medicinska studenter har lärt sig sedan mer än 100 år att det finns minst två typer av patologisk kalciumfosfatavsättning i artärväggen, nämligen intima förkalkning och medieförkalkning. Det medicinska samfundet har vant sig vid att göra denna distinktion sedan den första beskrivningen, år 1903, av den tyska patologen Johann Georg m Ubignckeberg, vid Strasbourg University Medical School, av arteriell mediaförkalkning, en sjukdomsenhet som kallades efter honom ”M Ubignckebergs mediascleros” eller ”M Ubignckebergs mediakalcinos” (1). Sedan dess har denna typ av förkalkning ansetts vara annorlunda än intima. I det senare är kalciumfosfatkristaller belägna inom de kolesterolrika lesionerna som är karakteristiska för ateroskleros.

gjorde m Asignckeberg fel? Denna utmanande hypotes har nyligen formulerats av McCullough (Divisions of Cardiology, Nephrology, Nutrition and Preventive Medicine, William Beaumont Hospital, Royal Oak, MI; personlig kommunikation, 3 oktober 2007) vid ett möte med experter på ben-och mineralstörningen i samband med kronisk njursjukdom, till överraskning för de andra medlemmarna i arbetsgruppen. Det är uppenbart att moderna vävnadsfärgningstekniker och cellulära och molekylära verktyg som utvecklats för analys av normal kärlväggstruktur och dess förändringar i olika sjukdomstillstånd inte var tillgängliga för patologer i början av 20-talet. Dessutom är det inte lätt att bli av med etablerade definitioner och klassificeringar, än mindre dogmer, desto mer när de är mer än 100 år gamla. Låt oss inte glömma att för att bryta dogmer är en öppen anda också en viktig förutsättning. Vi har alla i åtanke långlivade dogmer i medicin, som så småningom visade sig vara antingen delvis felaktiga eller helt felaktiga. Kochs postulat, nämligen de fyra kriterierna som är utformade för att fastställa ett orsakssamband mellan en orsakande mikrobe och en sjukdom, kan fungera som ett exempel för att ändra dogmer (2). Det är för närvarande erkänt att uppfyllandet av alla fyra postulaten inte längre krävs för att visa orsakssamband. Upptäckten av Helicobacter pylori av de australiensiska forskarna Marshall och Warren är ett annat lärorikt exempel på en fallen dogma (3). När Marshall först föreslog i början av 1980-talet att magsår orsakades av detta smittämne, skrattade han nästan av scenen vid en internationell infektionssjukdomskonferens. Dogmen var då att magsår var av endogent, ofta stressrelaterat ursprung och att inga bakterier kunde överleva i den fientliga magsyramiljön. Marshall och Warren vann Nobelpriset i medicin 2005 för deras upptäckt som gjordes 25 år tidigare. Ett ytterligare lärorikt exempel, mer inom intresseområdet för den nuvarande debatten, är upptäckten av Ed Brown och den sena Steven C. Hebert 1993 av förekomsten av en kalciumavkännande receptor och demonstrationen att extracellulärt kalcium kan binda till och aktivera denna receptor (4). Den rådande teorin var då att det inte fanns några receptorer som kunde känna av extracellulära katjoner för att inducera transcellulära signalvägar.

inte alla definitioner och klassificeringar, oavsett om de är på höjden av en dogma eller inte, blir nödvändigtvis föråldrade vid någon tidpunkt. Många av dem har aldrig ifrågasatts. Låt oss citera som ett exempel hormon -, vitamin-eller näringsbristtillstånd, vilket leder till långdefinierade sjukdomsenheter, såsom diabetes, hypotyroidism, scorbut, rickets/osteomalacia eller anemi. Detsamma gäller för den starka föreningen av vissa monogena sjukdomar med enstaka genmodifieringar eller deletioner. Ändå vet vi att det fenotypiska uttrycket av samma genfel kan variera mellan och även inom familjer, ibland i överraskande grad.

utmaningar av etablerade teorier är ofta uppfriskande. De kan stimulera ytterligare forskning om uppenbarligen avvecklade problem och leda till nya upptäckter. Men de kan också så småningom visa sig vara vilseledande och olämpliga.

