nyckelpunkter

• prognosen för patienter med mCRPC har förbättrats under de senaste åren på grund av införandet av nya medel.
• den optimala sekvensen för administrering av dessa terapeutiska medel förblir som ett rörligt mål och är inte väl etablerat. Beslut fattas vanligtvis enligt patienternas kliniska tillstånd och sjukdomsegenskaper, och säkerhetsprofilen och tillgängligheten av nya läkemedel.
* nyligen förbättrade cabazitaxel resultat i tredje linjens inställning efter docetaxel och en ARTA. Olaparib är ett extra alternativ för andra och tredje linjens behandling hos dem med förändringar i BRCA1, BRCA2 och ATM.
• att förstå motståndets mekanismer kan ge en motivering för att föreslå specifika strategier.
• en delmängd av patienter kan dra nytta av molekylärt riktade terapier, vilket belyser vikten av genomisk testning i kastrationsresistent miljö.
• immunterapi kan ge fördelar för vissa undergrupper av patienter, såsom de med MSI-höga tumörer. Studier avseende kombinationsbehandling med immunkontrollinhibitorer pågår.

fallet

en 69-årig man med en tidigare medicinsk historia av metastatisk prostatacancer behandlad med androgen deprivationsterapi (ADT) med Leuprolid i 18 månader presenterade ny ländryggsmärta och en prostataspecifik antigen (PSA)-nivå som ökade från en nadir på 3 ng/mL till 75 ng/mL med adekvat testosteronundertryckning. En datortomografi (CT) – skanning och benskanning visade nya benskador utan visceralt engagemang. Därför ställdes diagnosen kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) och han började behandling med docetaxel och zoledronsyra med klinisk nytta och tillräcklig tolerans. Responsutvärdering efter 6 cykler visade att PSA-nivån minskade till 7 ng/mL och det fanns stabil sjukdom vid avbildning.

men efter 9 cykler av docetaxel klagade patienten på smärta i vänster höft och ländrygg. Benscintigrafi bekräftade nya benmetastaser i vänster iliacben. Vid denna tidpunkt var hans PSA-nivå 63 ng / mL. Han fick palliativ strålbehandling till vänster bäcken och började abirateron med prednison. Han hade symptomatisk förbättring och ett biokemiskt svar med en PSA-nivå på 10 ng/mL.

sex månader senare dokumenterades sjukdomsprogression med en PSA-nivå på 262 ng/mL, en ökning av antalet benskador och nya metastatiska bilaterala subpleurala knölar (Figur 1).

vad är det bästa behandlingsalternativet för denna patient?
A. Enzalutamid
B. Docetaxel rechallenge
C. Cabazitaxel
D. Radium-223
E. Sipuleucel-T

rätt svar:

C. Cabazitaxel förbättrar kliniska resultat hos patienter med metastaserad CRPC (mCRPC) som tidigare behandlats med docetaxel och ett androgenreceptorinriktade medel (ARTA).

diskussion

prostatacancer är den näst vanligaste maligniteten hos män och den femte orsaken till cancerdöd över hela världen, med en uppskattning av mer än 1,2 miljoner nya fall och över 350 000 dödsfall 2018.1 i USA är prostatacancer den vanligaste cancer, som omfattar 21% av de nya fallen av cancer, och den andra orsaken till cancerdöd, med över 30 000 årliga dödsfall beräknade för 2020.2

ADT med bilateral orkidektomi eller en luteiniserande hormonfrisättande hormonagonist eller antagonist har varit ryggraden i behandlingen för metastatisk kastrering-na-rektorcancer sedan 1940-talet.3 tillägget av docetaxel eller ett androgenrektorinriktningsmedel (ARTA), såsom abirateron eller enzalutamid, till ADT har blivit en standard för vård för dessa patienter baserat på data från randomiserade fas III-studier som visar överlägsenheten av kombinerad behandling över ADT enbart när det gäller total överlevnad (OS) och progressionsfri överlevnad (PFS).4-6 utvalda patienter med lågvolymsjukdom kan också dra nytta av lokal behandling med strålning till den primära tumören.7

trots höga svarsfrekvenser utvecklas praktiskt taget alla patienter slutligen till CRPC i en genomsnittlig tid på 2 år efter diagnos.4 under de senaste åren har flera medel visat förbättrade kliniska resultat i denna inställning: docetaxel, 8 cabazitaxel,9 abirateron,10,11 enzalutamid,12,13 sipuleucel-T, 14 och radium-223.15 dessa medel kan administreras för att förbättra överlevnaden, men att bestämma den bästa sekvenseringsstrategin är ofta utmanande på grund av bristen på direkta, prospektiva, randomiserade jämförelser och rörelsen hos många av dessa medel att använda i tidigare tillstånd av sjukdomen och korsresistens mellan medel.

