enstaka Gen predispositioner av måttlig penetrans

efter identifieringen av BRCA1 och BRCA2 fokuserade forskarna sina ansträngningar på andra kandidatgener som fungerar inom samma DNA-skaderespons och reparationsvägar som är involverade i signalering av närvaron av och koordinering av svaret på DNA–dubbelsträngsbrott (DSBs), inklusive ATM, CHEK2, PALB2, BRIP1 och RAD51C. detta ledde till upptäckten av en sekund, vanligare (MAF: 0,005-0.01) grupp av genetiska varianter som ger måttligt ökad risk för bröstcancer. Dessa bröstcancerkänslighetsvarianter är vanligtvis belägna inom proteinkodningsområdet för genen (exon) och är antingen missense-mutationer som förändrar kodningssekvensen eller trunkerande mutationer som för tidigt stoppar proteinmeddelandet. En nyckelaktör, ATM, spelar en central roll i erkännande och reparation av DSB: er orsakade av joniserande strålning eller andra DNA-skadliga medel, aktiverar flera signalkaskader som åberopar DNA-reparation av cellcykelstopp och apoptos (programmerad celldöd). Homozygositet av trunkerande mutationer i ATM-genen är ansvariga för den sällsynta, recessiva, neurologiska störningen ataxi-Telangiectasia (A-T) associerad med svår strålningskänslighet och överdriven risk för cancer i början. Familjestudier har visat att bära en kopia av dessa mutationer ungefär fördubblar risken för bröstcancer.39 dessutom har missense-mutationer i ATM associerats med ökad risk för bröstcancer i A-T40-och bröstcancerfamiljer.41

en annan kandidatgen som är involverad i reparation och svar på DNA-skada är CHEK2, ett nedströms mål för ATM som är involverat i signalering av en fördröjning i cellcykelprogression för att möjliggöra DNA-reparation eller apoptos, som svar på DNA-skada. En trunkerande mutation CHEK2 * 1100delc är inblandad i familjär bröstcancer,42,43 i andra primära kontralaterala bröstcancer,44-46 och svagt i strålningsassocierad bröstcancer.47 i en poolad analys av 10 860 bröstcancerfall och 9 065 kontroller som inte valts för familjehistoria var denna mutation associerad med en mer än två gånger högre risk för bröstcancer (oddskvot på 2,3, 95% CI 1,7, 3,2).48 en annan gen, RAD51C, spelar en roll tidigt i homolog rekombinationsreparation av DSBs och är integrerad för CHEK2-medierad cellcykelstopp som svar på DNA-skada.49 i synnerhet har en missense-mutation, G264S, i RAD51C associerats med bröst-och äggstockscancer (oddskvot 3,4, 95% CI 1,5, 7,8).50

ett annat tillvägagångssätt för att identifiera kandidatbröstcancerkänslighetsgener har varit att fokusera på genetiska varianter som kodar för proteiner som interagerar med BRCA1 – och BRCA2-medierad DNA-reparation. Sådana studier identifierade PALB2 och BRIP151-53 som till exempel innehåller varianter som bidrar signifikant till ärftlig bröstcancer med ungefär en 2-faldig ökad risk för bröstcancer,54-56 och eventuellt högre för vissa mutationer i PALB2.57,58

inom en gen, inte alla mutationer har lika inverkan på risken för bröstcancer. I vissa fall är trunkerande mutationer associerade med bröstcancerrisk (t.ex. BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2); emellertid har ovanliga missense-varianter också varit inblandade (t. ex. ATM).41 år 1999, Gatti et al.59 föreslog att vissa ovanliga missense-varianter verkar på ett dominerande, negativt sätt som stör vildtypsproteinet i heterozygoter. Ett exempel är den extremt sällsynta ATM c. 7271T >G som har visat sig vara associerad med en över 12-faldig ökning av risken för bröstcancer i vissa högriskfamiljer.41,60 studier har också visat att effekten av vissa varianter endast ses i samband med en viss exponering. Till exempel Bernstein et al.61 fann att kvinnor som bär ovanliga ATM missense-varianter som genomgick strålbehandling för bröstcancer hade en ökad risk att utveckla kontralateral bröstcancer jämfört med oexponerade kvinnor som bär samma variant (relativ risk för 5, 8, 95% CI 1, 8, 19, 0).

att sammanfatta effekterna av varianter i dessa gener på risken för bröstcancer är komplicerat eftersom studier för att uppskatta prevalens och effekt har genomförts i heterogena populationer. I ett försök att karakterisera icke – BRCA1-och icke-BRCA2-associerad familjär bröstcancerrisk utförs många studier i högriskfamiljer med kända genetiska defekter i DNA-reparation eller högriskfamiljer som har screenat negativt för mutationer i BRCA1 och BRCA2. Som ett resultat är det ofta oklart om en liknande inverkan på risken skulle observeras i en icke vald population av kvinnor.

vidare är de analytiska utmaningarna förknippade med varianter av okänd funktion betydande. Ett antal metoder har använts för att kombinera varianter som bärs av en individ – med hjälp av en räkning av alla varianter, gruppering baserad på delad biologisk funktion, med en vägbaserad metod (t.ex. Dsb-reparation) och/eller kombinera varianter baserade på mönster av länkningsskillnad (LD) (haplotypanalys). Användningen av funktionella studier i kombination med bioinformatiska verktyg kan hjälpa till att få den potentiella effekten av en given variant på proteinfunktionen och klassificera den som neutral eller skadlig.62 förstå den biologiska effekten av varianter och funktionen hos de relaterade generna hjälper till att identifiera den associerade patologiska fenotypen och förbättra förmågan att förutsäga dess inverkan på risken för bröstcancer.

varianter i CHEK2, ATM, BRIP1 och PALB2 står för cirka 2,3% av den familjära aggregeringen av bröstcancer.55 andra kandidat bröstcancerkänslighetsgener har föreslagits och kan redogöra för en ytterligare, liten andel av familjär risk, inklusive de som kodar för proteinerna som bildar mre11-RAD50-NBS1-komplexet, en kritisk komponent i signaleringen av DNA-skaderespons och rekrytering av ATM.63-65 denna grupp av bröstcancerkänslighetsvarianter har varit relativt understudied på grund av den stora provstorleken som behövs för att identifiera dem, med måttliga effekter på risken. Med de senaste förbättringarna i finmappningsteknik och den ökande överkomligheten för sekvenseringsteknik som är mottaglig för stora studier är det troligt att mer måttliga penetransvarianter, utöver de i dessa kandidatvägar, kommer att upptäckas inom en snar framtid.