Abstrakt

bakgrund. Flebotonik har positiva effekter på vissa symtom relaterade till kronisk venös sjukdom (CVD) i underbenen. Den vanligaste är diosmin, tillgänglig i ren halvsyntetisk form eller som en mikroniserad renad flavonoidfraktion. Patienter och metoder. Det primära målet för denna enblinda, randomiserade, parallella gruppprospektiva studie var att bedöma den kliniska noninferioriteten hos icke-mikroniserad diosmin 600 mg en gång dagligen (D-grupp) jämfört med mikroniserad diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg en gång dagligen (D/H-grupp) under en 6-månaders behandlingsperiod. Vuxna patienter med symptomatisk CVD i underbenen (C0-C3-grad; 20-60 mm på en 100 mm visuell analog skala (VAS)) inkluderades. Det primära effektmåttet var förändringen (från baslinjen till det sista postbaselinvärdet) av intensiteten hos de nedre extremiteterna på VAS. Resultat. 114 patienter (medelålder, 44, 4 år; kvinnor, 90, 4%) randomiserades i analysen per protokoll (D-Grupp,; D/H-grupp,). Symtomen förbättrades signifikant i båda grupperna med justerade genomsnittliga VAS-förändringar på -24,9 mm () i D-gruppen och -22,8 mm () i D/H-gruppen, vilket motsvarar cirka 50% minskning av basal symptomintensitet. Skillnaden mellan grupper var -2,1 mm med en övre gräns på ensidigt 90% konfidensintervall lika med 1,0 mm för en icke-inferioritetsmarginal inställd på 20 mm (icke-inferioritet demonstrerad). Intent-to-treat-analys bekräftad per-protokollanalys. Svårigheten att svälja tabletterna (VAS) var signifikant lägre i D-gruppen jämfört med D/H-gruppen (9, 4 mm respektive 54, 7 mm vid 6 månader; ). Den totala säkerheten för båda studieläkemedlen var god. Slutsats. Icke-mikroniserad diosmin 600 mg visade sig ha en icke-sämre effekt jämfört med mikroniserad diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg, associerad med större lätthet vid sväljning av tabletten.

1. Introduktion

kronisk venös sjukdom (CVD) avser ett brett spektrum av onormala kliniska förändringar som uppstår på grund av morfologiska och funktionella abnormiteter i det nedre extremiteten venösa systemet, särskilt inkompetensen hos ytliga, djupa och perforerande vener . ”Kronisk venös insufficiens” används ofta felaktigt som en synonym för CVD, men det bör begränsas till de senaste stadierna av sjukdomen . Sjukdomen kännetecknas av en ökning av venetrycket i underbenen och efterföljande inflammatoriska och trofiska förändringar i hud och subkutan vävnad, särskilt i de allvarligaste stadierna . Symtomen och tecknen på CVD som tillskrivs inflammation och tryck på intilliggande nerver av dilaterade vener inkluderar smärta, känsla av svullnad, tyngdkänsla och bentäthet . Dessa symtom är kroniska och progressiva och de kan väsentligt förändra patienternas livskvalitet . I industriländer är förekomsten av sjukdomen 2-6.4/1000 med ökad frekvens hos kvinnor och äldre individer .

behandlingar som används i CVD syftar till att förbättra funktionella symtom och förebygga komplikationer, och de klassificeras i två kategorier: invasiv (t .ex. skleroterapi och kirurgi) eller konservativ (t. ex. elastiskt kompressionsbandage, Läkemedel och lokal behandling). På grund av deras enkla administration föreslås ofta orala behandlingar för patienter . Flebotonics är en heterogen terapeutisk klass; de flesta är naturliga flavonoider extraherade från växter eller semisyntetiska föreningar med flavonoidegenskaper . Dessa behandlingar är förknippade med fördelaktiga effekter på både makrocirkulation och mikrocirkulation i allmänhet genom att förbättra venös ton och genom att minska kapillär hyperpermeabiliteten . En nyligen genomförd Cochrane-granskning analyserade 53 studier som rapporterade randomiserade kliniska prövningar med flebotonik (främst rutosider, diosmin, hidrosmin och kalciumdobesilat) i CVD . Författarna drog slutsatsen att bevis av måttlig kvalitet stödde de positiva effekterna av flebotonik på ödem och på andra tecken och symtom (t. ex., trofiska störningar, kramper, rastlösa ben, svullnad och parestesi) jämfört med placebo; ändå var det ingen skillnad med placebo i sår som är en sen följd av kronisk venös sjukdom .

