Streszczenie

biegunka i zapalenie jelita grubego związane z Clostridium difficile okazały się poważnymi powikłaniami związanymi ze stosowaniem ogólnoustrojowych środków przeciwdrobnoustrojowych. W tym badaniu przeprowadzono dokumentację medyczną dla 18 pacjentów, którzy otrzymali stolec dawcy przez rurkę nosowo-żołądkową w celu nawrotu C. difficile infection podczas 9-letniego okresu w jednej instytucji zostały retrospektywnie zweryfikowane. W okresie między wstępną diagnozą C. difficile zapalenie jelita grubego i leczenia stolca, 18 badanych otrzymał łącznie 64 kursy środków przeciwdrobnoustrojowych (zakres, 2-7 kursy; mediana, 3 kursy). W ciągu 90 dni po otrzymaniu leczenia kałem, 2 pacjentów zmarło z niepowiązanych chorób. Jeden z 16 ocalałych doświadczył jednego nawrotu C. difficile zapalenie jelita grubego podczas 90-dniowej obserwacji. Nie obserwowano działań niepożądanych związanych z leczeniem stolca. Pacjenci z nawrotem C. difficile zapalenie jelita grubego może korzystać z wprowadzenia stolca od zdrowych dawców za pośrednictwem sondy nosowo-żołądkowej.

Pseudomembranowe zapalenie jelita grubego zostało po raz pierwszy opisane w 1893 roku . W latach 60. większość przypadków rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego była związana z wcześniejszym stosowaniem środków przeciwdrobnoustrojowych. Rola Clostridium difficile jako przyczyny biegunki została opisana w 1978 roku . Dziś C. difficile jest główną przyczyną biegunki związanej z antybiotykiem i rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego . Ciężkość C. difficile zapalenie jelita grubego waha się od łagodnych przypadkach, które wymagają niewiele więcej niż odstawienie środków przeciwdrobnoustrojowych i środków wspomagających, do trudnego biegunki i ciężkiej, zagrażającej życiu choroby. Śmiertelność jako wysoki 24% donoszono w serii przypadków z udziałem krytycznie chorych pacjentów z C. difficile colitis .

zalecane terapie C. difficile zapalenie jelita grubego obejmują doustne podawanie metronidazolu lub wankomycyny. Interwencja przeciwdrobnoustrojowa wywołuje odpowiedź kliniczną u>90% pacjentów. U wielu pacjentów nie występują dalsze objawy po zakończeniu leczenia. Jednak bezobjawowy przewóz C. difficile można wykazać u niektórych pacjentów .

głównym problemem w przypadkach C. difficile colitis jest objawowy nawrót choroby po zakończeniu leczenia przeciwdrobnoustrojowego. Wcześniejsze doświadczenia w naszej instytucji wskazują, że większość nawrotów występuje w ciągu 7-10 dni po zakończeniu terapii, co sugeruje, że nawrót jest spowodowany nawrotem, a nie reinfekcją. Częstość nawrotów wynosi 5% -50%, a ryzyko najczęściej szacuje się na ∼20% . Gdy pacjent miał pojedynczy nawrót, ryzyko kolejnych nawrotów jest znacznie większe. Odnotowano aż 26 nawrotów u jednego pacjenta .

nawracające C. difficile zapalenie jelita grubego jest zazwyczaj leczone dodatkowym kursem metronidazolu lub wankomycyny, a dla wielu pacjentów terapia ta jest skuteczna. Jednak u niektórych pacjentów rozwijać przewlekły, nawracający wzór C. difficile zapalenie jelita grubego. Niektóre schematy, które wypróbowano u takich pacjentów, obejmują powtarzane i przedłużone kursy podawanego doustnie metronidazolu, wankomycyny, kombinacji metronidazolu-wankomycyny, kombinacji ryfampicyny-wankomycyny i leczenia cholestyraminą po zakończeniu leczenia wankomycyną .

ograniczone doświadczenie w Europie Północnej i Stanach Zjednoczonych z zastąpieniem flory bakteryjnej stolca sugeruje, że schematy leczenia probiotycznego mogą rozwiązać nawracające epizody zapalenia jelita grubego związanego z C. difficile . Raportujemy wyniki uzyskane w badaniu pacjentów z nawracającym C. infekcja difficile leczona nosowo-żołądkowo-jelitowym stolcem w jednej instytucji w okresie 9 lat.

pacjenci i metody

zatwierdzenie badania. Metody zastosowane w tym badaniu zostały zweryfikowane i zatwierdzone przez Institutional Review Board w St.Mary ’ s/Duluth Clinic Health System (SMDC; Duluth, MN).

pacjenci. Badanie to było retrospektywnym przeglądem dokumentacji medycznej 19 kolejnych pacjentów skierowanych do głównego badacza (J. A.) w celu przeszczepienia stolca nosowo-żołądkowego od czerwca 1994 r.do sierpnia 2002 r. Kryteria włączenia do serii przypadków to (1) potwierdzona laboratoryjnie diagnoza zapalenia jelita grubego C. difficile (patrz dokumentacja laboratoryjna zakażenia C. difficile), (2) ⩾2 potwierdzone laboratoryjnie nawroty zapalenia jelita grubego C. difficile po otrzymaniu wstępnego specyficznego leczenia przeciwdrobnoustrojowego oraz (3) Odpowiednia dokumentacja kliniczna i laboratoryjna (przez telefon lub przegląd Wykresów) przebiegu posttransplantacji pacjenta. Jeden z 19 pacjentów, którzy otrzymali przeszczep stolca, został wykluczony z serii przypadków, ponieważ dokumentacja medyczna pacjenta nie zawierała dokumentacji laboratoryjnej C. infekcja difficile. Pozostałych 18 pacjentów jest przedmiotem niniejszego raportu. Procedura przeszczepienia stolca jest podsumowana w tabelach 1, 2 i 3.

