resultat

de kohorter som undersöktes i denna studie sammanfattas i tabell 1. Eftersom medel-och medianvärdena för ålder var mycket lika, visas endast medelåldern. AFD-manifestationskohorten inkluderade alla bedömbara brittiska patienter, postfrågekortkohorten bestod huvudsakligen av patienter som utvärderades i kliniken. Deras medelålder var jämförbar och frågeformuläret kohort var kanske berikad för patienter som bor närmare vår klinik, men patienterna var beredda att resa och familjer sågs på hembesök, så att de demografiska skillnaderna inte var betydande.

dödlighet

överlevnadsfunktionen i fig 1 visar att median kumulativ överlevnad hos AFD-män är 50 år, vilket representerar en ungefärlig minskning av 20 år från den allmänna populationen. Dödlighetskurvan för AFD-män visade en brant nedgång i överlevnad efter 35 års ålder. Dödsorsakerna var vanligtvis flera, övervägande njursvikt / CVA. Nekropsirapporten hos nio patienter inkluderade hjärtinfarkt (MI)/kardiomyopati och i tre diagnosen psykos. En patient dog av perforerad tarm och en från lymfom efter en njurtransplantation.

prevalens av AFD i Storbritannien

prevalens var 1 av 366 000 män (n=80), medelålder 33,69 år (95% CI 30,69, 36,69). Ytterligare fyra män med ofullständig dokumentation uteslöts. Det fanns totalt 67 familjer där AFD har dokumenterats, innehållande drabbade bärarkvinnor och drabbade män. I majoriteten var AFD segregerande under de senaste tre till fyra generationerna, utom hos 20 män som inte hade någon familjehistoria av AFD. I hälften av dessa bekräftades bärarstatus hos deras mor genom klinisk undersökning, leukocyt-och hårrotsuppskattningar av leukocyt och galaktosidas och därefter genom mutationsanalys. Hos de återstående männen är ursprunget till den nya mutationen för närvarande okänd.

tabell 1 visar de grupper av patienter som undersöktes i studien med data om antalet patienter, medelålder och konfidensintervall.

tabell 2 visar medelåldern för uppkomsten av karakteristiska AFD-manifestationer (början av neuropatisk smärta, angiokeratom) och allvarliga komplikationer av sjukdomen. Frekvensen av sjukdomsmanifestationer i denna kohort visas i tabell 3. För varje parameter anger numret antalet patienter från vilka bestämd information erhölls och procentandelen beräknades från detta nummer. För ålder vid sjukdomsmanifestation för patienter som sedan har dött registrerades detta som ålder vid patientens senaste granskning. Många data krävdes för många patienter och visade sig vara svåra att få. Det totala antalet patienter som undersökts i tabellerna 2 och 3 varierar därför med varje manifestation.

neuropatisk smärta (n=93)

självrapporterad ålder för debut erhölls från 81 patienter som någonsin haft smärta (12 patienter hade aldrig smärta, se nedan). Majoriteten utvecklade smärta i medianåldersintervallet 4-12, men flera vid en senare ålder av 17,18, 24, 25, 28 och 51. På grund av denna varierande ålder av början i denna kohort beräknades frekvensen av neuropatisk smärta från både vuxna och barn; 77% av patienterna upplevde smärta vid sin nuvarande ålder, intervall 4-61 år. Triggers för smärta debut var: varmt väder i 73.1%, fysisk träning 53.6%, stress 43.9%, alkoholintag 26.8%, feber 58.5% och 12.2% kände att smärta hade inträffat utan uppenbar anledning. Sextio procent tar antikonvulsiva medel och opiater i de doser de kunde tolerera, resten tog icke-steroida antiinflammatoriska läkemedelspreparat eller inga smärtstillande medel på grund av biverkningar. Dessutom använde 19,5% vila, 2,4% avkoppling och 4,8% förlitade sig på applicering av kalla kompresser. Det fanns några universella upplevelser som placering av smärtor (i händer och fötter) eller arten av smärtupplevelserna (som brännande), medan andra upplevde idiosynkratiska smärtmönster. Totalt 29,2% av de svarande beskrev sin smärta som en konstant bakgrundssmärta medan 53.6% beskrev sin smärta som både konstant bakgrundssmärta i kombination med attacker av olidlig smärta som uppträder i genomsnitt fyra till sex gånger per år och varar flera dagar.