Diosmin är en av de mest använda flebotonikerna över hela världen. De diosmininnehållande läkemedel som finns tillgängliga på marknaden innehåller antingen ren semisyntetisk icke-mikroniserad diosmin eller mikroniserad diosmin. Semisyntetisk icke-mikroniserad 600 mg diosmin visade en tonisk effekt på vener, en skyddande effekt på kärl och antiinflammatoriska effekter . Mikronisering möjliggör förbättring av tarmabsorptionen av droger. Tidigare undersökande studier rapporterade dock jämförbar funktionell förbättring av symtom efter en månads behandling med en 600 mg tablett ren diosmin jämfört med två tabletter med 450 mg diosmin och 50 mg hesperidin som mikroniserad renad flavonoidfraktion (MPFF) .

mikroniserad diosmin 900 mg Plus hesperidin 100 mg finns nu som en enda tablett. Denna formulering lanserades nyligen på marknaden för att tillåta ett dagligt intag istället för två. Enligt innehavaren av godkännandet för försäljning (MAH) av de läkemedel som innehåller MPFF möjliggör kombinationen av renad flavonoidfraktion (innehållande diosmin och hesperidin) och mikronisering ökad klinisk effekt jämfört med ren och icke-mikroniserad diosmin. I denna studie testade vi hypotesen att, trots olika förväntade biotillgänglighet och något olika aktiva ingredienser (hesperidin skiljer sig från diosmin endast med dubbelbindning), fanns det ingen inverkan när det gäller klinisk effekt på venösa symtom. Denna icke-inferioritetsstudie är den första som jämför diosmin 600 mg med MPFF 1000 mg, båda administrerade som en enda tablett per dag under en 6-månaders behandlingsperiod.

2. Patienter och metoder

2.1. Studiedesign

denna icke-inferioritet, enblind, randomiserad och parallell gruppprospektiv studie utfördes i sex brasilianska universitetscentra från juni 2017 till mars 2018.

det primära syftet med studien var att påvisa den kliniska icke-underlägsenheten hos icke-mikroniserade diosmin 600 mg tabletter jämfört med mikroniserade diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg tabletter hos vuxna patienter med symtomatisk CVD efter 6 månaders behandling. De sekundära målen var oral acceptans av studiebehandlingen, global tillfredsställelse hos patienten, Global tillfredsställelse hos läkaren och säkerhet.

skriftligt informerat samtycke erhölls från varje patient. Protokollet genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen och god klinisk praxis och godkändes av lokala oberoende Etikutskott (Centro Universit Sigrio Serra dos Sigrirg Sigrios (UNIFESO)—godkännande nr 1.941.780). Denna studie är registrerad hos ClinicalTrials.gov identifierare NCT03471910.

2.2. Patientpopulation

patienter inkluderades om de uppfyllde följande kriterier: patienter i båda åren; presentera C0 till C3 venös sjukdomskvalitet i underbenen, enligt CEAP-klassificeringen ; och kliniska symtom (tunga ben, smärtsamma ben, trötta ben, känslor av svullnad och/eller spänning i benen) av kronisk venös sjukdom i underbenen enligt definitionen av en 100 mm VAS som betygsätts av patienten mellan 20 och 60 mm på det mest symptomatiska benet.

de viktigaste uteslutningskriterierna var följande: behandling med kompressionsstrumpa inom 2 månader före inkludering; behandling med flebotonik inom 2 månader före inkludering; känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i studieläkemedlet; kända kliniskt signifikanta laboratorieförändringar; CEAP-nivåer 4-6; patient med venös sjukdom som kräver kirurgi eller kemisk endovenös ablation; patient som lider av en annan smärtsam patologi än venös smärta i underbenen; patient med en historia av venös trombos eller tromboembolisk sjukdom inom 6 månader före inkludering; och förändring av allmänt tillstånd som är oförenligt med deltagande i försöket. Kvinnor som var gravida, ammade eller hade fertil potential att inte använda acceptabla preventivmetoder under studiens varaktighet var också berättigade.