Sekvenseringsstrategier i (mCRPC) påverkas av valet av första linjens behandling som, i avsaknad av head-to-head jämförelser av ARTAs och docetaxel, ofta bygger på kliniska egenskaper hos patienten (t.ex. sjukdomspresentation, funktionell status , plats för metastaser, svarstid på tidigare behandling , närvaro av signifikanta comorbiditeter, toxicitetsprofil för läkemedlet, potentiella interaktioner, kostnad, tillgänglighet och patientpreferenser).16

hos patienter som utvecklas efter första linjens docetaxel har flera läkemedel visat förbättrat OS. I TROPIC-rättegången visade cabazitaxel ett OS på 15 månader och en PFS på 2,8 månader.9 abirateron var associerat med ett operativsystem på 14,8 månader och en PFS på 5,6 månader i Cou-AA-301-studien.10 i AFFIRM-rättegången visade enzalutamid ett OS på 18,4 månader och en PFS på 8,3 månader.12 dessa medel har inte jämförts huvud mot huvud, så överlägsenhet över varandra kan inte ingås. Val av terapi görs vanligtvis på individuell basis och läkarkompetens.

aktiviteten hos ett efterföljande hormonellt medel i mCRPC är begränsad efter misslyckande med en första linjens ARTA. En prospektiv fas II-studie i Kanada jämförde enzalutamid efter progression på abirateron och den omvända sekvensen. Hos patienter som fick andra linjens enzalutamid efter abirateron var mediantiden till PSA-progression 3,5 månader jämfört med 1,7 månader hos dem som fick andra linjens abirateron efter enzalutamid (HR, 0,66; P = .23).17 båda mediantiderna till PSA-progression var kortare än de 10,2 månader som registrerades hos patienter som behandlades med abirateron efter docetaxel i Cou-AA-301-studien.10

en post hoc-analys från cou-AA-302-studien, där patienter fick abirateron i första raden,var PFS mindre än 4 månader hos dem som fick en annan ARTA i andra raden, 18 jämfört med 7, 6 månader hos dem som fick docetaxel i andra raden.19 i en annan retrospektiv kohort av 546 amerikanska patienter som utvecklades efter förstahandsbehandling med en ARTA fick 340 en annan ARTA och 206 fick en taxan som andrahandsbehandling. Analysen visade att den totala svarsfrekvensen (ORR) var större i gruppen som fick kemoterapi jämfört med gruppen som fick en ARTA (44% mot 24%), men det fanns ingen skillnad i OS (HR, 0,90).20 därför är svar A (enzalutamid) kanske inte det bästa möjliga alternativet för denna patient eftersom abirateron var den tidigare behandlingen han fick.

dessa fynd tyder på att sekventiell användning av ARTAs kan leda till brist på respons på grund av risk för korsresistens, medan docetaxel förblir aktiv, men mindre än vid användning i första raden. Återbehandling med docetaxel efter användning i första raden har också beskrivits. Retrospektiva analyser tyder på att effekten av en rechallenge är associerad med intervallet mellan den sista cykeln av första linjens docetaxel-baserad kemoterapi och progression. Vissa serier rapporterar en PFS-fördel med ett behandlingsfritt intervall som varar mer än 3 månader21,22; andra utredare föreslår att den kliniska fördelen är reserverad för dem med ett behandlingsfritt intervall som varar mer än 6 månader, utan någon fördel i OS. Dessutom saknas prospektiva data, och svar B (docetaxel rechallenge) kan bäst reserveras för när det inte finns några andra behandlingar tillgängliga.

