este doente tem lúpus induzido pelo fármaco?

lúpus induzido pelo fármaco (DIL) tem sido reconhecido por mais de meio século. Para fins práticos, este diagnóstico significa o desenvolvimento de uma doença semelhante a lúpus com anomalias clínicas e serológicas características após a exposição a um agente ofensivo. Na maioria dos casos, embora não em todos, espera-se que a doença se prolongue com a interrupção do agente ofensivo, embora possam ser necessários agentes anti-inflamatórios e imunossupressores para reduzir a inflamação sistémica ou focal.

além disso, uma vez que a doença induzida pelo fármaco se remita, a doença clínica não reaparece a menos que o doente seja novamente pressionado pela mesma medicação ou medicação similar. A distinção entre les novos desencadeados provocados por uma droga, por exemplo sulfonamidas, e lúpus induzido por uma droga secundária a qualquer número de agentes pode ser difícil ou impossível a menos que a doença se torne crónica. Embora a distinção tenha implicações prognósticas significativas, não muda a terapia e gestão imediata.os factores de risco para o lúpus induzido pelo fármaco incluem fenótipo do acetilador lento, idade avançada, HLA DR4 e o alelo nulo do complemento C4.lúpus induzido pelo fármaco é semelhante, mas diferente da ANCA induzida pelo fármaco, vasculite sistémica positiva necrotizante e nefrite e da síndrome de Churg Strauss induzida pelo fármaco. Na verdade, a mesma medicação pode levar a uma ou outra síndrome. A distinção é importante para assegurar uma resposta terapêutica adequada.as síndromes induzidas pelo fármaco serão revistas abaixo primeiro por um fármaco específico e depois em algumas circunstâncias pela síndrome. Os agentes a seguir discutidos não constituem de modo algum uma lista completa dos agentes que cometeram crimes, mas representam cenários clínicos comummente encontrados. Compêndios mais completos de agentes ofensivos são anotados na seção de referências.

Drogas associadas a DIL

Sulfonamidas

Esta é a primeira classe da medicação descrita a causa de droga-induzida lúpus na década de 1940. Além de sulfassalazina, discutido abaixo, sulfonamida antibióticos não são encontrados com freqüência agentes de ofender. No entanto, os antibióticos sulfa são geralmente considerados como induzindo erupções da doença em pacientes com lúpus sistêmico.

hidralazina (Cresolina)

este antihipertensor foi referido como causador de lúpus induzido pelo fármaco no início dos anos 50, pouco depois de ter sido introduzido na prática clínica. Leva a um estado de lúpus de uma forma dependente da dose. A DIL raramente se desenvolve abaixo dos 100 mg / dia, com o risco de aumentar com doses mais elevadas. Tal como o lúpus idiopático, é mais comum e desenvolve-se em doses mais baixas nas mulheres do que nos homens.clinicamente, os doentes desenvolvem anticorpos anti-histona + ANA e anti-H1. Características dominantes incluem sintomas constitucionais e artrite. Menos frequentemente, desenvolvem-se erupções cutâneas e serosite e menos frequentemente ainda, pode ser observada glomerulonefrite e vasculite.a hidralazina foi o primeiro fármaco a ser reconhecido como um risco clinicamente significativo, com estimativas de frequência de DIL de 10% em doses mais elevadas. Como será observado com outros agentes abaixo, este medicamento também pode apresentar uma síndrome de vasculite ANCA + (MPO). Ambas as síndromes podem ser remetidas com a descontinuação da hidralazina, mas é mais provável que necessitem de supressão anti-inflamatória do que alguns dos agentes mencionados abaixo.

procainamida (Pronestil)

este anti-arrítmico foi associado com DIL 10 anos após a hidralazina. Devido ao grande número de pacientes prescritos este agente, e o risco aproximado de 20-30% de desenvolver DIL, ele é muitas vezes visto como o modelo de DIL. Com efeito, 90% dos doentes desenvolvem isolados +ANA após um ano de tratamento.procainamida DIL manifesta-se com +ANA, sintomas constitucionais, artrite e serosite. A glomerulonefrite, observada com hidralazina, não é normalmente parte desta síndrome. Tal como acontece com a maioria das síndromes DIL, os anticorpos anti-DS do ADN não são frequentemente observados e a hipocomplementemia é geralmente ausente.