2, 3. Studieprocedurer

randomisering för att studera läkemedelsgrupper genererades med hjälp av en slumpmässig allokeringsprogramvara. Randomisering utfördes sekventiellt för två grupper, i block av 4, med ett förhållande 1 : 1 mellan behandlingsgrupperna.

efter inkluderingsbesök planerades besök på månaderna 2, 4 och 6. Förutom fysisk undersökning och mätning av vitala tecken bedömdes venösa symtom vid varje besök av patienten med en 100 mm visuell analog skala (VAS) (från till ). Denna VAS bedömde globalt den venösa symptomatologin hos det mest symptomatiska benet (tungt, smärtsamt, trött ben, Känsla av svullnad eller spänning). Svårigheten att svälja studieläkemedlet bedömdes också av patienten med en 100 mm VAS (från till ). Den globala tillfredsställelsen hos patienter och utredare relaterade till behandlingseffektiviteten bedömdes med en 4-nivåskala (dålig, acceptabel, bra och mycket bra). Tolerabiliteten bedömdes genom register över biverkningar och efterlevnad av behandlingen av de behandlingsenheter som patienterna returnerade.

studien var blind för patienter, men utredarna kunde identifiera studieläkemedlet (tabletternas storlek). Det fanns en unik förpackning för behandlingsenheterna utan etikett på det tilldelade studieläkemedlet.

behandlingsöverensstämmelse beräknades baserat på antalet tabletter (ompaketerade i lådor med 66 tabletter) som tillhandahålls varje patient och antalet tabletter som returneras vid varje studiebesök enligt följande: . Överensstämmelsen begränsades till 100% för att undvika överskattning.

2, 4. Studieläkemedel

enligt randomisering fick patienter i D-gruppen icke-mikroniserad diosmin 600 mg (en belagd tablett, en gång dagligen på morgonen, Flebodia kubi, MAH: Laboratoire Innotech International) och patienter i D/H-gruppen fick mikroniserad diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg (en belagd tablett, en gång dagligen på morgonen, Daflon kubi, MAH: laborat Xiarios Servier do Brasil Ltda.). Behandlingstiden på 6 månader för båda grupperna valdes utifrån den minimala behandlingstiden i sammanfattningen av produktegenskaperna hos den undersökta produkten som innehåller diosmin plus hesperidin i Brasilien. Vissa behandlingar eller metoder förbjöds under studien: flebotoniska läkemedel, mat eller kosttillskott med påstådd flebotonisk effekt, kompressionsstrumpor på mer än 10 mm Hg och deltagande i en annan klinisk prövning.

2,5. Provstorlek

beräkningen av provstorleken baserades på förändringen i intensitet av symtomen på nedre extremiteter (VAS symptom score) från baslinjen till det senaste postbaseline-värdet. Med en icke-inferioritetsbunden uppsättning på 20 mm var de statistiska hypoteserna nollhypotes, mm och alternativ hypotes, mm, med som den genomsnittliga VAS-förändringen i D-gruppen och som den genomsnittliga VAS-förändringen i D/H-gruppen. Om nollhypotesen avvisades visades den kliniska noninferioriteten av diosmin 600 mg.

med en icke-inferioritetsmarginal fixerad vid 20 mm och ett standardfel uppskattat till 30 mm var antalet försökspersoner som krävdes 39 i varje grupp för att ha 90% effekt för att testa icke-inferioritet med en ensidig 0,05 signifikansnivå. Med en förväntad frekvens på 35% av de större avvikelserna (på grund av en hög förväntad frekvens av bortfall) var det totala antalet patienter som skulle rekryteras 120.

2,6. Statistisk analys

den statistiska analysplanen godkändes och undertecknades innan den kliniska databaslåsen och behandlingsavblindningen för studien. Tre analyspopulationer definierades: intent-to-treat (ITT) – populationen inkluderade alla randomiserade patienter som fick minst en dos av behandlingen, per-protocol (PP) – populationen inkluderade patienterna från ITT-populationen utan några större protokollavvikelser och säkerhetspopulationen inkluderade alla patienter som fick minst en dos av behandlingen. Mindre än 4 månaders behandling definierades som en stor protokollavvikelse. Per-protokollpopulationen var den primära populationen för effektbedömning som rekommenderas .

