Recorrentes Clostridium difficile Colite: Série de Casos Envolvendo 18 Pacientes Tratados com Doador Fezes Administrado através de um Tubo Nasogástrico
Resumo
Clostridium difficile–associada a diarreia e colite surgiram como principais complicações associadas com o uso sistêmico de antimicrobianos. Neste estudo, os registos médicos de 18 indivíduos que receberam fezes doadoras por tubo nasogástrico para C. recorrente. a infecção por difficile durante um período de 9 anos numa única instituição foi revista retrospectivamente. Durante o período entre o diagnóstico inicial da colite C. difficile e os tratamentos nas fezes, os 18 indivíduos receberam um total de 64 ciclos de antimicrobianos (intervalo, 2-7 ciclos; mediana, 3 ciclos). Durante os 90 dias após o tratamento com fezes, 2 pacientes morreram de doenças não relacionadas. Um dos 16 sobreviventes experimentou uma única recorrência de colite C. difficile durante 90 dias de acompanhamento. Não foram observados efeitos adversos associados ao tratamento das fezes. Doentes com C. recorrente colite difficile pode beneficiar da introdução de fezes de dadores saudáveis através de um tubo nasogástrico.
colite pseudomembranosa foi descrita pela primeira vez em 1893 . Na década de 1960, a maioria dos casos de colite pseudomembranosa estavam associados ao uso prévio de agentes antimicrobianos. O papel de Clostridium difficile como uma causa de diarréia foi descrito em 1978 . Hoje, C. difficile é uma das principais causas de diarréia associada a antibióticos e colite pseudomembranosa . A gravidade de C. a colite difficile varia de casos leves, que requerem pouco mais do que a descontinuação de antimicrobianos e medidas de suporte, a diarréia intratável e doença grave, com risco de vida. Taxas de mortalidade tão elevadas tem 24% foram relatadas em séries de casos envolvendo doentes criticamente doentes com colite C. difficile .as terapêuticas recomendadas para a colite C. difficile incluem a administração oral de metronidazol ou vancomicina. A intervenção antimicrobiana produz uma resposta clínica em>90% dos doentes. Muitos doentes não apresentam mais sintomas após a conclusão da terapêutica. No entanto, em alguns doentes pode ser demonstrada a presença assintomática de C. difficile .o principal problema em casos de C. colite difficile é a recidiva sintomática após a conclusão da terapêutica antimicrobiana. A experiência anterior em nossa instituição indica que a maioria das recidivas ocorre dentro de 7-10 dias após a conclusão da terapêutica, sugerindo que a recidiva é devido à recidiva, em vez de reinfecção. A frequência da recidiva foi notificada como sendo de 5% -50%, e o risco é mais frequentemente estimado como sendo de ∼20%. Uma vez que um doente tenha tido uma única recaída, o risco de recidivas subsequentes é significativamente maior. Foram notificadas 26 surtos num único doente .C. colite difficile é geralmente tratada com um curso adicional de metronidazol ou vancomicina, e, para muitos pacientes, esta terapia é bem sucedida. No entanto, alguns doentes desenvolvem um padrão crónico de colite C. difficile. Alguns regimes que foram testados em tais pacientes incluem ciclos repetidos e prolongados de metronidazol administrado por via oral, vancomicina, combinação metronidazol-vancomicina, combinação rifampina-vancomicina , e tratamento com colestiramina após conclusão de um curso de terapia com vancomicina .a experiência limitada no norte da Europa e nos Estados Unidos com substituição da flora bacteriana das fezes sugere que os regimes de tratamento probiótico podem resolver episódios recorrentes de colite associada a C. difficile . Reportamos os resultados obtidos num estudo de doentes com recidiva C. infecção por difficile tratada com fezes nasogastricamente administradas numa única instituição durante um período de 9 anos.aprovação do estudo Os métodos utilizados neste estudo foram revistos e aprovados pela Comissão de revisão Institucional no St.Mary’s/Duluth Clinic Health System (SMDC; Duluth, MN).doentes com
. Este estudo foi uma revisão retrospectiva dos registos médicos de 19 doentes consecutivos referidos ao investigador principal (J. A.) para transplante de fezes nasogástricas de junho de 1994 a agosto de 2002. Os critérios de inclusão para a série de casos foram (1) laboratório-confirmou o diagnóstico de C. colite difficile (veja Laboratório de Documentação de Infecção por C. difficile), (2) ⩾2 de laboratório confirmou a recidiva da C. colite difficile após o recebimento da inicial específica tratamento antimicrobiano, e (3) clínica adequada e laboratório de documentação (por telefone ou revisão de prontuários) do paciente posttransplantation curso. Um dos 19 doentes que receberam o transplante de fezes foi excluído da série de casos porque o registo médico do doente não continha documentação laboratorial de C. infecção difficile. Os restantes 18 doentes são objecto deste relatório. O procedimento de transplante de fezes é resumido nas Tabelas 1, 2 e 3.protocolo de rastreio laboratorial para amostras de sangue e fezes dadores obtidas antes do transplante de fezes.protocolo de rastreio laboratorial para amostras de sangue e fezes dadores obtidas antes do transplante de fezes.