i den tredje linjens inställning utvärderade en poolad analys av 13 retrospektiva studier inklusive 1016 patienter den bästa behandlingssekvenseringen av nya medel (ARTA-ARTA, ARTA-cabazitaxel och cabazitaxel-ARTA) efter docetaxel-misslyckande; ingen av dessa strategier visade tydlig överlägsenhet över en annan, men en sekvens som inkluderade cabazitaxel föreslog en möjlig OS-fördel.23 Detta bekräftades senare i fas III CARD-studien, som randomiserade 255 patienter med mCRPC som utvecklades på mindre än 12 månader på en tidigare ARTA, före eller efter docetaxel-behandling, för att få cabazitaxel eller den andra ARTA (abirateron eller enzalutamid beroende på vilken som användes tidigare).24 medianbildningsbaserad PFS var 8 månader med cabazitaxel jämfört med 3,7 månader med en ARTA (HR, 0,54; p kubi.001). Median OS var 13,6 jämfört med 11 månader (HR, 0,64; P = .008). Fördelen med cabazitaxel bibehölls oberoende av sekvensen av ARTA och docetaxel. Dessa robusta prospektiva data tyder på att cabazitaxel nu är den föredragna tredje linjens terapi efter docetaxel och 1 ARTA (Tabell 1). Därför är svar C (cabazitaxel) för närvarande det bästa alternativet för denna patient, som har progressiv sjukdom efter docetaxel och abirateron.

Radium – 223 förlänger OS i kemoterapi na uicve (olämplig eller nekande docetaxel) och docetaxel-behandlade patienter och är godkänd i mCRPC med symtomatisk benmetastas utan visceralt engagemang.15 Med tanke på dess verkningsmekanism finns det ingen teoretisk korsresistens med taxaner och ARTAs, och den kan användas i vilken linje som helst hos kandidatpatienter. Samtidig administrering av abirateron och radium-223 rekommenderas inte, eftersom data från ERA 223-studien visade en ökad risk för biverkningar när båda läkemedlen användes samtidigt.26 svar D (radium-223) är inte lämpligt eftersom vår patient för närvarande har visceral sjukdom.

Sipuleucel-T är en autolog aktiv cellulär immunterapi som har visat sig förbättra OS i mCRPC, med en fördel på 4, 1 månader jämfört med placebo.14 fas III IMPACT-studien utesluter dock patienter med viscerala metastaser, och därför skulle svar E (sipuleucel-T) inte vara lämpligt för denna patient.

en av de viktigaste punkterna i sekvenseringsbehandling är att förstå mekanismen för resistens mot terapier. CRPC är inte androgenoberoende och fortsätter att förlita sig på androgensignalering.27 även om enzalutamid och abirateron representerar genombrott vid behandling av mCRPC, har cirka 20% till 40% av patienterna inget svar på dessa medel, och bland dem som initialt svarar kommer nästan alla att få sekundär resistens.

en av de mest studerade mekanismerna för resistens är närvaron av androgenreceptorskarvvarianter (AR-Vs). Antonarakis et al28 visade en koppling mellan AR – V 7 (AR-V7) i cirkulerande tumörceller och dålig prognos och resistens mot enzalutamid och abirateron hos patienter med CRPC. I avsaknad av prospektiva försök utformade för att testa det prediktiva värdet av AR-V7 – uttryck när man väljer mellan taxan-och ARTA-baserad behandling, har dess upptäckt endast prognostiskt värde.

genomiska studier har identifierat en annan potentiell drivkraft för resistens i ERG-omarrangemang som involverar gener som TMPRSS2, SLC45A3 och NDRG1 som transkriberas av androgenreceptorer.16 dessa resultat kan representera potentiella terapeutiska mål i framtiden.