baslinjeegenskaper beskrevs och jämfördes mellan behandlingar med hjälp av ett dubbelsidigt test för kontinuerliga variabler (icke-parametriskt Wilcoxon-test om dataens normalitet inte verifierades) och ett chi-kvadrattest eller Fishers exakta test för kategoriska variabler.

det primära effektmåttet analyserades med en kovariansanalys med behandlingen som faktor och baslinjen VAS symptom poäng som kovariat. Interaktionen testades men togs bort från modellen om den inte var signifikant. Med en icke-inferioritetsbunden uppskattad till 20 mm förklarades icke-inferioritet om den ensidiga 95% övre konfidensgränsen för skillnaden beräknad av kovariansmodellen var mindre än 20 mm.

kontinuerliga sekundära slutpunkter, såsom intensiteten hos de nedre extremiteterna vid varje tidpunkt och svårigheten att svälja (båda uppmätta på en 0-till-100 VAS), analyserades med en blandad modell med upprepade åtgärder med behandlingen och besöket som fasta faktorer, ämnet som en slumpmässig faktor och värdet vid baslinjen som en kovariat. Interaktionen testades. Behandlingsberäkningar och skillnader drogs från modellen vid varje besök.

patienttillfredsställelse och prövartillfredsställelse analyserades med användning av en generaliserad linjär slumpmässig modell för multinomial data med behandling och tid som fasta faktorer och patienten som en slumpmässig faktor. Interaktionen testades och interbehandlingskontraster vid varje besök utvärderades.

testerna var tvåsidiga och signifikansnivån var 0,05. Normalitet testades av Shapiro-Wilk-testet vid 1% – tröskeln.

säkerhets-och efterlevnadsdata visades beskrivande.

3. Resultat

3.1. Disposition av patienter

totalt 216 patienter screenades i sex centra och 96 patienter som inte uppfyllde inklusionskriterierna uteslöts. Ett hundra tjugo patienter randomiserades: 60 patienter i D-gruppen och 60 patienter i D/H-gruppen (ITT-population och säkerhetspopulation) (Figur 1). Tidiga studieavbrott inträffade för tre patienter i D-gruppen och fyra patienter i D/H-gruppen. Sex av de sju avbrytningarna inträffade efter att patienterna hade fått mindre än fyra månaders behandling och betraktades som stora avvikelser. Därför bestod per-protokollpopulationen av 57 patienter i D-gruppen och 57 patienter i D/H-gruppen.

Figur 1

flödesschema.

3.2. Utgångsegenskaper hos patienter

patienter i Per-protokollpopulationen hade en medelålder på 44,4 år och ett genomsnittligt kroppsmassindex (BMI) på 25,9 kg/m2 och 90,4% var kvinnor (Tabell 1). Svårighetsgraden av kronisk venös sjukdom bedömdes C1-C3 enligt CEAP-klassificeringen för 99,1% av patienterna. På 100 mm VAS bedömdes medelintensiteten hos venösa symtom med ett medelvärde på 48,7 mm av patienter. Demografiska och kliniska data var jämförbara vid baslinjen utom intensiteten av venösa symtom (47 , 1 mm på VAS för D-gruppen och 50, 3 mm för D/H-gruppen;, Mann-Whitney-test). Det fanns också en liten skillnad mellan grupperna för referensbenet: högerbenet för 40,4% av patienterna i D-gruppen och 57,9% av patienterna i D/H-gruppen ().

3.3. Effekt av Studieläkemedel på symtom på kronisk venös sjukdom

I per-protokollanalysen förbättrades venösa symtom från baslinje till slutpunkt i båda studiegrupperna: den observerade genomsnittliga förändringen var -23,8 mm i D-gruppen och -23,9 mm i D/H-gruppen (Tabell 2). För att ta hänsyn till baslinjens VAS utfördes en kovariansanalys med behandlingen som den studerade effekten och baslinjens VAS som kovariat. Det fanns ingen interaktion (). De uppskattade justerade medelförändringarna var -24,9 mm () i D-gruppen och -22,8 mm () i D/H-gruppen. Den övre gränsen för 90% konfidensintervall (CI) för den justerade skillnaden mellan D-gruppen och D/H-gruppen var +1,0 mm. Eftersom noninferiority-bindningen fixerades till 20 mm demonstrerades noninferiority () vid 5% signifikansnivå. Detta resultat innebär att det fanns 95% chanser att VAS-förbättringen från baslinjen med 600 mg icke-mikroniserad diosmin (D-grupp) i värsta fall var 1 mm lägre än VAS-förbättringen från baslinjen erhållen med mikroniserad diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg.

