av: Dr.Elias Westermarck

Tylosin-responsive diarre

introduktion

Tylosin-responsive diarre (TRD) är ett syndrom som inkluderar alla fall där tylosin antibiotikabehandling har haft en positiv effekt på behandling av hundar med intermittent eller kronisk diarre. Antibiotikabehandling leder ofta till upplösning av kliniska gastrointestinala (GI) tecken, och därmed termen antibiotikaresponsiv diarre (ARD) myntades. Nyligen har studier publicerats där tylosin visade sig vara särskilt effektivt vid behandling av hundar med kronisk eller intermittent diarre, med effekten av tylosin som skiljer sig från andra antibiotika, vilket indikerar att den mer nyetablerade termen TRD är mer lämplig än ARD.

tylosinantibiotikum

Tylosin är ett makrolid, bakteriostatiskt antibiotikum som har aktivitet mot de flesta Gram-positiva och Gram-negativa kocker, Gram-positiva stavar och mykoplasma. De gramnegativa bakterierna Escherichia coli och Salmonella spp. är i sig tylosinresistenta. Tylosin används endast i veterinärmedicin, och dess vanligaste indikationer är att behandla grisar med diarre eller fjäderfä med kroniska andningssjukdomar. Tylosin har också använts som fodertillsats i livsmedelsproduktion, och det har visat sig öka vinsten och fodereffektiviteten, särskilt hos grisar. Debatt om mekanismerna bakom tylosinmedierad tillväxtförbättring pågår.

Tylosin används vanligtvis i pulverform för grisar och fjäderfä. I Finland och i vissa andra länder finns tylosin också i tablettform, vilket underlättar användningen hos hundar.

erfarenheter av tylosin vid behandling av diarre

vår erfarenhet av tylosin härrör från ett flertal studier med hundar som lider av exokrin pankreasinsufficiens (EPI).Dessa studier har tydligt visat att tylosin har en gynnsam effekt som en stödjande terapi på hundar med EPI.i Finland har tylosin i flera år varit det vanligaste läkemedlet vid behandling av ospecifik intermittent eller kronisk diarre hos hundar. Anekdotiska rapporter från veterinärer och hundägare avslöjar att många hundar med diarre svarar bra och snabbt på tylosinbehandling, vanligtvis inom några dagar efter behandlingens början. När behandlingen avbryts återkommer dock diarre hos många hundar inom några veckor eller månader. Vissa hundar behöver en behandling under mycket lång tid. Ändå verkar effekten av att kontrollera diarrheal-tecken inte minska med tiden, och det finns därför inget behov av att öka dosen av medicinen. Inga uppenbara tylosinrelaterade biverkningar har rapporterats.

TRD kan påverka hundar från alla raser och åldrar men ses oftast hos medelålders, storrasiga hundar. Diarrea-tecknen uppträder ofta som intermittenta men progressivt blir vanligare och slutar som ihållande diarre. Onormal lös fekal konsistens är det dominerande tecknet. Majoriteten av ägarna beskriver hundens avföring som vattnig och / eller mucoid vilket indikerar att TRD påverkar både små och stora tarmar. Ökad frekvens av borborygmus och flatulens ses också typiskt. Kräkningar ses ibland under diarrhealutbrotten.

hos hundar med TRD är blodparametrarna vanligtvis normala. Även de onormala fynden i diagnostiska avbildningsstudier och histologisk undersökning av tarmbiopsier är endast milda eller helt frånvarande.

kliniska studier med tylosin

endast ett fåtal studier på behandling av diarrheal tecken hos hundar med tylosin har publicerats. Van Kruiningen, (1976) rapporterade för mer än 30 år sedan att tylosin hade en bra effekt vid behandling av ospecifik hunddiarre. Nyligen genomförde vår studiegrupp två kliniska prövningar för att få mer information om TRD. Den första studien omfattade 14 vuxna hundar av 12 olika raser. Varje hunds diet förblev oförändrad under hela studien. Hundarna hade visat kroniska eller intermittenta diarrheal tecken under en period av mer än ett år. Diarre hade framgångsrikt behandlats med tylosin i minst sex månader, och behandlingen hade avbrutits minst två gånger men tecknen hade alltid inträffat. När studien påbörjades hade alla hundar varit på tylosin i minst en månad och var i övrigt friska. Därefter avbröts tylosin och hundarna övervakades under en period på upp till en månad för att avgöra om tecken på diarre skulle dyka upp igen, vilket föreslagits av klinisk historia. Diarre återkom hos 12/14 hundar (85,7%) inom 30 dagar. Under behandlingsstudien upphörde diarre med tylosin hos alla hundar inom tre dagar och hos de flesta hundar inom 24 timmar. Däremot löste prednison inte fullständigt diarrheal-tecken, och den probiotiska Lactobacillus rhamnosus GG förhindrade inte återfall av diarre hos någon av hundarna.