preparação da amostra de fezes dadoras antes do transplante de fezes.
preparação da amostra de fezes dadoras antes do transplante de fezes.
preparação do receptor do transplante de fezes e descrição do procedimento de transplante.
preparação do receptor do transplante de fezes e descrição do procedimento de transplante.recolha de dados Os registros médicos para os pacientes nesta série de casos foram examinados pelas seguintes razões:: (1) documentar o processo infeccioso e identificar o agente antimicrobiano ou agentes que predispõe o paciente a C. difficile necrosante, (2) documento inicial confirmação laboratorial de C. colite difficile, (3) verificar laboratório de documentação de C. colite difficile durante o período de antes transplante de fezes, (4) documento de C. difficile regimes de tratamento administrado antes do transplante, (5) para verificar laboratório de documentação de C. colite difficile durante a década de 90 dias após o transplante, (6) para documentar a resposta clínica para o transplante de fezes, (7) para registo de qualquer tratamento para C. colite difficile recebidas durante a 90 dias posttransplantation período, e (8) para rever qualquer registro de reincidência de internação para o diagnóstico e o tratamento de diarreia ou de qualquer outra doença infecciosa aguda. O curso clínico dos doentes após terem sido submetidos a transplante de fezes foi documentado através da revisão dos registos médicos da SMDC ou através da obtenção de registos das instituições dos doentes (hospitais ou lares de idosos).documentação laboratorial ofC. difficileinfecção. Todas as amostras de fezes submetidas foram examinadas no Laboratório de Microbiologia Clínica em SMDC. De abril de 1994 a julho de 2001, o kit de teste de citotoxina de Bartell (laboratórios Bartell) foi utilizado para testar amostras de fezes para detecção da presença de citotoxina C. difficile (toxina B). A partir de agosto de 2001, as amostras de fezes foram testadas para a presença da toxina a com a utilização do teste de triagem Micro C. difficile (diagnóstico de Biossite). O ensaio das amostras de fezes foi realizado de acordo com as instruções fornecidas pelo fabricante de cada um dos kits de ensaio. A cultura para C. difficile não foi realizada com nenhuma das amostras de fezes.rastreio do Dador de transplante de fezes. Os indivíduos que não receberam terapêutica antimicrobiana nos últimos 6 meses foram considerados adequados para a potencial doação de fezes. Os dadores preferidos de fezes (por ordem de preferência) foram (1) indivíduos que tiveram contacto físico íntimo com os doentes (cônjuge ou parceiro significativo), (2) familiares ou (3) quaisquer outros dadores saudáveis. Durante os 30 dias que antecederam a transplantação—geralmente nos últimos 7 dias—os dadores de fezes foram avaliados quanto à evidência de exposição prévia a agentes infecciosos contagiosos (quadro 1). O rastreio de sangue incluiu testes serológicos para os vírus da hepatite A, B E C; HIV-1 e HIV-2; e sífilis. Todas as amostras de fezes doadoras foram cultivadas para detecção de agentes patogénicos bacterianos entéricos e cada amostra de fezes foi analisada por microscopia à luz para detecção da presença de óvulos e parasitas, em conformidade com os protocolos laboratoriais padrão do Laboratório de Microbiologia Clínica em SMDC. Quinze dos doadores de fezes eram membros das famílias dos receptores; nos restantes três casos, os membros da família não estavam disponíveis como doadores, e um voluntário de pessoal de Clínica saudável foi usado como doador.protocolo de transplante de fezes. As amostras para transplante de fezes foram preparadas conforme descrito na tabela 2. Antes do procedimento, cada receptor de transplante de fezes foi pré-tratado com um ciclo de 4 dias de vancomicina oral (250 mg q8h) para reduzir a carga de C. difficile (Tabela 3). Este tratamento foi interrompido na noite anterior ao transplante. Embora este curso de vancomicina reduziu ou eliminou diarréia na maioria dos pacientes, o controle de diarréia per se não foi o objetivo do tratamento. Na noite anterior ao dia do transplante de fezes e novamente na manhã do transplante, os doentes receberam por via oral 20 mg de omeprazol. Na manhã do procedimento, um tubo nasogástrico foi colocado no estômago do paciente, e a posição de colocação da ponta foi confirmada por radiografia abdominal. Vinte e cinco mililitros da suspensão das fezes para transplante foram retirados numa seringa e introduzidos no estômago através do tubo nasogástrico. O tubo nasogástrico foi então lavado com 25 mL de solução salina estéril a 0, 9 N e removido. Após a remoção do tubo nasogástrico, foi permitido aos doentes retomar imediatamente uma dieta normal e actividades físicas. Após o transplante, os pacientes foram monitorados por telefone ou consulta clínica para qualquer exacerbação subsequente ou recorrência de diarréia. Durante as semanas após o transplante, amostras de fezes foram examinadas para a presença de C. toxina a difficile na maioria dos doentes (tabela 4).