noninferiority bekräftades i ITT-analys med den övre gränsen bunden av 90% CI av den justerade skillnaden mellan D-gruppen och D/H-gruppen som uppnådde +1,5 mm.

intensiteten av venösa symtom (VAS) minskade signifikant vid månad 2 I D-gruppen jämfört med D / H-gruppen för justerade medel (standardfel (se)): 31,0 (1,2) vs. 35,7 (1.2) mm (), respektive (figur 2). Vid månad 4 var venösa symtom också mindre intensiva I D-gruppen jämfört med D/H-gruppen, men statistisk signifikans uppnåddes inte: 26,3 (1,2) mot 29,7 (1,2) mm (). Vid månad 6 var de två grupperna jämförbara för venösa symtom.

Figur 2

tid för venösa symtom under studien bedömd med en visuell analog skala (resultaten ges som justerade ).

3.4. Förmåga att svälja studieläkemedlet

svårigheten att svälja tabletterna i studieläkemedlen bedömdes med användning av en VAS. Studieläkemedlet var signifikant lättare att svälja i D-gruppen jämfört med D/H-gruppen vid alla besök (Figur 3). Vid månad 6 var justerade medel (SE) för VAS 9,4 mm i D-gruppen och 54,7 mm i D/H-gruppen ().

Figur 3

svårighet att svälja bedömd med VAS (resultaten ges som justerade ).

3.5. Global tillfredsställelse av utredare och patienter

utredarnas globala tillfredsställelse var jämförbar för de två studieläkemedlen. Sammantaget bedömdes tillfredsställelse som bra – mycket bra under studien av en stor majoritet av utredarna: 79, 0% I D-gruppen och 76.8% I d / H-gruppen vid månad 6 ().

patienternas globala tillfredsställelse var bättre i D-gruppen jämfört med D/H-gruppen vid månad 2: tillfredsställelse bedömdes som bra-mycket bra av 77,2% av patienterna i D-gruppen och 50,9% i D/H-gruppen (). För de andra besöken vid månaderna 4 och 6 var patienternas globala tillfredsställelse jämförbar i båda grupperna.

3,6. Säkerhet

inga allvarliga biverkningar rapporterades. En allvarlig biverkning (diarre) rapporterades i D-gruppen. Minst en biverkning möjligen eller troligen relaterad till studieläkemedel rapporterades i 21 (35.0%) patienter i D-gruppen och 16 (26,7%) patienter i D/H-gruppen. De vanligaste (>5%) biverkningarna relaterade till behandling var illamående (13,3% respektive 20,0% i D-gruppen respektive D/H-gruppen), dyspepsi (16,7% respektive 6,7%), diarre (8,3% respektive 5,0%), huvudvärk (6,7% respektive 6,7%) och svimmelhet (6,7% respektive 3,3%, respektive).

det fanns två patienter i D-gruppen och en patient i D/H-gruppen med minst en biverkning som ledde till att behandlingen avbröts. Dessa biverkningar var hjärtklappning (), buksmärta (), diarre () och dyspepsi () i D-gruppen och svindel () och viktminskning () i D/H-gruppen (mer än en biverkning kunde rapporteras per patient).

3,7. Överensstämmelse med behandling

medianöverensstämmelse i ITT / säkerhetspopulationen var 98,4% (interkvartilt intervall, 96,8-100) vid varje besök. Endast två patienter visade vid månad 2 (de uteslöts från Per-protokollpopulationen). Median global överensstämmelse var 98.9% i båda grupperna för ITT-och per-protokollpopulationer.