os doentes com esta síndrome desenvolvem anticorpos IgG contra a histona (ADN anti-H2A-H2B), enquanto que a maioria dos doentes que desenvolvem isolados +ANA são negativos ou têm anticorpos IgM contra a histona. Embora os esteróides possam ser necessários para reduzir a inflamação, esta síndrome liberta-se com a interrupção da procainamida.

isoniazida (INH)

o uso mundial de INH aumentou significativamente à medida que a tuberculose se tornou proeminente na era da pandemia de VIH. Observada por muito tempo para induzir ANA (aproximadamente 25% dos doentes expostos), a isoniazida apresenta um baixo risco de desenvolvimento de um estado semelhante ao lúpus (aproximadamente 1%). As suas manifestações são semelhantes ao LE induzido pela procainamida e remitos com a descontinuação da INH.

Anticonvulsivo

Diphenylhydantoin (Dilantin) e a Carbamazepina (Tegretol): reconhecido cedo como um risco para o desenvolvimento de droga-induzida lúpus, tem havido controvérsia com essas drogas, como se a sua prescrição original era de apreensão devido ao ocultismo lúpus. Estes agentes, em particular a carbamazepina, têm estado implicados em doenças cutâneas, nomeadamente lúpus subagudo a seguir descrito e recentemente com livedo racemosa.a minociclina (Minocin) é um antibiótico lipofílico que penetra no sebum e é activo contra o propionibacterium acne. É receitado frequentemente para acne e é a tetraciclina mais frequentemente associada com lúpus induzido pelo fármaco (estimado em ser cinco vezes mais provável de associar com DIL do que outras tetraciclinas, como a doxiciclina, também prescrito para acne, bem como doença de Lyme).a minociclina pode apresentar-se como uma síndrome DIL típica com ou sem hepatite, ou como hepatite auto-imune isolada e com livedo ou vasculite. Como a les idiopática, há uma predominância feminina. As serologias são robustas e, para além de + ANA, podem incluir ADN + DS, anticorpos anti-Sm e anti-histona.como outros exemplos de DIL, os níveis de complemento estão tipicamente dentro dos limites normais. P-ANCA (MPO) positivo pode ser visto. Espera-se que esta síndrome se remeta com a retirada do fármaco, mas pode exigir supressão de esteróides.

sulfasalazina (Azulfidina) e 5 – ASA (Mesalamina)

esta síndrome foi originalmente descrita em 1965 num doente com colite tratado com sulfasalazina. Desde então, é reconhecido como ocorrendo tanto com sulfasalazina, bem como com as moléculas não-sulfa 5-ASA. Pode repetir-se após nova administração com qualquer um dos agentes.esta síndrome assemelha-se a outros casos de DIL, mas pode ser distintiva na produção de síndromes de serosite. Na verdade, a doença mais comum do tipo lúpus pode ser pericardite isolada.tal como em doentes com colite, os doentes com artrite reumatóide tratados com sulfasalazina podem desenvolver LLA. Aproximadamente 10% dos doentes com ar tratados com sulfasalazina estão em risco. A presença de ANA pré-existente, haplótipo IL-10 elevado e HLA DRB1 0301 parece aumentar este risco.

TNF-alfa antagonistas (infliximab/Infliximab, etanercept/Enbrel, adalimumabe/Humira, certolizumabe pegol/ Cimzia e golimumab/Simponi)

O amplo uso de antagonistas do TNF para tratar a doença inflamatória do intestino (doença de Crohn), artrite reumatóide e espondiloartropatia levou ao reconhecimento de que a auto-imunidade podem ser melhorados, assim como suprimidos por estes agentes. Além do desenvolvimento de lúpus sistêmico, existem inúmeras notificações de desenvolvimento paradoxal ou agravamento da psoríase, sarcoidose e doença desmielinizante.as observações iniciais com infliximab revelaram o desenvolvimento de anticorpos +ANA e anti-ADN. Numerosos estudos confirmaram o desenvolvimento frequente de anticorpos ANA e ADN, predominantemente orientados para a IgM e não para o ADN IgG. A DIL é consideravelmente menos comum do que o desenvolvimento de auto-anticorpos.