Fig 2 visar andelen patienter med smärta stratifierad för ålder utöver smärtpoäng” som värst under den senaste veckan ” med hjälp av McGill pain questionnaire (kort form). Fig 2 visar också antalet patienter från denna kohort i varje åldersgrupp. Medianvärkspoängen hos alla patienter, även de som fick antikonvulsiva medel, var 5 (på skala 0-10). Över hälften (65%) fick mellan 5 och 9, vilket anses vara smärtans svårighetsgrad som stör det dagliga livet.

hos 11% av patienterna har smärtan slutat, vid en medelålder av 24 år, åldersintervall 12-35. Totalt hade 12,9% (12 patienter) aldrig haft neuropatisk smärta. Fyra var under 15 år och smärtan kan fortfarande utvecklas, tre patienter var i åldern 17, 24 och 26 och åldersintervallet för de återstående fem patienterna var 44-58.

barn klagade vanligtvis på känsliga, smärtsamma fötter och händer under vanliga pyrexiala sjukdomar i barndomen även om dessa svarade på enkla smärtstillande medel. Med tiden ökade smärtintensiteten och attacker inträffade oftare under sportsessioner och även utan överhettning eller pyrexi. Vid denna tidpunkt var barn ofta på sjukhus och krävde morfin för akuta attacker och antikonvulsiva medel för kronisk smärtlindring.

TIAs och CVA har hittills inte rapporterats hos barn och i denna studie uteslöts de under 18 år. Tabell 2 visar startåldern separat för TIA eller CVA hos vuxna. Tabell 3 visar frekvensen av endera, eftersom TIA ofta föregick CVA och båda ofta var närvarande i samma patient. En hane hade CVA vid 18 års ålder och en utvecklade ensidig blindhet på grund av Central retinalartärtrombos följt av flera slag. Behandling med trombocythämmande medel initierades hos de flesta patienter, men verkade inte förhindra ytterligare CVA; formell analys gjordes dock inte. Demens var närvarande hos 18% och var i alla fall associerad med återkommande CVA eller TIA. Huvudvärk rapporterades av 15% av patienterna och var också associerade med TIA och CVA, utom i ett fall med typiska migränattacker. Två män (n=97) hade milda inlärningssvårigheter av okänd orsak.

njurdialys och njurtransplantation

njursvikt i slutstadiet (ESRF) i barndomen är mycket sällsynt (det har inträffat hos en 15 år gammal, personlig kommunikation) och för frekvensberäkningen i denna studie uteslöts barn under 18 år (tabell 3). Åldrarna vid början av njurdialys och för njurtransplantation presenteras separat i tabell 2. En hane i denna kohort presenterade ESRF vid 18 års ålder.

njurfunktion (tabell 3)

ESRF: s startålder visade betydande Inter – och intrafamilial variation. Följande fall sammanfattningar illustrerar spektrumet av AFD-manifestationer. Tre patienter, som nyligen dog i åldern 44, 55 och 61, hade normala njurfunktionstester strax före döden. Den 44-åriga patienten med en frameshift-mutation (1 bp-deletion vid nukleotid 520) och en leukocyt-Kubi-galaktosidas-nivå på 3.6 nmol / mg protein / h hade svår kardiomyopati, kranskärlssjukdom, multipel CVA och neuropatisk smärta, men inget angiokeratom. Hans dödsorsak var koronarinsufficiens. Den återstående enzymnivån är 7,2%, vilket ligger i det milda ”hjärtvariant” – området.8

