Fallpresentation: S. B. är en 48-årig man som drabbades av ett akut främre hjärtinfarkt och fick fibrinolytisk behandling. Patienten dog 12 timmar efter reperfusion. K. R. är en 68-årig diabetisk kvinna som genomgick konventionell kranskärlskirurgi och utvecklade lågutgångssyndrom efter reperfusion postoperativt. V. A. är en 55-årig man som utvecklade ett bedövat myokardium efter perkutan koronar reperfusion. Vad är reperfusionsskada, och varför är det viktigt?

Reperfusion av koronarflöde är nödvändigt för att återuppliva det ischemiska eller hypoxiska myokardiet. Tidig reperfusion underlättar kardiomyocytbergning och minskar hjärtmorbiditet och dödlighet. Reperfusion av ett ischemiskt område kan dock resultera i paradoxal kardiomyocytdysfunktion, ett fenomen som kallas ” reperfusionsskada.”Modaliteter för reperfusion inkluderar inte bara trombolys utan också perkutan koronarintervention (PCI), koronar bypass-ympning (CABG) och hjärttransplantation. Reperfusionsskada har observerats i var och en av dessa situationer. Vi diskuterar här de grundläggande principerna för reperfusionsskada ur mekanistisk och farmakologisk synvinkel.

vad är reperfusionsskada, och varför är det viktigt?

myokardiet kan tolerera korta perioder (upp till 15 minuter) av svår och till och med total myokardiell ischemi utan resulterande kardiomyocytdöd. Även om kardiomyocyterna lider ischemisk skada, är skadan reversibel med snabb arteriell reperfusion. Faktum är att sådana övergående perioder av ischemi uppträder i de kliniska situationerna av angina, koronar vasospasm och ballongangioplastik och är inte associerade med samtidig myocytcelldöd.1,2 med ökande varaktighet och svårighetsgrad av ischemi kan emellertid större kardiomyocytskada utvecklas, med en predisposition till ett spektrum av reperfusionsassocierade patologier, kollektivt kallade reperfusionsskada.3 reperfusionsskada resulterar i myocytskada genom myokardiell bedövning, mikrovaskulär och endotelskada och irreversibel cellskada eller nekros (benämnd dödlig reperfusionsskada; Figur 1).3,4

myokardiell bedövning är den bäst etablerade manifestationen av reperfusionsskada.5,6 det definieras som ”långvarig postischemisk dysfunktion av livskraftig vävnad räddad av reperfusion”, 1,2,7 och beskrevs ursprungligen av Heyndrickx et al 1975.8 i detta scenario resulterar reperfusion av antingen en globalt eller regionalt ischemisk myokardiell vävnad i en period av långvarig, men reversibel, kontraktil dysfunktion. Myokardiet är väsentligen” bedövat ” och kräver en längre tid före fullständig funktionell återhämtning. Det kliniska korrelatet av ett bedövat myokardium kan hittas efter reperfusion av ett globalt ischemiskt myokardium (hjärtstillestånd under hjärtkirurgi) eller vid inställning av regional ischemi och reperfusion (PCI, trombolys, instabil angina och stress – eller träningsinducerad angina).1,2,5

mikrovaskulär dysfunktion är en annan manifestation av reperfusionsskada.9-11 Reperfusion orsakar markerad endotelcelldysfunktion, vilket resulterar i vasokonstriktion, blodplätts-och leukocytaktivering, ökad oxidantproduktion och ökad vätske-och protein extravasation (diskuteras nedan). Även om sällsynt, svår mikrovaskulär dysfunktion kan begränsa adekvat perfusion efter reperfusion, ett fenomen som kallas”no-reflow”.

Reperfusion av ett allvarligt ischemiskt myokardium kan också leda till myocytdöd och nekros (dödlig reperfusionsskada). Detta inträffar vanligtvis i kardiomyocyter som har skadats allvarligt av ischemi men också kan utvecklas i reversibelt skadade myocyter. En störande typ av nekros, benämnd sammandragningsbandnekros (Figur 2), har dokumenterats och tillskrivs massiv myofibrilkontraktion efter reperfusionsinducerad kalciumreentry (Figur 2). Denna form av reperfusionsskada är den allvarligaste och är klart irreversibel.

bevis på bedövat myokardium har dokumenterats i stor utsträckning efter reperfusion av ett akut hjärtinfarkt, deflation av angioplastikballong, upphörande av träning hos patienter med kranskärlssjukdom, reperfusion efter kardiopulmonell bypass och reperfusion efter ischemisk stress inducerad av dobutamin eller dipyridamol.1,2,4–6,12–15 bedövning kan också vara en viktig orsakande faktor i utvecklingen av ischemisk kardiomyopati, varvid upprepade episoder av myokardischemi och reperfusion kan leda till utveckling av hjärtsvikt.5

vilka är medlarna av reperfusionsskada?

