardiella effusioner och metastatisk sjukdom i lungorna. Hon har flera riskfaktorer som kan vara förknippade med sämre resultat, inklusive LDH över den övre gränsen för normal, mediastinal massa >10 cm och avancerad sjukdom. Hon har ingen sjukdom i benmärgen eller centrala nervsystemet, vilket också är typiskt för PMBCL. Med tanke på kompressionen av stora kärl från mediastinalmassan, liksom pleurala och perikardiella effusioner, kräver hon snabb initiering av behandlingen.

denna patient, som anses vara en AYA, kan rimligen behandlas på en vuxen eller pediatrisk behandling. Jag använder da-EPOCH-R-regimen för den första behandlingen av PMBCL. Data tyder på att de flesta patienter kan uppnå god sjukdomskontroll utan användning av RT, även om det fortfarande finns oro för långvarig toxicitet med denna behandling på grund av hög kumulativ exponering för antracyklin. Andra toxiciteter att överväga är risken för sekundär malignitet på grund av etoposid och gonadal toxicitet från cyklofosfamid, med därmed infertilitet.

konsoliderande strålbehandling för Pmbcl

konsoliderande RT kan omvandla patienter från ett partiellt svar till ett fullständigt svar (CR) efter kemoterapi. Rollen för RT hos alla patienter, och särskilt hos patienter med ett bra svar på kemoterapi, är dock okänd.

FDG-PET–guidade behandlingsbeslut

FDG-PET utförs rutinmässigt vid slutförandet av kemo-immunterapi i PMBCL för att bedöma remissionsstatus. Patienter med en negativ PET-skanning i slutet av behandlingen, vanligtvis definierad som Deauville-poäng på 1 till 3, har förbättrat resultat jämfört med de med en positiv PET-skanning, med fem års progressionsfri överlevnad på 99% respektive 68% (p<0,001).

På senare tid har FDG-PET använts för att identifiera patienter för vilka RT säkert kan utelämnas, och forskning har visat att patienter med en negativ PET-skanning som fick konsoliderande RT hade liknande resultat som de med en positiv skanning som inte fick någon ytterligare behandling.framtida studier som utvärderar FDG-PET: s prediktiva roll i PMCBL kan också inkludera parametrar utöver Deauville-poängen, såsom total lesionsglykolys, metabolisk tumörvolym och metabolisk heterogenitet.

fall 1 uppföljning: Konsoliderande strålning i PMBCL

När diagnosen pmbcl har bekräftats börjar patienten behandling med DA-EPOCH-R. hennes behandlingskurs är anmärkningsvärd för en djup ventrombos i övre extremiteten under cykel 1, för vilken hon placeras på enoxaparin och okomplicerad febril neutropeni efter cykel 2. Hon fortsätter med DA-EPOCH-R i totalt sex cykler. Cirka sex veckor senare genomgår hon en upprepad PET / CT-skanning som visar att mediastinalmassan nu mäter 6,3 cm 1,7 cm och har en SUV på 4,0. Lungmodulerna har löst sig. Hon tilldelas en Deauville-poäng på 4. Ska hon få ytterligare terapi?

kommentar till fall 1: det optimala tillvägagångssättet för patienter med en positiv PET-skanning i slutet av behandlingen är oklart och utgör en särskild utmaning för kliniker, som måste balansera maximering av botemedel med minimering av långvarig toxicitet. Mitt tillvägagångssätt skulle vara att följa noga med ett upprepat FDG-PET på sex till åtta veckor utan ytterligare behandling. Om lesionen ökar i storlek eller i FDG-upptag vid upprepad avbildning, skulle jag överväga en biopsi för att avgöra om patienten har primär eldfast sjukdom. Om lesionen förbättras eller oförändrad vid upprepad avbildning, skulle jag fortsätta att följa utan ingripande.

behandling av återfall / eldfast PMBCL

PMBCL kan återfalla eller visa sig vara eldfast mot terapi tidigt, med en mediantid till progression på åtta månader från diagnos; de flesta fall inträffar under behandling eller inom 12 månader efter avslutad behandling. Vid tidpunkten för återfall kan sjukdomen metastasera bortom mediastinum, inklusive till extranodala platser, såsom lever, bukspottkörtel, njure och centrala nervsystemet.

för patienter som inte tidigare har fått RT och har sjukdom som är begränsad till mediastinum kan RT enbart vara botande. För alla andra är behandlingen av återfall/eldfast sjukdom typiskt högdoskemoterapi, med eller utan RT, följt av autolog hematopoietisk celltransplantation (AHCT). Secondline behandlingsregimer liknar de som används i DLBCL och inkluderar R-ICE (rituximab, ifosfamid, karboplatin, etoposidfosfat) och R-DHAP (rituximab, dexametason, högdos cytarabin, cisplatin).