informação demográfica e clínica para 18 doentes tratados para colite Clostridium difficile com transplante de fezes (ST).
informação demográfica e clínica para 18 doentes tratados para colite Clostridium difficile com transplante de fezes (ST).
os resultados
a tabela 4 resume as características demográficas e os resultados para os 18 indivíduos. A idade média do doente (±SEM) foi de 73 ± 9 anos (intervalo de 51-88 anos). Treze (72%) dos 18 pacientes eram mulheres. Cinco dos pacientes foram hospitalizados no momento do transplante de fezes; os restantes 13 foram tratados na clínica de Gastroenterologia ambulatorial. Dos tratados como pacientes em ambulatório, 3 eram residentes em lares.
em todos os doentes, o diagnóstico da colite C. difficile foi confirmado por ⩾2 resultados das análises às fezes positivos para a toxina C. difficile. O período médio (±SEM) entre o diagnóstico da colite C. difficile e o transplante de fezes foi de 102 ± 24 dias (intervalo de 25-497 dias). Durante este período, os 18 pacientes tiveram um total de 58 resultados do teste positivo para C. difficile toxina (média 3.2 resultados do teste; gama, 2-7 resultados do teste) e tinha recebido um total de 64 antimicrobianos (média 3.6 cursos; gama, 2-7 cursos) (tabela 4). Estes tratamentos foram fornecidos pelos médicos referenciadores dos doentes e incluíram uma variedade de regimes de metronidazol e vancomicina.
dois doentes (doentes 7 e 10) morreram pouco depois de submetidos a transplante de fezes e antes de poderem ser obtidas amostras adicionais das fezes para a análise da toxina C. difficile. O doente 7 estava a fazer diálise peritoneal para a doença renal terminal e estava gravemente doente na altura do transplante. A sua condição manteve-se inalterada imediatamente após o procedimento de transplantação. No terceiro dia após o procedimento, ela desenvolveu peritonite, e morreu pouco tempo depois. O paciente 10 morreu como resultado de pneumonia que complicou a doença pulmonar obstrutiva crónica e aterosclerose 14 dias após o procedimento de transplante de fezes.após o transplante de fezes, 14 dos 16 doentes sobreviventes apresentaram um total de 20 amostras de fezes que foram testadas para C. toxina difficile. Os doentes 3 e 11 não apresentaram amostras de fezes após transplante de fezes. Uma conversa telefônica de acompanhamento com o paciente 3 e uma revisão do registro clínico para o paciente 11 verificou que nenhum dos pacientes tinha experimentado uma recorrência de diarréia após o transplante de fezes. Ambos os pacientes permaneceram livres de diarréia durante o período de acompanhamento de 90 dias.17 dias após a transplantação das fezes, e os resultados de um teste adicional de C. toxina das fezes difficile foram positivos. Ele foi tratado com um curso de 10 dias de vancomicina administrada oralmente, e a diarréia resolveu em 4 dias. O paciente não experimentou mais episódios de diarreia, e o teste de toxina fezes C. difficile rendeu um resultado negativo 6 meses depois. Não houve episódios de diarreia pós-transplante entre os restantes 15 doentes que sobreviveram ao período de seguimento de 90 dias.