flera mekanismer och medlare av reperfusionsskada har beskrivits. De mest citerade inkluderar syrefria radikaler, intracellulär kalciumöverbelastning, endotel-och mikrovaskulär dysfunktion och förändrad myokardiell metabolism.9-11, 16-18

syrefria radikaler

produktionen av alltför stora mängder reaktiva syrearter är en viktig mekanism för reperfusionsskada. Molekylärt syre, när det återinförs i ett tidigare ischemiskt myokardium, genomgår en sekventiell reduktion som leder till bildandet av syrefria radikaler. En landmärkestudie av Bolli och colleagues19 visade att potenta oxidantradikaler, såsom superoxidanjon, hydroxylradikal och peroxynitrit, produceras inom de första minuterna av återflöde och spelar en avgörande roll i utvecklingen av reperfusionsskada. Syrefria radikaler kan också genereras från andra källor än reduktion av molekylärt syre. Dessa källor inkluderar enzymer, såsom xantinoxidas, cytokromoxidas och cyklooxygenas och oxidationen av katekolaminer.

Reperfusion är också en potent stimulans för neutrofil aktivering och ackumulering,17 som i sin tur fungerar som potenta stimuli för reaktiv syreartproduktion. Syre-härledda fria radikaler producerar skador genom att reagera med fleromättade fettsyror, vilket resulterar i bildandet av lipidperoxider och hydroperoxider som skadar sarkolemmen och försämrar funktionen hos membranbundna enzymsystem. Fria radikaler stimulerar endotelfrisättningen av trombocytaktiverande faktor, som lockar fler neutrofiler och förstärker produktionen av oxidantradikaler och graden av reperfusionsskada. Reaktiva syrearter släcker också kväveoxid, överdriver endotelskada och mikrovaskulär dysfunktion. Förutom en ökad produktion finns det också en relativ brist i endogena oxidantrensande enzymer, vilket ytterligare överdriver friradikalmedierad hjärtdysfunktion.

endoteldysfunktion och mikrovaskulär skada

Reperfusion resulterar i markerad endotelcelldysfunktion.9,18 endotelberoende vasodilatation försämras, medan svaren på endotelberoende vasokonstriktorer är överdrivna. Ökad produktion av potenta vasokonstriktorer, såsom endotelin-1 och syrefria radikaler, ökar koronar vasokonstriktion och minskar blodflödet. Vidare underlättar endoteldysfunktion uttrycket av en protrombotisk fenotyp som kännetecknas av blodplätts-och neutrofilaktivering, viktiga mediatorer av reperfusionsskada. När neutrofiler kommer i kontakt med det dysfunktionella endotelet aktiveras de, och i en serie väldefinierade steg (rullande, fast vidhäftning och transmigration) migrerar de till områden med vävnadsskada genom endotelcellskorpor9, 17, 18 (Figur 2).

förändringar i Kalciumhantering

förändringar i intracellulär kalciumhomeostas spelar en viktig roll i utvecklingen av reperfusionsskada.16 ischemi och reperfusion är förknippade med en ökning av intracellulärt kalcium; denna effekt kan vara relaterad till ökad sarkolemmal kalciuminträde genom kalciumkanaler av L-typ eller kan vara sekundär till förändringar i sarkoplasmatisk retikulumkalciumcykling. Förutom intracellulär kalciumöverbelastning har förändringar i myofilamentkänslighet för kalcium varit inblandade i reperfusionsskada. Aktivering av kalciumberoende proteaser (calpain I) med resulterande myofibrilproteolys har föreslagits för att understryka reperfusionsskada, liksom proteolys av troponin I.20,21

förändrad myokardiell Metabolism

Reperfusion av ett ischemiskt myokardium resulterar i förändrad myokardiell metabolism, vilket i sin tur kan bidra till försenad funktionell återhämtning. Till exempel inducerar kardioplegisk arrestering och aortakorsklämning under hjärtkirurgi anaerob myokardiell metabolism med en nettoproduktion av laktat.22 viktigt är att laktatfrisättning kvarstår under reperfusion, vilket tyder på en försenad återhämtning av normal aerob metabolism.22 Persistent laktatproduktion efter reperfusion förutsäger postoperativ ventrikulär dysfunktion som kräver intra-aorta ballongpumpstöd.22 på samma sätt hämmas aktiviteten hos mitokondriell pyruvatdehydrogenas (PDH) med 40% efter ischemi och förblir deprimerad i upp till 30 minuter efter reperfusion.23,24 dessutom är återhämtningen av postischemisk myokardiell funktion beroende av återhämtningen av PDH-aktivitet. Dessa resultat tyder på att ihållande anaerob metabolism kan vara en viktig bidragsgivare till otillräcklig postoperativ ventrikulär funktion; förbättring av återhämtningen av aerob myokardiell metabolism under reperfusion kan fungera som ett viktigt mål för reperfusionsskada. Interventioner som förbättrar övergången från anaerob till aerob myokardiell metabolism (insulin, adenosin) underlättar snabb återhämtning av aerob metabolism och vänster ventrikulär funktion efter reperfusion efter hjärtkirurgi.25

