det unika med karboplatin som kemoterapiläkemedel är i det faktum att den systemiska läkemedelsexponeringen som produceras av någon dos hos en patient rimligen kan uppskattas på grundval av hans eller hennes njurfunktion. Calverts formel (1) för att leverera en beräknad dos i termer av målkarboplatinarea under TIDSKONCENTRATIONSKURVAN (AUC) och en uppmätt eller uppskattad glomerulär filtreringshastighet (GFR) har använts i stor utsträckning.

Här beskriver vi härledningen av Calverts formel och påpekar vissa begränsningar i dess utveckling, inklusive kränkning av ett underliggande antagande om linjär regressionsteori. Vi diskuterar också den relaterade publicerade litteraturen och rekommenderar att du är försiktig när du använder den för en högdosinställning.

Calvert et al. (1) härledde doseringsformeln i tre steg. Analys i steg i involverade en retrospektiv titt på data från farmakokinetiska studier och gav ett preliminärt doseringsförhållande som

feltermerna som anges i parenteserna representerar standardfel i uppskattningar av lutning (dvs. 1.21) och avlyssningen (dvs. 23). Korrelationen mellan dos / AUC och GFR var hög (r = .851; dubbelsidig P<.00001, t test). Formeln förenklas i ekvationen som:

i steg II använde författarna denna formel för att dosera 31 patienter för mål AUC på 3-8 mg/mL per minut. Modellen rapporterades underpredicera AUC med cirka 20% (1). I steg III försökte författarna förbättra underprediktionen genom att använda data från steg II och revidera doseringsformeln enligt följande (med felvillkoren som anges i parenteserna som representerar standardfelen för uppskattningar av lutning och avlyssningen nedan):

formeln förenklades sedan till

och användes allmänt under det närmaste decenniet (1989-1999) för dosering av karboplatin.

det finns två begränsningar i denna utvecklingsprocess. För det första innebär användningen av de avrundade parameterberäkningarna en onödig bias, även om man kan motivera avrundningen som en fråga om förenkling. Den andra och allvarligare bristen är rotad i det underliggande antagandet om linjär regressionsteori. Anta att den linjära modellen som behandlas är

där yi och xi är värdena för de beroende och oberoende variablerna för ith-patienten, a och b är avlyssnings-respektive lutningsparametrarna, och CI är det slumpmässiga felet efter en normalfördelning med genomsnittlig noll och konstant varians ci 2(2). Feltermer för två ämnen är inte korrelerade. Baserat på ett urval av storlek n kan uppskattningar av A och b erhållas med användning av minsta kvadratteori, och den monterade ekvationen kan användas för att förutsäga medelvärdet av y för ett nytt värde av x = xnew. Punktuppskattaren för det förutspådda y är

där x är genomsnittet av xi. i studien av Calvert et al. (1),

dosen och AUC för varje patient varierade i steg I; därför är den sammansatta variabeln yi en slumpmässig variabel. Men när modellen används för dosering används den som

så att den beroende slumpmässiga variabeln är dosei och inte

. I detta sammanhang är AUCi inte en del av den beroende slumpmässiga variabeln utan är en oberoende slumpmässig variabel. Som ett resultat ändras variansen för den slumpmässiga feltermen till AUCi2 ozon2 snarare än att SR2 bryter mot antagandet om konstant varians. Variabiliteten hos det förutsagda y som anges i ekvation 7 med Audrey 2 ersatt av AUCi2, kommer att öka i takt med att högre AUC riktas in. Med andra ord förväntas effekterna av denna överträdelse bli allvarligare för högre AUC-värden.

Vi genomförde en Medline-sökning med nyckelord i ”Calverts formel” i ett försök att undersöka tillämpningsområdet. Fyrtiofem studier hittades mellan 1989 och 1999. Majoriteten (31 av 45) involverade en fast dos för karboplatin. De flesta studierna omfattade mål AUC mellan 4 och 7,5, med endast fem studier (3-7) som föreslog AUC över 7.5 (fasta AUC på 9, 11, 12 och 16 mg/mL per minut). Tyvärr jämförde endast 22% (10 av 45 studier) målet AUC och uppmätt AUC (6-15). De flesta av dessa 10 studier (åtta av de 10) har indikerat en 10% -20% underprediktion. Även om ändringar av GFR-mätning har föreslagits har ingen alternativ eller uppdaterad doseringsformel hittats.