discussão
Flora de fezes é melhor entendida como um ecossistema complexo, vivo e interdependente. Durante períodos de saúde, a flora bacteriana suprime o crescimento de C. difficile no cólon . Antimicrobianos de largo espectro têm o potencial de perturbar a ecologia equilibrada da flora das fezes, criando uma oportunidade para o crescimento de C. difficile e a produção de toxinas, que são responsáveis pela maioria dos sintomas clínicos de C. colite difficile. O problema fundamental na colite de C. difficile não é a presença do organismo patogênico em si, mas a ausência de flora saudável para manter o crescimento do patógeno suprimido . Consequentemente, seria de prever que a restauração da homeostase bacteriana no cólon poderia resolver estados de diarréia causada pelo crescimento descontrolado de C. difficile.em circunstâncias em que as terapêuticas convencionais falharam, o transplante de fezes tem várias vantagens sobre tentativas repetidas de tratamento com agentes antimicrobianos. Talvez o mais importante, o transplante quebra o ciclo de uso antimicrobiano, que pode perpetuar ou renovar a perturbação da flora intestinal. Além disso, o transplante de fezes reduz o risco de problemas associados à utilização de antimicrobianos, tais como o aparecimento de estirpes bacterianas entericas resistentes aos antimicrobianos, reacções alérgicas e custos.a administração de um transplante de fezes através de um tubo nasogástrico foi relatada na literatura médica. Esta via de administração requer menos preparação do doente, tempo clínico, inconveniência do doente e custo do que a administração do transplante através de um tubo rectal ou colonoscópio.nesta série, os doentes foram uniformemente receptivos à perspectiva de transplante de fezes. Isto não é surpreendente à luz das repetidas falhas no tratamento antimicrobiano. Nenhum dos pacientes desta série levantou objeções ao procedimento de transplante de fezes proposto com base no fato de que “não tinha apelo estético”. O efeito benéfico do transplante de fezes foi dramático. Na maioria dos casos, os doentes sentiram-se muito melhor dentro dos 12-24 h E relataram uma resolução marcada dos sintomas. Apenas 1 dos doentes experimentou um episódio adicional de C. colite difficile após transplante de fezes. A taxa de cura para os 16 pacientes que sobreviveram foi de 94%; todos os pacientes sobreviventes relataram que os hábitos intestinais retornaram ao padrão funcional que precedeu seu primeiro episódio de colite C. difficile.5 doentes desta série (doentes 5, 10-12 e 14) foram hospitalizados e debilitados no momento do transplante. Os outros 13 doentes encontravam-se em estado de saúde relativamente estável na altura do transplante, e listaram a recidiva C. colite difficile como o seu principal problema de saúde. Os benefícios do transplante de fezes são talvez melhor ilustrados neste segundo grupo. Estes pacientes estavam experimentando frustração e risco associados com diarréia crônica, e a maioria relatou debilidade significativa durante os períodos de exacerbada C. colite difficile. Mesmo o mais robusto dos pacientes desta série sentiu-se cronicamente doente, com períodos de diarréia, inchaço, desconforto abdominal, perda de peso e mal-estar alternando com períodos de sintomas relativamente melhorados ao receber terapia antimicrobiana.não foram previamente notificados na literatura quaisquer efeitos adversos associados à recepção de fezes doadoras . O principal risco potencial associado ao transplante de fezes é a transmissão de agentes infecciosos contidos nas fezes do dador . Este risco pode ser minimizado através da obtenção de fezes de doadores que têm contato físico íntimo com o receptor. Bjorneklett ressalta que todos os mamíferos têm uma necessidade contínua de reabastecer o trato intestinal com bactérias do mundo exterior para manter um ecossistema intacto. Como tal, a flora intestinal residente é um produto do nosso ambiente imediato. Assim, o risco de introdução de novos agentes patogénicos pode ser reduzido através da obtenção de fezes do dador de um indivíduo com quem o doente tenha tido contacto diário. A utilização de um tubo nasogástrico pode também estar associada a algum risco. Em nossa série, um paciente que estava extremamente doente no momento da transplantação morreu de peritonite, e a possibilidade de que o uso do tubo nasogástrico contribuiu para a peritonite não pode ser excluída.existem algumas limitações nas conclusões que podem ser retiradas dos resultados apresentados acima. Este estudo foi um exame retrospectivo de uma série incontrolada de casos tratados por um único clínico. O protocolo de transplantação de fezes usado neste caso série exige um curso de pré-tratamento de vancomicina para reduzir a carga infecciosa. Não foi possível diferenciar entre pacientes cuja colite resolveu como resultado de seu curso de pré-transplante de vancomicina e aqueles cuja colite melhorou como resultado do próprio transplante de fezes. No entanto, cada um dos pacientes serviu como ela ou seu próprio controle, porque várias tentativas anteriores de resolver os cursos de recaída de diarréia com terapia antimicrobiana oral, incluindo a terapia com vancomicina, tinha falhado.apesar de o uso de fezes doadoras ainda não ter sido submetido a um ensaio aleatorizado e controlado, esta terapia tem o potencial de fornecer aos doentes e aos clínicos uma alternativa eficaz, de baixo risco e barata aos regimes convencionais de tratamento antimicrobiano. Estudos adicionais serão necessários antes que os resultados possam ser generalizados para uso clínico mais amplo.
agradecimentos
Agradecemos a John Deutsch por seus comentários úteis e sua revisão do artigo em manuscrito.
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apoio financeiro: St.Mary’s / Duluth Clinic Health System Research Committee.