4. Diskussion

populationen som ingick i vår studie bestod huvudsakligen av kvinnor (90,4%) och patienterna var relativt unga med en medelålder på 44,4 år och ett BMI på 25,9 kg/m2. Enligt inklusionskriterierna bedömdes patienterna C0-C3 (CEAP-klassificering) med en bra balans mellan klasserna, vilket innebär att de inte hade några hudtrofiska störningar och inga sår. På en 100 mm VAS utvärderade patienterna symtomintensiteten vid baslinjen vid 48,7 mm.

vid 6 månader visades den kliniska noninferioriteten av icke-mikroniserad diosmin 600 mg jämfört med mikroniserad diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg. Under 6-månadersuppföljningen minskade symtomens intensitet stadigt och VAS-värdena vid månad 6 var ungefär hälften av baslinjevärdena. I D-gruppen var den genomsnittliga minskningen av symtom signifikant mer uttalad vid månad 2 än i D/H-gruppen. Denna skillnad var emellertid inte kliniskt signifikant, och för nästa besök uppfyllde medelintensiteten av symtom gradvis medelvärdet för D/H-gruppen.

detta resultat överensstämmer med tidigare studier som jämför den terapeutiska effekten av dagliga doser av icke-mikroniserad diosmin 600 mg jämfört med mikroniserad diosmin 900 mg och hesperidin 100 mg. Förbättringarna av CVD-symtom, som självbedömdes av patienter som använde VAS, var i allmänhet snabba och signifikanta jämfört med dem i baslinjen i båda behandlingsgrupperna efter behandling . Dessa studier var emellertid undersökande i design; behandlingstiden var i allmänhet kortare (28 dagar); och doser, patientpopulation, sjukdomens svårighetsgrad, antal tabletter (2 tabletter 500 mg MPFF) eller galeniska formuleringar var ofta olika, vilket inte räckte för en bestämd slutsats om den relativa effektiviteten hos båda diosminformuleringarna.

den bättre förmågan att svälja studieläkemedlet som rapporterats i D-gruppen jämfört med D/H-gruppen är sannolikt relaterad till den stora storleken på tabletten av mikroniserad diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg som inte bör brytas, öppnas eller tuggas enligt tillverkaren. I daglig klinisk praxis är upplösning av tabletten i ett glas vatten emellertid möjligt, men med risken för underdosering. Drogacceptabilitet är en utmaning vid långvarig behandling av kroniska sjukdomar som CVD . Lättheten att svälja en oral medicinering är en viktig del av läkemedelsacceptabiliteten, och varje strategi som ökar acceptansen förbättrar vidhäftningen till läkemedelsbehandling .undersökarens globala tillfredsställelse var jämförbar i båda studiegrupperna med hög grad under hela uppföljningen. Det fanns ändå en trend för en lägre utredare global tillfredsställelse vid månad 2 I d/H-gruppen jämfört med D-gruppen; vid samma besök var patientens globala tillfredsställelse signifikant lägre i D/H-gruppen (bra-mycket bra för 50,9% av patienterna mot 77,2% i D-gruppen; ). Denna lägre grad av tillfredsställelse vid det första besöket efter behandlingsstart kan relateras till den lägre sväljbarhet som rapporterats i D/H-gruppen. Man noterar också att en signifikant lägre effekt rapporterades i D/H-gruppen jämfört med D-gruppen vid samma besök. Det kan föreslås att en lägre överensstämmelse kan förklara en lägre effekt av studieläkemedlet på grund av den lägre orala acceptansen. Uppgifterna om behandlingsöverensstämmelse stöder emellertid inte denna hypotes eftersom efterlevnaden förblev hög under hela studien inklusive vid 2-månadersbesöket. Slutligen kan vi inte utesluta att svårigheten att svälja hade en negativ inverkan på uppfattningen av symtom. Det finns faktiskt en affektiv dimension av smärta, särskilt hos patienter med kronisk smärta, som kan moduleras av ett negativt eller positivt humör .

säkerheten var god och ingen allvarlig biverkning observerades i båda grupperna, vilket överensstämmer med de kända säkerhetsprofilerna för båda testade läkemedlen. De kemiska strukturerna för diosmin och hesperidin är mycket lika. Vid den testade doseringen översatte den förväntade skillnaden i termer av systemisk exponering för diosmin mellan den mikroniserade diosmininnehållande produkten och den rena diosmininnehållande produkten inte någon skillnad när det gäller säkerhet. Endast en allvarlig biverkning (diarre) rapporterades i D-gruppen. Enligt sammanfattningen av produktegenskaperna hos den rena icke-mikroniserade diosmin-undersökta produkten (Flebodia kubi) rapporteras möjligheten till mindre matsmältningsbesvär som sällan leder till att behandlingen avbryts. Sammanfattningen av produktegenskaperna hos den mikroniserade diosmin plus hesperidin undersökta produkten (Daflon kubi) rapporterar också mindre matsmältningsproblem som vanliga biverkningar. I den stora franska studien av Cazaubon et al. som inkluderade 1442 patienter som fick 600 mg icke-mikroniserad diosmin en gång om dagen (drickbar suspension eller tablett), hade endast 22 patienter biverkningar med ett förhållande till studieläkemedlet inte uteslutet (matsmältningsstörningar); 6 patienter (0,4%) avbröt studien . Den högre frekvensen av biverkningar som rapporterats i vår studie kan relateras till behandlingstiden på 6 månader (jämfört med en månad i studien av Cazaubon et al.).