det fanns också interfamilial variation. Hans identiska tvillingbror dog plötsligt vid 34 med samma manifestationer, men en 30-årig kusin har neuropatisk smärta behandlad med antikonvulsiva medel, angiokeratom, som först bekräftades i kliniken vid 28 års ålder, svåra buksmärtor, mild kardiomyopati och försämrad njurfunktion. Dessa medlemmar av samma familj var disharmoniska för njurfunktion och angiokeratom. Den 55-åriga patienten med en ny missense-mutation (R112C) (enzymresultat är inte tillgängligt) diagnostiserades på grund av angiokeratom vid 33 års ålder och följdes upp i 20 år av en njurenhet, men hans njurfunktion förblev normal. Han hade inga neuropatiska smärtor eller andra symtom och arbetade som byggare fram till 52 års ålder när han presenterade återkommande stroke och demens. Den 61-åriga patienten hade en IVS5 + 2t>C-mutation i exon 6 och en leukocyt-Kubi-galaktosidasnivå på 1,2 nmol/mg protein/h. den återstående enzymnivån är 2.4%, vilket ligger i det milda ”hjärtvariant” – området.8 Han hade extremt allvarliga neuropatiska smärtor från mycket tidig barndom, utbredd angiokeratom och mild kardiomyopati. Han led av extremt svåra buksmärtor och dog av en perforerad tarm, men hans njurfunktion förblev normal. Hans bror dog av njursvikt i åldern 50 år. Hans brorson har svåra neuropatiska smärtor, kardiomyopati, ESRF och CVA vid 32 års ålder. Patienter i denna familj visade discordance för njurinvolvering. Dessa fallhistorier illustrerar den variabla progressionen av AFD-patologi hos enskilda patienter och visar att ett eller flera karakteristiska symtom/tecken kan vara frånvarande hos enskilda patienter utan att detta är ”atypiskt”.9 en 5 årig pojke från denna kohort presenteras med idiopatisk nefrotiskt syndrom av barndomen. Hans njurbiopsi visade förändringar av fokal segmentell glomeruloskleros och histopatologiska egenskaper hos AFD var frånvarande.

hjärtfunktion

mycket få patienter under 20 år hade undersökningar utförda, så åldern för kardiomyopati i denna kohort kunde inte bestämmas. Det fanns en tendens till att äldre patienter hade allt svårare koncentrisk vänster och höger ventrikulär hypertrofi och förstorat vänster atrium, men det fanns också män i åldern 35-40 med normala ekokardiogram. Ökningen av IVSd-och LWd-värden över det normala intervallet var vanligtvis de första avvikelserna som upptäcktes.

hjärtklaffavvikelser detekterade på ekokardiogram bestod av mild till måttlig mitral regurgitation och förtjockning av aortaklaffen. En patient hade mild koarktation av aorta och medfödd bicuspid aortaklaff och en annan patient hade ASD.

PR-intervallets medelvärde var 139,38 MSEK (95% CI 131,93, 146,83) (n=32), vilket ligger inom det normala intervallet 120-210 MSEK. En ytterligare patient hade förmaksflimmer och två hade supraventrikulära ektopika. Vanliga EKG-abnormiteter var de hos LVH och två patienter hade partiell vänster respektive höger buntgrenblock. En patient hade framgångsrik ablation för Wolf-Parkinson-White syndrom.

den genomsnittliga pulsfrekvensen var 59,25 bpm (95% CI 56,53, 61,97), median 57, men en relativt långsam pulsfrekvens observerades hos äldre män och hos dem med signifikant kardiomyopati. Den lägsta registrerade pulsfrekvensen var 41 slag per minut hos en 37-årig man med svår kardiomyopati och aorta-och mitralventilregurgitation. Kranskärlsinvolvering dokumenterades hos endast tre patienter (n=32). En hade en sämre perfusionsfel vid talliumskanning, vilket tyder på ischemi, en hade partiell singelkärlstenos och en hade koronar trippel bypass. En patient dog plötsligt postoperativt (njurtransplantation) från koronar trombos. Renovaskulär hypertoni var närvarande hos endast en patient.