baserat på en retrospektiv analys i en tidigare studie (16) har det föreslagits att samma doseringsformel också bör vara av värde i studier av högdos karboplatin. I analysen användes data från åtta patienter som behandlades med 800-1600 mg/m2 karboplatin och indikerade att AUC: erna som förutspåddes med dosformeln låg inom 20% av den observerade AUC, varvid 28 mg/mL per minut var den högsta AUC som uppnåddes. Vår erfarenhet hade varit problematisk med förutsägelse (17). I vår fas I-studie eskalerades karboplatindosen med användning av AUC för 12, 15, 18, 21, 24, 28, och 32 mg / mL per minut. Alla patienter hade tidigare kemoterapi. GFR mättes med metoden Tc-DTPA (dvs. dietylentriaminpenta-ättiksyra) och varierade från 44.6 till 223 mL/minut, med endast två patienter som faller mycket utanför GFR-intervallet i studien av Calvert et al. (1). De data som presenteras i Fig. 1 ge bevis på stora skillnader mellan mål och uppmätta AUC. Denna situation återspeglas i en låg korrelation av r = .27 (r = .37 utan den yttre observationen). Möjliga orsaker till lägre uppmätt AUC inkluderar fel vid provtagning, analysanalys, GFR-bestämning och AUC-beräkning. Andra faktorer som kunde ha resulterat i lägre AUC för karboplatin inkluderar ökad volym intravenös vätska administrerad och mättnad av renal reabsorptionsmekanism (21-23). Eftersom skillnaden förvärras med högre AUC-mål verkar mättnad av njurabsorption och vårt statistiska argument vara de två primära frågorna som kan redogöra för detta fenomen.

i denna korta kommunikation uppmärksammar vi det faktum att linjär regression är lätt att passa, men vi föreslår att viss försiktighet bör utövas vid användning för förutsägelse. För det första är det viktigt att komma ihåg att giltigheten av regressionsapplikationen beror på om studiepopulationen och de uppmätta resultaten verkligen är jämförbara med de som användes i försöket som den ursprungliga regressionsanalysen baserades på. Därför måste patientegenskaper (såsom exponering för tidigare behandling och ålder) och dataförvärv (såsom blodprovtagningsintervall och metoder för mätning av AUC och beräkning av GFR) vara i överensstämmelse för att säkerställa riktigheten i det grundläggande resonemanget att varje dos karboplatin som administreras till en patient kan uppskattas med avseende på hans eller hennes njurfunktion med någon specifik regressionsekvation. En annan försiktighet handlar om inferens avseende nivåerna av den oberoende variabeln som faller utanför intervallet av ursprungliga observationer. Om den observerade GFR hos en patient skulle falla långt bortom intervallet för de som observerades i studien av Calvert et al. (1) kan man inte vara säker på noggrannheten hos patientens dosering baserat på denna formulering.

förutom ovanstående varningar relaterade till vanlig linjär regressionsteori, involverar den viktigaste avvikelsen formuleringen av en modell för ett specifikt svar (dos/AUC av GFR) och sedan använda den annorlunda i förutsägelse (dos av AUC och GFR). Detta tillvägagångssätt uppfyller inte de underliggande antagandena för en linjär modell och kan i hög grad påverka förutsägelsen. För att undvika denna situation skulle en ny modell kunna utformas med AUC som en oberoende variabel:

där Kubi är en slumpmässig felterm med genomsnittlig noll och varians-2. Denna modell kommer att ha konstant felvarians för alla nivåer av AUC. Data från en ny klinisk prövning med patienter doserade av kroppsytan kommer att behövas för denna modellering. Fler studier av kvantifiering av njurabsorption är också nödvändiga.

begränsningarna i utvecklingen av den statistiska modellen, tillsammans med den ogynnsamma erfarenheten (17) för hög AUC, uppmanar oss att rekommendera att framtida utredare är försiktiga med att använda Calverts doseringsformel, särskilt för höga målnivåer av AUC.

Vi tackar Melissa Fazzari för hennes hjälp i datautvinning / kvalitetskontroll och många diskussioner om ämnet.