i den andra studien i en experimentell hundkoloni visade sju beaglar tecken på kronisk diarre i minst en månad. Hundarna behandlades med tylosin i tio dagar. Under behandlingsperioden blev avföringen betydligt fastare, även om de förblev oacceptabelt lösa. När behandlingen avbröts återkom diarre inom tre veckor. Behandling med andra antibiotika (metronidazol, trimetoprim-sulfadiazin eller doxycyklin) eller med prednison hade nästan ingen effekt på fekal konsistens, avföringen förblev onormalt lös hos alla hundar. Dieten ändrades sedan under en tio dagarsperiod från en mycket smältbar fuktig sällskapsdjur till en torrfoder utvecklad för normala vuxna hundar. Avföringen blev igen betydligt fastare, även om de förblev lösa hos vissa hundar. Torrmatperioden förlängdes sedan till tre månader, men fekalkonsistensen fortsatte att fluktuera från ideal till diarre. Eftersom konsistensen inte var tillfredsställande behandlades hundarna en andra gång med tylosin i tio dagar. Avföringen blev sedan normal i konsistens och förblev så under hela tre månaders uppföljningstid. Studien visade att hos de experimentella hundarna med kronisk diarre blev fekalkonsistensen betydligt fastare både med tylosinbehandling och med dietmodifiering. Ingen av behandlingarna ensam var tillräcklig för att uppnå perfekt fekal konsistens, men när hundarna behandlades samtidigt med båda regimerna uppnåddes permanent ideal fekal konsistens. Studien indikerade således att tylosin och utfodringsregimer har synergiska effekter.

patofysiologi

etiologin för TRD förblir Obskyr. Eftersom tylosin är ett antimikrobiellt medel har det spekulerats i att vissa patogena bakterier sannolikt är ansvariga för diarrheal-tecknen. Baserat på negativa odlingsresultat och ELISA-test har vi uteslutit sådana vanliga enteropatogena bakterier som Clostridium perfringens, Clostridium difficle, Salmonella spp. Campylobacter spp. och Yersinia spp. som orsaksfaktorer för diarrheal tecken som förekommer i TRD. Mindre väldefinierade arter som orsakar diarre hos hundar, såsom Plesiomonas shigelloides, Lawsoni intracellularis och Brachyspira spp., har också uteslutits.

våra pågående studier har visat att administrering av tylosin leder till signifikanta men övergående förändringar i sammansättningen av den lilla intestinala mikrofloran. Resultaten stöder hypotesen att tylosin främjar tillväxten av fördelaktiga kommensala bakterier, samtidigt som de undertrycker skadliga bakterier.

förutom antibakteriella egenskaper kan tylosin ha antiinflammatoriska egenskaper, vilket bidrar till dess effektivitet vid behandling av hunddiarre. Verkningsmekanismen måste emellertid skilja sig från den immunmodulerande effekten av prednison eftersom prednisonbehandling inte fullständigt löste diarrheal-tecken hos samma hundar som svarade på tylosin.

Diagnosprotokoll för hundar med kronisk diarre

diagnosprotokollet som används för hundar med kronisk diarre av Veterinärmedicinska fakulteten, Helsingfors universitet, representeras i Figur 1. Hos patienter med kronisk diarre bör alla ansträngningar göras för att uppnå en diagnos för att möjliggöra en specifik behandling. Tyvärr är detta inte alltid möjligt i vilket fall empiriska terapeutiska prövningar används i arbetet med dessa patienter. Det finns motstridiga åsikter om hur länge en empirisk terapi ska försökas. Vi rekommenderar tio dagar om en hund har kronisk diarre eller om intervallet mellan intermittenta diarreala episoder bara är några dagar. Om tecken på diarre försvinner eller lindras under denna period, ska behandlingen fortsätta ytterligare 2-6 veckor. När intervallet mellan episoder av intermittent diarre är långt, dvs. mer än en vecka bör längden på den empiriska behandlingsperioden förlängas. Workup-protokollet som visas i Figur 1 för patienter med kronisk eller intermittent diarre är tillämpligt på de flesta veterinärpraxis. Det är också användbart oavsett om de kliniska tecknen är typiska för stor – eller tunntarmssjukdom. Förekomsten av sjukdomar som samtidigt kan påverka tunn-och tjocktarmen är hög.