GASTROINTESTINAL funktion

GI-symtom bestod av återkommande anfall av buksmärta, beskriven som kolik med brännande smärta, belägen i mitten och underlivet. Illamående, kräkningar och känsla av bukdistension var vanliga och vissa patienter upplevde ytlig ömhet i buken. GI-symtom tenderade att inträffa efter måltider och ofta var patienter rädda för att äta som ett resultat av dessa symtom. Alla symptomatiska patienter hade många undersökningar, inklusive bariummåltid, gastroskopi och koloskopi, som alla var normala. En symtomatisk patient hade partiell kolektomi för volvulus och en hade kolostomi, så småningom dör av en perforerad tjocktarm, som visade omfattande divertikulär sjukdom. GI-symtom inträffade så tidigt som 12 år och citerades ofta som ett huvudsymptom på AFD (med smärta) hos män mellan 30 och 50 år. Ett 49 årig man var hus bunden på grund av upp till 20 episoder av vattnig diarrea per dag.

fyrtiosju procent (n=57) av patienterna ansåg sig vara underviktiga. Body mass index (BMI) är en validerad mätning för utvärdering av fetma, med ett normalt intervall på 19-25, 10 Vi använde BMI för att bedöma vikt hos AFD-män. BMI beräknades utifrån utgångsvikten på 20 patienter som har gått med i enzymersättningsstudien. Tolv hade signifikanta GI-symtom och deras genomsnittliga BMI var 18,68 (95% CI 16,96, 20,40). Åtta patienter var asymptomatiska och deras genomsnittliga BMI var 25, 40 (95% CI 22, 54, 28, 26). En Mann-Whitney-testanalys av dessa två gruppers resultat visade att denna skillnad var statistiskt signifikant (p=0,01). Detta resultat tyder på att GI-symtom är förknippade med en lägre BMI-poäng.

andra manifestationer av AFD

en grad av hörselnedsättning noterades under klinisk granskning hos flera patienter och inkluderades därefter i panelen med direkta frågor.

audiogram visade mild till svår högfrekvent sensorineural hörselnedsättning, bilateral eller ensidig vid 2-3 kHz-intervall. Tre patienter utan en familjehistoria av dövhet hade bekräftat allvarlig sensorineural och ledande hörselnedsättning diagnostiserad under 10 års ålder och alla hade hörapparater. En patient hade ensidig kolesteatom diagnostiserad i barndomen. Tinnitus bestod av korta episoder som började mellan åldrarna 12 och 15 år och fortsatte till vuxen ålder med varierande svårighetsgrad. Försenad pubertet och kort statur i barndomen dokumenterades hos tre patienter (n=70). Endast två patienter (n=93) har presenterat handartropati i barndomen.AFD-diagnos gjordes efter uppkomsten av neuropatisk smärta och angiokeratom. Asymptomatisk utvidgning av de interfalangeala lederna var ett vanligt fynd hos äldre män, men bedömdes inte formellt.

överdriven trötthet rapporterades av vuxna men förekom inte hos barn.

Dysmorfa ansiktsdrag var närvarande vid noggrann inspektion hos ungefär hälften av de utvärderade patienterna (fig 3) och var, när de var närvarande, igenkännliga vid 12-14 års ålder. Även efter år av regelbundna kliniska bedömningar av AFD var ansiktsegenskaperna hos vissa patienter osäkra och i nära hälften av dem bedömdes dysmorfa ansiktsdrag vara frånvarande. Subjektiv hypohidros rapporterades av 56% (n=52) av vuxna och var inte närvarande hos barn. Partiell och uppenbarligen total kroppshypohidros observerades och tenderade att förekomma hos äldre åldersgrupper, vilket resulterade i överhettning och hos vissa patienter i extrem temperaturintolerans under sommarmånaderna.

närvaron av angiokeratoma corporis diffusum, det karakteristiska utslaget av AFD, bedömdes hos 50 patienter i kliniken och hos de återstående patienterna av patienternas sjukhusspecialister. Tabell 2visar åldern för början och tabell 3 frekvensen i denna kohort. Hos majoriteten av patienterna var medianåldern för debut 14-16 år, men tidig debut (navelutslag vid födseln) och sen debut av glesa lesioner vid 28 års ålder var också närvarande. Lesionerna består av ökande antal ytliga, dilaterade kapillärer som inte blancherar på tryck, höjs, kan blöda, bli mörkröda, keratiniserade och falla av. Dessa lesioner utvecklas långsamt i området” badstam”, särskilt på dorsum på penis, skrot, skinkor, inre lår och rygg. Med ålder blir lesionerna många och sprids, för att vara tydligt synliga på läpparna, fingertopparna, handflatorna och tårna. Intressant nog observerades fem vuxna män i åldern 25 till 56 i denna studie med fullständig frånvaro av dessa karakteristiska lesioner, men med andra manifestationer av AFD.