endogena skyddsmekanismer

myokardiet är källan till endogena skyddsmekanismer som stimuleras under reperfusion. Dessa endogena hjärtskyddande strategier tjänar till att motverka de skadliga mekanismerna som beskrivs ovan. I många fall är de emellertid otillräckliga för att förhindra reperfusionsskada. De viktigaste endogena skyddsmekanismerna är adenosinproduktion, öppning av ATP-känsliga kaliumkanaler (KATP) och frisättning av nr 26 även om detaljerna om endogen hjärtskydd ligger utanför ramen för denna uppdatering är det viktigt att notera att dessa mekanismer har utnyttjats från farmakologiska och terapeutiska ståndpunkter (diskuteras nedan).

vad är påverkan av kardiovaskulära riskfaktorer på reperfusionsskada?

kardiovaskulära riskfaktorer, inklusive hyperkolesterolemi, diabetes och hypertoni, har rapporterats öka reperfusionsskada. Även om de exakta mekanismerna förblir oklara, är ett återkommande tema att ökad oxidativ stress och endotelcelldysfunktion kan ligga till grund för riskfaktormedierad förvärring av reperfusionsskada.9

vilka farmakologiska strategier dämpar reperfusionsskada?

under de senaste 2 decennierna, har 1000-interventioner studerats som potentiella hjärtskyddande medel vid ischemi och reperfusionsskada. Vi begränsar vår diskussion till några av de mer samtida metoderna.

inotrop stimulering av det Reperfuserade bedövade hjärtat

det är viktigt att notera att det bedövade reperfuserade myokardiet är känsligt för inotropisk stimulering.1,2,26 som diskuterats ovan resulterar reperfusionsskada i signifikant desensibilisering av myofibrillerna till kalcium; detta fenomen övervinns sannolikt under inotropisk stimulering, vilket ökar kontraktiliteten. Även om inotropisk stimulering inte är den perfekta strategin för att motverka reperfusionsskada, är den effektiv och är inte förknippad med en försämring av ultimat funktionell återhämtning eller vävnadsnekros. Faktum är att övergående inotropiskt stöd rutinmässigt används för ett bedövat reperfuserat myokardium i en mängd olika inställningar.

antioxidanter

den centrala rollen för syrefria radikaler i utvecklingen av reperfusionsskada ledde till ett stort intresse för användningen av antioxidantterapi för att dämpa reperfusionsskada. Antioxidanter har testats i flera experimentella och kliniska modeller med blandad framgång.26 trots positiva observationer i klassiska modeller av experimentell ischemi och reperfusion har klinisk erfarenhet av antioxidanter varit en besvikelse. Faktum är att terapi med human rekombinant superoxid, utformad för att dämpa angioplastikinducerad reperfusionsskada, visade inga fördelaktiga effekter.27 även om detta kan vara relaterat till cellogenomtränglighet, kastar denna studie en skugga på utvecklingen av antioxidantstrategier för reperfusionsskada. Det är viktigt att notera att den viktigaste antioxidanten för kardiomyocyten är glutationperoxidas, inte superoxiddismutas. Vitamin E (alfa-tokoferol) är den viktigaste lipidlösliga antioxidanten och kräver långvariga och mycket höga nivåer av oral behandling för att uppnå hjärtkoncentrationer som är skyddande mot reperfusionsskada.

Natriumväteantiportinhibering

hämning av natriumväteutbyte (Na+-H+) har fått mycket ny uppmärksamhet som en potentiell hjärtskyddande faktor.28 ischemi och reperfusion resulterar i markerad intracellulär acidos; detta aktiverar i sin tur sarkolemmal Na+–H+ antiport, vilket underlättar protonsträngsprutning (i utbyte mot Na+).3,28 den intracellulära hypernatremi som utvecklar resulterar i aktivering av natrium–kalcium (Na+–Ca+2) växlare, med resulterande ökningar i i. Faktum är att hämmare av Na+ – H+ utbyte har visats uppvisa markant hjärtskydd i experimentella modeller av ischemi och reperfusion. På senare tid undersöktes na+ – H + – hämmare kariporid i en stor klinisk prövning med 11 500 patienter (vakt under ischemi mot Nekrosförsök).29 studien var utformad för att undersöka de potentiella hjärtskyddande effekterna av kariporid hos en mångfaldig grupp patienter som fick reperfusionsbehandling (instabil angina, icke–ST-segmenthöjd hjärtinfarkt, hög risk-PCI eller kirurgisk revaskularisering). Även om de primära slutpunkterna för död och hjärtinfarkt var likartade mellan grupper uppvisade patienter som utsattes för kirurgisk revaskularisering en trend (P=0,06) mot förbättrad vänster ventrikulär funktion i kariporidgruppen. Dessa data tyder på att na+–H+ – hämning kan vara fördelaktig vid dämpning av myokardiell bedövning efter cagb-operation.