vad sägs om arteriell förkalkning vid kronisk njursjukdom? Under de senaste åren har vi gradvis övergivit konceptet med en helt passiv process i samband med en förhöjd kalcium-Jacobi-fosforprodukt i det extracellulära vätskefacket till förmån för en aktivt reglerad process, med många aktörer och motaktorer på och bakom scenen, inklusive ett eventuellt korssamtal mellan benet och kärlet (5-8). Förkalkning kan förekomma i alla typer av artärer, både de stora av den elastiska typen och de mindre av muskeltypen. Platsen och graden av vaskulär förkalkning beror mycket på den underliggande sjukdomen. Hos patienter med avancerade stadier av kronisk njursjukdom förkalkas både stora och små artärer ofta. Typiska vanliga röntgenaspekter visar antingen en ojämn fördelning som anses vara karakteristisk för intima förkalkning i samband med ateroskleros eller i en rörledningsliknande distribution som tillskrivs medieförkalkning (9,10). Men hos många patienter med njursjukdom i slutstadiet, om inte majoriteten av dem, utvecklas de två processerna parallellt.

När vi tittar närmare på de många grenarna i det stora kärlträdet inser vi att dess förgreningar inte alla har skapats lika. Även om alla kan förkalkas, utvecklar bara några av dem ateroskleros, inklusive kransartärerna, aortan och artärerna i buken och nedre extremiteterna. Däremot verkar andra relativt eller helt resistenta mot den atheromatösa processen, såsom artärerna i de övre extremiteterna. Mönster av ateroskleros känslighet påverkas starkt av inneboende skillnader i cellerna som komponerar kärlsystemet på olika platser (11). Glattmuskelcellslinjediversitet verkar vara en viktig determinant för de unika egenskaperna hos artärväggceller som finns på olika anatomiska platser (12). Av intresse för den nuvarande diskussionen går den svaga benägenheten hos de brachiala, radiella och ulna artärerna mot ateroskleros inte parallellt med de ibland omfattande förkalkningarna som observerats vid dessa vaskulära platser.

medieförkalkning kan induceras experimentellt hos djur som är ganska resistenta mot ateroskleros, såsom olika vilda stammar av råttor och möss, genom att skapa kroniskt njursvikt och mata farmakologiska mängder D-vitamin eller dess derivat. Således verkar det som om medieförkalkning kan inträffa i frånvaro av intima förkalkning och ateroskleros, åtminstone i försöksdjuret. Huruvida detta också är sant för det mänskliga tillståndet är föremål för denna debatt. Observera att mediekalciumavsättning inte heller är ett homogent tillstånd. Således är hydroxiapatit det dominerande mineralet vid diabetisk arteriell medial förkalkning, men i vitamin D-toxicitet är det whitlockit (13).

slutligen anses den kliniska relevansen av intima förkalkning vara annorlunda än den för medieförkalkning. Medan intima förkalkning verkar bidra till placksårbarhet, eventuellt på ett bifasiskt sätt, bidrar medieförkalkning till vaskulär styvhet, vilket i sin tur ökar pulsvåghastigheten för att minska diastoliskt blodtryck och öka systoliskt blodtryck (14). Ur prognostisk synvinkel verkar skillnaden mellan intima och medieförkalkning också vara användbar. London et al. har visat, med hjälp av arteriell ultraljud, att underhållshemodialyspatienter med övervägande intima förkalkning har en högre relativ risk för dödlighet än de med övervägande medieförkalkning, vars relativa risk i sin tur är mycket större än hos dem utan förkalkning (10). Problemet hos patienter är emellertid att en tydlig skillnad mellan intima och medieförkalkning är omöjlig med för närvarande tillgängliga icke-invasiva Bildtekniker. Endast ljusmikroskopianalys av kärlprover som samlats in under operation eller postmortem tillåter den skillnaden under förutsättning att lämpliga färgningsmetoder används. Problemet blir ännu värre när man överväger det faktum att de flesta vuxna patienter med kronisk njursjukdom lider av både intima och medieförkalkning.

dessa är huvudorsakerna till den aktuella debatten. Låt oss nu se de argument som föreskrivs och mot den fastställda skillnaden mellan media och intima förkalkning, och låt oss hoppas att läsaren kommer att få en bättre förståelse för denna fråga efter att ha noggrant vägt för-och nackdelar som de två experterna har lagt fram.

• Copyright 2008 av American Society of Nephrology