ålder vid diagnos erhölls från 64 patienter (medelvärde 21, 9, 95% CI 19, 09, 24, 71). Hos 19 patienter var åldern vid diagnos okänd och hos 15 patienter var diagnosen valfri i form av ett prenatalt test. Eftersom neuropatiska smärtattacker och angiokeratom är karakteristiska för AFD, erhölls tidsfördröjningen till diagnos.

fördröjning av diagnos av AFD från början av neuropatisk smärta (n=39) var i genomsnitt 8, 18 år (95% CI 5,57, 10, 79) och från början av angiokeratom (n=53) var i genomsnitt 10, 70 år (95% CI 7, 97, 13, 43). Diagnosen av AFD gjordes ofta tillfälligt och erkännandet av hornhinnans verticillata och angiokeratom av ögonläkare respektive hudläkare var hög.

psykosociala parametrar

Data erhölls från det AFD-specifika frågeformuläret.

allmän hälsa och civilstånd

ingen av patienterna hade cancer, diabetes eller andra dessutom diagnostiserade störningar. Tre patienter (6, 8% från n=46) hade tidigare haft hjärtinfarkt. Endast 42% av gruppen (n=46) var gifta och två av dessa separerades eller skildes.

utbildning

trettio procent (n=34) av patienterna misslyckades med att få grundskoleutbildningscertifikatet (O-nivåer eller GCSE) men 35% fick det avancerade skolcertifikatet (A-nivåer). Resultaten från AFD-pojkar jämfördes positivt med den brittiska manliga befolkningen år 1979/80 (n=460 000), eftersom 49% misslyckades med att uppnå o-nivåer och 17% fick A-nivåer (årlig sammanfattning av statistik, Central Statistical Office, 1982 edition, nr 118, s 70 och 129).

totalt 80,9% av patienterna uppgav att AFD påverkade deras närvaro i skolan, och ett liknande antal patienter (83,3%) rapporterade att AFD påverkade deras förmåga att delta i sport.

sysselsättning (n=46)

åtta patienter (17%) uppgav att de aldrig hade haft ett jobb på grund av diagnosen AFD. Endast 56.8% var för närvarande anställda. Totalt 70,2% av patienterna uppgav att AFD-smärta störde sitt jobb och krävde att man tog ledigt från arbetet. Andra manifestationer av AFD, till exempel diarre och trötthet, rapporterades av 68,5% patienter som stör deras förmåga att utföra ett jobb.

sociala aktiviteter (n = 46)

totalt 36,3% rapporterade att deras sociala aktiviteter specifikt begränsades av smärta och ytterligare 26,4% ansåg att sociala aktiviteter begränsades av utbudet av andra AFD-relaterade symtom; 9.1% av patienterna uppgav att de inte hade gått ut för att trivas alls.

psykoseksuell (n = 46)

totalt 73, 8% rapporterade utslag på könsorganen och 64, 4% var generade av det. En liten grupp (16%) rapporterade genital smärta. Dessa har påverkat njutningen av sex I över hälften av provet (55%) och enligt uppgift påverkat både libido (48.7%) och självkänsla (68.3%). Nästan två tredjedelar (61,5%) av patienterna noterade att dessa manifestationer av AFD resulterade i rädsla för att inleda sexuella relationer, särskilt under tonåren.

medicinska vårdbetyg (n=46)

vårdbetyg var alarmerande dåliga. Knappt hälften bedömde informationen som lämnades vid diagnostidpunkten som dålig (46%), 45% noterade att genetisk rådgivning hade varit dålig och en fjärdedel av provet (24%) ansåg att efterföljande medicinsk vård var dålig. Nästan en av två respondenter ansåg att deras läkares kunskap om AFD vid uppföljning fortfarande var otillräcklig (46%).