stimulerande endogena Hjärtskyddsmedel

som diskuterats ovan är adenosin ett endogent hjärtskyddsmedel som frigörs under ischemi som utövar sina fördelaktiga effekter via öppning av mitokondriella KATP-kanaler genom interaktion med A1-och A3-receptorerna på kardiomyocyter.30 trots tydliga positiva effekter av adenosinbehandling i experimentella modeller av ischemi och reperfusion har den kliniska erfarenheten varit begränsad. Preliminära resultat från en klinisk fas II-studie föreslog att adenosinbehandling kan minska behovet av inotropiskt och/eller mekaniskt stöd hos patienter som genomgår hjärtkirurgi.31

ackumulerande bevis tyder på att endogent myokardskydd kan förmedlas via öppning av mitokondriella KATP-kanaler. Farmakologiska medel som öppnar KATP-kanaler utvärderas som potentiella hjärtskyddande ingrepp.3

minskande reperfusionsskada via modulering av biotillgängligheten av kväveoxid är ett aktivt forskningsområde.32 kväveoxid kan tjäna till att minska reperfusionsskada genom att förbättra endotelfunktionen, minska blodplätts-och neutrofilaktivering och öka koronarflödet. NO kan också utöva direkta fördelaktiga effekter på kardiomyocytöverlevnad (oberoende av endotelceller) och kan uppnå detta genom öppningen av KATP-kanaler.33 Det är viktigt att påpeka att dessa hjärtskyddande effekter kan bero på storleken av ingen produktion; överdriven ingen produktion kan utöva markanta skadliga effekter på funktionell återhämtning. Noggranna dosstudier kommer att krävas innan inga givare utvecklas för patienter som får reperfusionsbehandling.

metabolisk stimulering med Insulin

i ett försök att förbättra övergången från anaerob till aerob myokardiell metabolism har effekterna av insulin på ischemi och reperfusionsskada studerats. Insulin orsakade en markant stimulering av PDH-aktivitet och förhindrade hämning av PDH-aktivitet efter reperfusion.24 dessutom minskade insulinbehandlingen extracellulär laktatfrisättning efter reperfusion och ökade intracellulära fosfatnivåer med hög energi. I en randomiserad, kontrollerad studie som jämförde insulinkardioplegi jämfört med placebo, producerade insulin en snabbare återhämtning av aerob metabolism och vänster ventrikulär funktion efter reperfusion (cross-clamp release).25

vad håller framtiden?

de senaste 2 decennierna har bevittnat flera farmakologiska ingrepp utformade för att begränsa reperfusionsskada. Tyvärr har framgången för vissa agenter begränsats till experimentella modeller av ischemi och reperfusion. Avsaknaden av en konsekvent klinisk fördel kan vara relaterad till en mängd olika faktorer, inklusive dålig klinisk prövningsdesign, otillräckliga farmakokinetiska/farmakodynamiska studier och komplexiteten hos den humana in vivo-modellen (jämfört med klassiska experimentella modeller av reperfusionsskada). Det är viktigt att skilja terapeutiska strategier för ischemi kontra reperfusion, och det är möjligt att en kombination av medel krävs för att framkalla maximal klinisk nytta. Vakten under ischemi mot nekros (GUARDIAN) försök med kariporid ger ytterligare inblick i detta koncept. Preklinisk utvärdering av kariporid indikerade en konsekvent fördel när den användes som en preischemisk terapi (jämfört med en reperfusionsstrategi). Därför är det inte förvånande att I GUARDIAN-rättegången var den enda kohorten som uppvisade nytta CABG-kohorten, där kariporid inrättades före ischemi.3

i framtiden kommer vi att bevittna utveckling och testning av ytterligare hjärtskyddande strategier. Några av områdena för intensiv undersökning inkluderar användningen av endotelinreceptorantagonister, tetrahydrobiopterin och statiner. Kliniska prövningar som använder en kombination av preischemiska och prereperfusionsstrategier pågår för närvarande för att utveckla den optimala farmakologiska metoden för att begränsa reperfusionsskada.

fotnoter