comparado com outros exemplos de DIL, hipocomplementemia é mais comum e anticorpos anti-histónicos menos. A apresentação clínica pode ser semelhante a outros estados DIL com a rara ocorrência de glomerulonefrite e vasculite.os anticorpos Anti-TNF podem ser mais susceptíveis de induzir autoimunidade do que a proteína de fusão dos receptores (etanercept) e adalimumab pode ser menos provável de induzir DIL do que infliximab. Em alternativa, a experiência clínica mais prolongada com infliximab e etanercept pode reflectir mais DIL com estes fármacos simplesmente devido a uma maior utilização.a experiência com a utilização de um antagonista TNF alternativo após o desenvolvimento de DIL é limitada. Williams and Cohen recently reviewed the limited published experience of ten successful examples of recallenge with a second agent.o tratamento da LDI induzida por antagonistas do TNF inclui a interrupção da terapêutica com corticosteróides, antimalários e imunossupressão, incluindo Rituximab. O último tratou com sucesso DIL, bem como a artrite reumatóide subjacente nesses casos.

citoquinas

interferão-alfa foi utilizado no tratamento do cancro e da hepatite C. em ambos os grupos de doentes, a autoimunidade desenvolveu-se manifestada pela produção de auto-anticorpos bem como por doenças clínicas. O síndroma clínico dominante tem sido a doença auto-imune da tiróide.

em menos de 1% de todos os doentes tratados, o DIL desenvolveu-se. Uma vez que o equilíbrio das citoquinas desordenadas é cada vez mais apreciado no lúpus eritematoso sistémico idiopático com regulação do complexo imunológico do interferão alfa, talvez seja surpreendente que a incidência de LID não seja superior à notificada.

IL-2 está disponível para o tratamento do melanoma metastático e do cancro das células renais há 20 anos. Foram notificados numerosos casos de doença auto-imune da tiróide, vasculite e artrite incluindo indução de ANA, embora não LLA completa.Imiquimod (Aldara) Imiquimod (Aldara) Imiquimod é um agonista do tipo portagem dos receptores 7 e 8 em uso generalizado para o tratamento das verrugas genitais, lesões da pele actínicas e carcinoma basocelular. As suas acções notificadas incluem a estimulação da produção pró-inflamatória de citoquina com resposta imunitária th1 aumentada e a produção de interferão alfa e TNF alfa.embora as notificações da sua actividade no lúpus sejam ainda poucas, vale a pena registar esta associação, considerando o grande número de doentes que receberam o medicamento e a expansão das notificações de eficácia no cancro cutâneo, incluindo o melanoma. Tal como os antagonistas do TNF que podem ter efeitos duplos no processo da doença, foi relatado que o imiquimod melhora, bem como conduz a lúpus cutâneo.embora relatórios anteriores sugiram que era um tratamento eficaz para lúpus discóide resistente, relatórios mais recentes sugerem que pode induzir lúpus cutâneo subagudo, ou dermatite de interface tipo lúpus. Espera-se que a dermatite induzida pelo Imiquimod seja resolvida com a cessação da exposição.pesticidas e produtos químicos domésticos as histórias ocupacionais e ambientais são muitas vezes ignoradas no cuidado dos pacientes. Juntamente com loci de susceptibilidade, presume-se que o ambiente tem um papel importante, se não necessário, na expressão da doença.quando um medicamento reconhecido para causar lúpus foi prescrito a um paciente, a associação é facilmente vista. Mais difícil, mas importante de determinar são as exposições ambientais. Os produtos químicos de preocupação incluem aqueles com efeitos estrogênicos ou antiandrogênicos. As substâncias químicas implicadas incluem pesticidas, acrilamidas (agentes de ligação), hidrazina e ftalatos.os doentes podem ter reacções cutâneas com livedo reticularis, bem como fenómenos trombóticos.

lúpus cutâneo subagudo

formas de lúpus cutâneo incluem lúpus agudo, discóide, túmido, subagudo e profundo. O lúpus cutâneo subagudo é cada vez mais reconhecido como induzido pela droga, com uma proliferação de relatórios recentes expandindo a lista de agentes ofensivos. Esta forma de lúpus é caracterizada por uma dermatite eritematosa fotossensível, com pápulas escamosas e placas, muitas vezes na forma anular.as Categorias implicadas de medicamentos incluem diuréticos, inibidores da ECA, bloqueadores dos canais de cálcio, antagonistas TNF, anti-fungais, PPI’s, agentes quimioterapêuticos e estatinas.