de starka punkterna i denna studie är främst den head-to-head jämförande designen, allokeringsdöljningen, studiens varaktighet på 6 månader, det stora antalet patienter och deras bedömning i samband med en icke-inferioritetsdesign. Att bedöma icke-underlägsenhet är faktiskt mycket krävande när det gäller patientuppföljning och vidhäftning till protokollet. Endast sex patienter av 120 hade stora protokollavvikelser, och per-protokoll och ITT-analyser var överensstämmande, vilket säkerställde att slutsatserna var robusta. Dessutom var den primära slutpunkten en VAS som, såsom beskrivs i Cochrane-analysen av Martinez-Zapata et al. , har använts i många studier för att bedöma effekten av flebotonik på CVD-symtom .

men även om den är väl genomförd har denna studie vissa begränsningar. Det var blind för patienterna men inte för utredarna. Att utföra en dubbelblind studie skulle ha krävt två placebotabletter för varje patient med samma storlek och aspekt än verum. I detta fall skulle varje patient ha svalt två tabletter (inklusive en stor) och acceptans kunde inte ha jämförts. Bias relaterad till frånvaron av dubbelblindning var troligen begränsad eftersom det primära effektmåttet bedömdes av patienter som inte kände till läkemedlets namn. En annan begränsning av studien är frånvaron av en placeboarm. Det kan vara acceptabelt för en icke-underlägsenhetsstudie när tidigare studier redan visat att referensprodukten har en stor amplitudeffekt jämfört med placebo. När det gäller flebotonik är det erkänt att placeboeffekten står för en betydande del av deras effekt i CVD . Syftet med denna studie var emellertid inte att fastställa den ”specifika” effekten av ett väletablerat flebotoniskt läkemedel utan att jämföra två mediciner för deras totala kliniska effekt och genom att också ta hänsyn till deras acceptans.

5. Slutsats

Sammanfattningsvis visades den kliniska noninferioriteten av icke-mikroniserad diosmin 600 mg jämfört med mikroniserad diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg med en acceptans till förmån för icke-mikroniserad diosmin 600 mg. Studiens varaktighet (6 månader) uppfyllde den minimala behandlingstiden som rekommenderades i Brasilien för den mikroniserade diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg undersökta produkten i en population av patienter med CVD. Dessa resultat tyder på att en unik dos av ren diosmin 600 mg och inte mikroniserad inte är mindre effektiv än en dos på 900 mg mikroniserad diosmin som ska göra diosmin mycket mer biotillgänglig och effektiv. Dessutom var medicinintaget lättare för tabletten med diosmin 600 mg ensam, vilket sannolikt kan förbättra behandlingsföljd som är utmanande vid CVD som vid andra kroniska tillstånd. Ytterligare undersökningar i större patientpopulationer kan krävas för att bekräfta de aktuella resultaten och för att klargöra förhållandet mellan den dagliga dosen av diosmin, de absorberade mängderna aktiva diosminmetaboliter och patienternas uppfattning om kliniska resultat.

datatillgänglighet

härledda data som stöder resultaten av denna studie är tillgängliga från motsvarande författare (MG) På begäran.

intressekonflikter

I. B. och F. V. är anställda av Laboratoire Innotech International. Alla andra författare förklarar att det inte finns någon intressekonflikt som kan uppfattas som att skada den rapporterade forskningens opartiskhet.

författarnas bidrag

I. B. och F. V. var inblandade i studiens design, beslut att publicera och godkännande av det slutliga manuskriptet.

bekräftelser

författarna vill tacka Silvia Maciel, Aline Sitnoveter och Alessandra Santos för deras stöd. Studien finansierades av Laboratoire Innotech International.