den första utvärderingen (a) innefattar att få en grundlig fallhistoria (A1), genomföra en fysisk undersökning (A2) och ta de grundläggande laboratorietesterna, inklusive ett fullständigt blodantal, en serumkemi profil och mätning av serumkoncentrationer av trypsinliknande immunoreaktivitet (TLI) (A3). Enligt den första undersökningen delas patienterna sedan in i två grupper. Den första gruppen inkluderar patienter som uppvisar kliniska avvikelser utöver diarre (grupp B), medan den andra gruppen inte visar några uppenbara avvikelser än diarre (Grupp C).
patienter med uppenbara avvikelser (B) som lider av systemiska störningar med sekundär diarre (B1a), såsom leversvikt, njursvikt, hypoadrenokorticism och EPI (B1b), bör identifieras innan försöksterapier påbörjas. Även om hypoproteinemi (B1c), melena och/eller anemi (B1d) eller onormala palpationsfynd (B1e) finns, bör orsaken till dessa avvikelser undersökas.
hundar med diarre men inga andra avvikelser (C) behandlas oralt med fenbendazol 50 mg/kg i tre dagar (C1) För att utesluta endoparasiter som orsakande faktor för GI-tecken.

mat är förmodligen den vanligaste orsaken till diarre (C2), och biverkning bör alltid uteslutas innan empiriska behandlingsförsök med olika läkemedel initieras. Åsikter varierar mycket om hur kosten bör ändras för en dietbehandling. Tyvärr är nuvarande rekommendationer till stor del baserade på anekdotiska bevis snarare än på kontrollerade försök. Den vanligaste rekommendationen är att använda en diet med nya protein-och kolhydratkällor, med den förra begränsad till en enda djurkälla.

om ändring av utfodringsregimen inte ger en tillfredsställande fekal konsistens, är nästa steg att behandla hunden med tylosin 25 mg/kg BW q24h (C3). Hundar som svarar på tylosinbehandling kommer vanligtvis att göra det inom 3-5 dagar, och diarre kommer att förbli frånvarande så länge behandlingen fortsätter. Hos många hundar återkommer diarre inom några veckor efter avslutad behandling. Om diarrheal tecken återkommer, bör hundägaren ändra hundens diet igen för att se till att utfodringsregimen inte är involverad i teckenets etiologi. Om diarrheal tecken fortsätter, initieras tylosinbehandling igen. Effekten av tylosin verkar inte minska även hos hundar som har behandlats i flera år. Dosen tylosin för långvarig användning ska avsmalnas till lägsta möjliga dos som kontrollerar kliniska tecken. Många hundar behöver bara hälften av den rekommenderade dosen.

även om inga biverkningar under tylosinbehandling har rapporterats, bör ansträngningar göras för att minska användningen av tylosin. Detta beror på att våra nyligen genomförda studier har visat att tylosin orsakar stort motstånd mot antibiotika i tarmen (opublicerade resultat). Vissa probiotiska mjölksyrabakterier (LAB) har visat sig vara effektiva vid förebyggande och behandling av en mängd olika diarrheala störningar hos människor och i experimentella musmodeller. Förhoppningsvis i framtiden kan ett probiotiskt laboratorium användas istället för tylosin för att behandla eller förebygga kronisk diarre hos hundar med TRD.

med hundar som inte svarar positivt på dietmodifiering eller tylosinbehandling ska diagnostiska avbildningsstudier (D) utföras och upparbetningen fortsätter som visas i Figur 1.

https://www.helsinki.fi/en/faculty-of-veterinary-medicine

Figur 1. Diagnostiskt tillvägagångssätt för hundar som uppvisar kronisk diarre vid veterinärskolan i Helsingfors, Finland. (klicka på bilden för att förstora)

1. Westermarck E, Skrzypczak T, Harmoinen J, Steiner JM, Ruaux C, Williams DA, Eerola E, Sundb Jacobck P, Rinkinen M. Tylosin-mottaglig kronisk diarre hos hundar. J Vet Praktikant Med 2005; 19: 177-186.
2. Westermarck E, Frias R, Skrzypczak T. effekt av diet och tylosin på kronisk diarre i beagles. J Vet Praktikant Med 2005; 19: 822-827.
3. Westermarck e, Wiberg M. exokrin pankreasinsufficiens hos hundar. Veterinär Clin Small Anim 2003; 33: 1165-1179.
4. Van Kruiningen HJ. Klinisk effekt av tylosin vid inflammatorisk tarmsjukdom hos hundar. J Am Anim Hosp Assoc 1976; 12: 498-501.