tal como no lúpus subagudo idiopático, os doentes têm tipicamente anticorpos de Ro (SSa), mas ao contrário de muitos exemplos de lúpus induzido pelo fármaco, não possuem anticorpos anti-histamínicos. A dermatite pode desaparecer com a interrupção do agente ofensivo ou requer terapêutica tópica ou sistémica.que testes realizar?

os testes laboratoriais

os testes laboratoriais começam com estudos de rotina, ou seja, CBC, análises metabólicas completas, análises de urina e reagentes de fase aguda.o teste para a doença reumática seguir-se-á quando se suspeitar de DIL ou de outra doença reumática e deverá incluir:: ANA, C3, C4, anticorpos de ADN de cadeia dupla e única, anticorpos contra Sm, RNP, SSa e SSb (Ro/La), histonas e ANCA.em doentes com artrite reumatóide, devem ser obtidos anticorpos contra o factor reumatóide e anti-CCP.imagem, se indicada, será específica para o envolvimento de órgãos. Os sintomas pulmonares podem requerer raio-X torácico, TAC e ecocardiograma. Os sintomas abdominais / pélvicos podem requerer tomografia computadorizada, angiografia ou outra imagiologia intestinal.a biópsia é limitada à análise da erupção cutânea. Embora a maioria das lesões se remeta para a síndrome de DIL, a persistência de erupção cutânea ou em circunstâncias em que a DIL é incerta necessitarão de biópsia. Lúpus cutâneo subagudo isolado irá beneficiar com a clareza de uma biópsia. Pode também ser necessária uma distinção entre lúpus cutâneo e vasculite não-lúpus.a biópsia renal pode alterar a terapêutica em doentes com glomerulonefrite. Além disso, a biópsia renal pode ajudar na distinção entre DIL e ANCA imunológica associada a vasculite/nefrite.

interpretação geral dos resultados dos testes

globalmente, a maioria dos doentes com LLA será diagnosticada por síndrome, reconhecimento do agente ofensivo e serologias de confirmação.como devem ser tratados os doentes com lúpus induzido pelo fármaco?tal como referido acima, o tratamento do lúpus induzido pelo fármaco é, antes de mais, o reconhecimento e a descontinuação do agente ofensivo. Uma vez que se espera que esta síndrome se alongue, os esteróides de curto prazo podem ser adicionados com a expectativa de pouca toxicidade.

podem ser adicionados Antimalários juntamente com esteróides para ajudar a manter a melhoria à medida que os esteróides são afunilados e descontinuados. Nos casos graves, resistentes ao tratamento acima referido ou que se tenham tornado crónicos, pode ser adicionada terapêutica imunossupressora. Na secção sobre o LES pode encontrar-se uma descrição mais completa dos agentes e da estratégia de tratamento.o que acontece aos doentes com lúpus induzido pelo fármaco?

felizmente, a maioria dos doentes terá uma doença de remitting com pouca ou nenhuma lesão permanente nos órgãos finais.como utilizar o cuidado da equipa?as consultas são indicadas por patologia específica de um órgão. Cardiologia, Dermatologia e nefrologia serão consultadas mais frequentemente.existem orientações práticas clínicas para informar a tomada de decisões?

actualmente não existem directrizes.qual é a prova?Chang, C, Gershwin, ME. “Drug-induced lupus erythematosus”. Droga Saf. volume. 34. 2011. pp. 357-374. Katz, U, Zandman-Goddard, G. “Drug-induced lupus: An update”. Autoimunity Reviews. volume. 10. 2010. pp. 46-50. Williams, VL, Cohen, PR. Síndrome tipo lúpus induzida por antagonistas TNF: report and review of the literature with implications for treatment with alternative TNF alpha antagonistas”. Int J Dermatol. volume. 50. 2011. pp. 619-25. Zandman-Goddard, G, Solomon, M, Rosman, Z. “Lupus”. 2011. pp. 1-10. Callen, JP. “Drug induced subacute cutaneous lupus erythematosus”. Lupus. volume. 19. 2010. pp. 1107-1111.