Återfallssjukdom kan vara eldfast mot kemoterapi, och resultaten i sådana fall är dåliga. För patienter med kemoterapikänslig sjukdom som genomgår AHCT är resultaten mer gynnsamma och jämförbara med återfall DLBCL.

immunterapi i pmbcl

pmbcl tumörer har många molekylära förändringar som kan vara mottagliga för inriktning med nya terapier.

i juni 2018, USA. Food and Drug Administration godkänd pembrolizumab, en humaniserad monoklonal antikropp som binder PD-1 för att förhindra interaktionen mellan PD-1 och PD-1 ligander, för vuxna och barn med eldfast PMBCL eller vars sjukdom återföll efter att ha fått två eller flera tidigare behandlingslinjer. Beslutet baserades på resultat från den enarmade KEYNOTE-170-studien, där intravenös pembrolizumab 200 mg var tredje vecka ledde till en total svarsfrekvens på 45%, inklusive en CR-frekvens på 11%. Andra kontrollpunktshämmare studeras i B-celllymfom, inklusive PMBCL.

Anti-CD19 chimär antigenreceptor (CAR) T-celler har visat aktivitet i CD19-positiva B-celllymfom och kan vara en framväxande terapi för PMBCL.Fall 2: Behandling av återfall / eldfast PMBCL

en 20-årig kvinna presenterar för akutavdelningen med en tre veckors historia av hosta och en veckas historia av en ”klump” som sticker ut från hennes vänstra bröstvägg. PET / CT-skanning avslöjar en främre mediastinal massa och vänster infraklavikulära och vänstra subpektorala lymfkörtlar. En biopsi av massan överensstämmer med PMBCL. Hon behandlas med sex cykler av DA-EPOCH-R och hennes slutbehandling PET / CT-skanning visar en minskning av storleken och FDG-upptaget av mediastinalmassan (Deauville score = 3). De infraklavikulära och subpektorala lymfkörtlarna har löst sig. Hon får inte RT.

fyra månader senare utvecklar hon feber och hosta. En PET / CT-skanning avslöjar en ökning av storleken och FDG-upptaget av mediastinalmassan, flera nya bilaterala lungknutor och en PET-ivrig lesion i bukspottkörtelns Huvud. En biopsi av mediastinalmassan bekräftar återfall av PMBCL.

kommentar till fall 2: Denna patient utvecklade återkommande PMBCL strax efter avslutad behandling och presenterades med spridd sjukdom. Detta mönster är vanligt bland fall av återfall/eldfast PMBCL och kräver aggressiv terapi med tanke på den dåliga prognosen. Min inställning till denna patient skulle vara högdosbehandling för att försöka inducera remission om hon visar kemoterapikänslig sjukdom, följt av AHCT.

i detta fall, eftersom patienten inte fick RT med initial behandling, kunde RT före eller efter AHCT övervägas. Jag använder R-ICE som en secondline induktionsterapi. För patienter som inte svarar på secondline terapi, skulle jag överväga att erbjuda en klinisk prövning av en ny agent, prioritera checkpoint-hämmare eller CD19 CAR T-cellterapi, med tanke på de uppmuntrande preliminära resultaten.

framtida riktningar

de unika kliniska och biologiska egenskaperna hos PMBCL garanterar en behandlingsmetod som skiljer sig från andra B-cells NHL-subtyper. Det finns ingen standard för vård för behandling i förväg, även om de flesta grupper använder en kemoimmunoterapi som består av rituximab och en antracyklin. Rollen för slutbehandling av FDG-PET-skanningar för att vägleda konsoliderande terapibeslut är fortfarande under utredning. Nya medel såsom pembrolizumab kan gynna dem med refraktär sjukdom och kan i slutändan användas vid behandling i förskott för att förbättra initiala svarsfrekvenser. Eftersom PMBCL främst förekommer i Aya-befolkningen kan samarbeten mellan pediatriska och vuxna grupper bidra till att främja resultat i denna sällsynta NHL-subtyp.