CRPC är molekylärt heterogen, som upp till 23% av mCRPC harbor DNA repair pathway-avvikelser och 8% harbor germline-fynd .25 funktionsförändringar i homologa rekombinationsreparationsgener är associerade med ett svar på polypolymerasinhibering (ADP-ribos).29 Den djupa fas III-studien jämförde olaparib mot enzalutamid eller abirateron hos patienter med mCRPC med somatiska förändringar i någon av 15 fördefinierade gener med en roll i homolog rekombinationsreparation vars sjukdom hade utvecklats på en tidigare ARTA.30 radiologiska PFS i kohort A (inkluderade förändringar i BRCA1, BRCA2 och ATM) var 7,3 månader i olaparib-gruppen mot 3,5 månader i kontrollgruppen (HR, 0,43; P = .0001) och ORR var 33% mot 2,3%. OS-resultaten är omogna, men en interimsanalys föreslog en fördel med olaparib (HR, 0.64) trots crossover.slutligen finns mikrosatellitinstabilitetshög (MSI-hög) och mismatch repair deficient (MRD) tumörer hos 2% till 3% av patienterna med mCRPC.25 immunkontrollinhibitorn pembrolizumab är godkänd för behandling av patienter med solida tumörer som har dessa markörer. I en prospektiv studie utförd vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center behandlades 11 patienter med mCRPC med MSI-hög sjukdom med antiprogrammerad celldöd protein 1 (PD-1) eller programmerad celldöd-ligand 1(PD-L1) terapi. Mer att 50% av patienterna uppnådde ett PSA-svar och 45% var fortfarande på behandling i upp till 89 veckor.31 hos patienter utan MSI-hög eller MRD-funktioner är svaren på pembrolizumab mer blygsamma. I fas II KEYNOTE – 199-studien som inkluderade patienter med mCRPC med progression efter docetaxel och minst 1 målinriktad endokrin behandling var ORR 5% hos PD-L1-positiva patienter och 3% hos PD-L1-negativa patienter. Bland en tredje kohort av patienter med ben-dominerande sjukdom oavsett PD-L1-status uppnådde 22% sjukdomskontroll.32 pembrolizumab studeras också i kombination med andra terapier. I en preliminär rapport från KEYNOTE-365-studien visade pembrolizumab plus olaparib en 9% PSA-svarsfrekvens, en radiografisk PFS på 4 månader och ett OS på 14 månader.33

potentialen för molekylärt målinriktad behandling hos patienter med mCRPC belyser vikten av genomisk testning i denna population. Vår patient rekommenderades att testas för att utöka sina behandlingsalternativ.

resultat av detta fall

patienten påbörjade behandling med cabazitaxel vid 25 mg / m2 var 3: e vecka. För närvarande har han fått 2 cykler av kemoterapi med mild toxicitet (grad 1 perifer neuropati) och hans PSA-nivå minskade mer än 50%. En kontroll-CT-skanning och benskanning för att utvärdera svaret väntar.

finansiell information: Författarna har inget betydande ekonomiskt intresse i eller annat förhållande till tillverkaren av någon produkt eller leverantör av någon tjänst som nämns i denna artikel.

1. Internationella byrån för cancerforskning. Global Cancer Observatory. Internationella byrån för cancerforskning webbplats. http://globocan.iarc.fr. Publicerad 2018. Åtkomst 30 Mars 2020.

2. Amerikanska Cancerföreningen. Cancerfakta & siffror 2020. American Cancer Society webbplats.. www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2020/cancer-facts-and-figures-2020.pdf. Publicerad 2020. Åtkomst 30 Mars 2020.

3. Huggins C, Hodges CV. Studier om prostatacancer. I. effekten av kastrering, östrogen och androgeninjektion på serumfosfataser vid metastatisk karcinom i prostata. Cancer Res. 1941; 1 (4):293-297.

4. Han är en av de mest kända. Kemohormonal terapi vid metastatisk hormonkänslig prostatacancer. N Engl J Med. 2015;373(8):737-746. doi: 10.1056 / NEJMoa1503747.

5. Fizazi K, Tran N, Fein L, et al; latitud utredare. Abirateron plus prednison vid metastatisk, kastrationskänslig prostatacancer. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360. doi: 10.1056 / NEJMoa1704174.

6. Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, et al; ENZAMET Trial utredare och den australiska och Nya Zeeland urogenitala och prostatacancer Trials Group. Enzalutamid med standard första linjens behandling vid metastatisk prostatacancer. N Engl J Med. 2019;381(2):121-131. doi: 10.1056 / NEJMoa1903835.

7. Parker CC, James ND, Brawley CD, et al; Systemisk terapi för Avancerad eller metastatisk prostatacancer: utvärdering av läkemedelseffektivitet (STAMPEDE) utredare. Strålbehandling mot primärtumören för nydiagnostiserad, metastatisk prostatacancer( STAMPEDE): en randomiserad kontrollerad fas 3-studie. Lancet. 2018;392(10162):2353-2366. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18)32486-3.

8. Tannock om, de Wit R, Berry WR; skatt 327 utredare. Docetaxel plus prednison eller mitoxantron plus prednison för avancerad prostatacancer. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-1512. doi: 10.1056 / NEJMoa040720.

9. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al ; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.

10. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al; COU-AA-301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011;364(21):1995-2005. doi: 10.1056/NEJMoa1014618.

11. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al; COU-AA-302 Investigators. Abirateron vid metastatisk prostatacancer utan tidigare kemoterapi. N Engl J Med. 2013;368(2):138-148. doi: 10.1056 / NEJMoa1209096.

12. Scher hej, Fizazi K, Saad F, et al; bekräfta utredare. Ökad överlevnad med enzalutamid i prostatacancer efter kemoterapi. N Engl J Med. 2012;367(13):1187-1197. doi: 10.1056 / NEJMoa1207506.

13. Öl TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al; råda utredare. Enzalutamid vid metastatisk prostatacancer före kemoterapi. N Engl J Med. 2014;371(5):424-433. doi: 10.1056 / NEJMoa1405095.

14. Kantoff PW, HIGANO CS, Shore ND, et al; IMPACT Study utredare. Sipuleucel-T immunterapi för kastrationsresistent prostatacancer. N Engl J Med. 2010;363(5):411-422. doi: 10.1056 / NEJMoa1001294.

15. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al; Alsympca utredare. Alfa emitter radium – 223 och överlevnad vid metastatisk prostatacancer. N Engl J Med. 2013;369(3):213-223. doi: 10.1056 / NEJMoa1213755.

16. Caffo O, Maines F, Kinspergher S, Veccia a, Messina C. Sekvenseringsstrategier i det nya behandlingslandskapet för prostatacancer. Framtida Oncol. 2019;15(25):2967-2982. doi: 10.2217/fon-2019-0190.

17. Taavitsainen s, et al. Optimal sekvensering av enzalutamid och abirateronacetat plus prednison i metastatisk kastrationsresistent prostatacancer: en multicenter, randomiserad, öppen, fas 2, crossover-studie. Lancet Oncol. 2019;20(12):1730-1739. doi: 10.1016 / S1470-2045 (19)30688-6.

18. Smith MR, Saad F, Rathkopf DE, et al. Kliniska resultat från androgensignalstyrd terapi efter behandling med abirateronacetat och prednison hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer: post hoc-analys av COU-AA-302. Eur Urol. 2017;72(1);10-13. doi: 10.1016 / j. eururo.2017.03.007.

19. De Bono JS, Smith MR, Saad F, et al. Efterföljande kemoterapi och behandlingsmönster efter abirateronacetat hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer: post hoc-analys av COU-AA-302. Eur Urol. 2017;71(4):656-664. doi: 10.1016 / j. eururo.2016.06.033.

20. Jag är en av dem. Verkliga egenskaper och resultat hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer som får kemoterapi kontra androgenreceptorinriktad terapi efter misslyckande av första linjens androgenreceptorinriktad terapi i samhällsinställningen. Clin Genitourin Cancer. 2018;16(1):50-57. doi: 10.1016/j.clgc.2017.06.004.

21. Thomas C, Brandt MP, Baldauf S, et al. Docetaxel-rechallenge i kastrationsresistent prostatacancer: definiera kliniska faktorer för framgångsrikt behandlingssvar och förbättring av total överlevnad. Int Urol Nephrol. 2018;50(10):1821-1827. doi: 10.1007 / s11255-018-1963-1.

22. Loriot Y, Massard C, Gross-Goupil M, et al. Intervallet från den sista cykeln av docetaxelbaserad kemoterapi till progression är associerad med effekten av efterföljande docetaxel hos patienter med prostatacancer. Eur J Cancer. 2010;46(10):1770-1772. doi: 10.1016/j.ejca.2010.04.010.

23. Maines F, Caffo O, Veccia A, et al. Sekvensering av nya medel efter docetaxel hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;96(3):498-506. doi: 10.1016/j.critrevonc.2015.07.013.

24. de Wit R, de Bono J, Sternberg CN, et al. Cabazitaxel kontra abirateron eller enzalutamid vid metastatisk prostatacancer. N Engl J Med. 2019;381(26):2506-2518. doi: 10.1056 / NEJMoa1911206.

25. Robinson D, Van Allen DM, Wu YM, et al. Integrativ klinisk genomik av avancerad prostatacancer. Cell. 2015;161(5):1215-1228. doi: 10.1016 / j. cell.2015.05.001.

26. Smith M, Parker C, Saad F, et al. Tillsats av radium-223 till abirateronacetat och prednison eller prednisolon hos patienter med kastrationsresistent prostatacancer och benmetastaser (ERA 223): en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie. Lancet Oncol. 2019;20(3):408-419. doi: 10.1016 / S1470-2045 (18)30860-X.