zbieranie danych. Dokumentacja medyczna pacjentów w tej serii przypadków została zbadana z następujących powodów: (1) w celu udokumentowania procesu zakaźnego i identyfikacji środka przeciwbakteryjnego lub środków, które predysponowały pacjenta do C. difficile enterocolitis, (2) w celu udokumentowania wstępnego potwierdzenia laboratoryjnego C. difficile zapalenie jelita grubego, (3) w celu weryfikacji dokumentacji laboratoryjnej C. difficile zapalenie jelita grubego w okresie przed transplantacją stolca, (4) w celu udokumentowania schematów leczenia C. difficile podawanych przed transplantacją, (5) w celu weryfikacji dokumentacji laboratoryjnej C. difficile difficile zapalenie jelita grubego podczas 90 dni po transplantacji, (6) w celu udokumentowania odpowiedzi klinicznej na przeszczep stolca, (7) w celu zarejestrowania leczenia C. difficile zapalenie jelita grubego otrzymane podczas 90-dniowego okresu posttransplantacji, i (8) w celu przeglądu wszelkich zapisów wielokrotnej hospitalizacji w celu diagnozy i leczenia biegunki lub innych ostrych chorób zakaźnych. Przebieg kliniczny pacjentów po przeszczepieniu stolca został udokumentowany poprzez przegląd dokumentacji medycznej SMDC lub uzyskanie dokumentacji z instytucji pacjentów (skierowanie szpitali lub domów opieki).

dokumentacja laboratoryjna ofC. trudnodostępność. Wszystkie zgłoszone próbki kału zbadano w klinicznym laboratorium mikrobiologicznym SMDC. Od kwietnia 1994 r.do lipca 2001 r. do badania próbek kału na obecność cytotoksyny C. difficile (toksyny B) stosowano zestaw testowy cytotoksyny Bartella (Bartell Laboratories). Począwszy od sierpnia 2001 r. próbki kału testowano na obecność toksyny A przy użyciu testu Triage Micro C. difficile (Biosite Diagnostics). Badanie próbek kału przeprowadzono zgodnie ze wskazówkami podanymi przez producenta każdego z zestawów testowych. Kultury C. difficile nie przeprowadzono z żadną z próbek kału.

badanie przesiewowe dawcy stolca. Osoby, które nie otrzymywały terapii przeciwdrobnoustrojowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy, uznano za odpowiednie do potencjalnego oddawania stolca. Preferowanymi dawcami stolca (w kolejności preferencji) były (1) osoby, które miały bliski kontakt fizyczny z pacjentami (współmałżonek lub znaczący partner), (2) członkowie rodziny lub (3) inni zdrowi dawcy. W ciągu 30 dni przed przeszczepieniem—zwykle w ciągu ostatnich 7 dni—dawcy kału byli badani pod kątem dowodów wcześniejszego narażenia na zakaźne czynniki zakaźne(tabela 1). Badania przesiewowe krwi obejmowały badania serologiczne na obecność wirusów zapalenia wątroby typu A, B i C, HIV-1 i HIV-2 oraz kiły. Wszystkie próbki kału dawcy hodowano pod kątem bakteryjnych patogenów jelitowych, a każdą próbkę kału przesiewano za pomocą mikroskopu świetlnego pod kątem obecności komórek jajowych i pasożytów zgodnie ze standardowymi protokołami laboratoryjnymi dla klinicznego laboratorium mikrobiologicznego w SMDC. Piętnastu dawców stolca było członkami rodzin biorców; w pozostałych trzech przypadkach członkowie rodziny nie byli dostępni jako dawcy,a jako dawcę wykorzystano zdrowego personelu kliniki.

protokół przeszczepienia stolca. Próbki do przeszczepienia kału przygotowano zgodnie z tabelą 2. Przed zabiegiem każdy biorca stolca był wstępnie leczony 4-dniowym kursem doustnej wankomycyny (250 mg co 8 godz.) w celu zmniejszenia obciążenia C. difficile (tabela 3). Leczenie to przerwano wieczorem przed transplantacją. Chociaż ten przebieg wankomycyny zmniejszył lub wyeliminował biegunkę u większości pacjentów, Kontrola biegunki per se nie była celem leczenia. Wieczorem przed dniem przeszczepu stolca i ponownie rano przeszczepu, pacjenci otrzymali doustnie 20 mg omeprazolu. Rankiem po zabiegu w żołądku pacjenta umieszczono rurkę nosowo-żołądkową, a położenie końcówki zostało potwierdzone radiografią jamy brzusznej. Dwadzieścia pięć mililitrów zawiesiny stolca do przeszczepu pobrano w strzykawce i zaszczepiono do żołądka przez rurkę nosowo-żołądkową. Następnie rurkę nosowo-żołądkową przepłukano 25 mL jałowej 0,9 N soli fizjologicznej i usunięto. Po usunięciu sondy nosowo-żołądkowej pacjenci mogli natychmiast wznowić normalną dietę i aktywność fizyczną. Po transplantacji pacjenci byli monitorowani telefonicznie lub w klinice pod kątem kolejnych zaostrzeń lub nawrotów biegunki. W ciągu kilku tygodni po transplantacji próbki stolca badano na obecność C. difficile Toksyna a u większości pacjentów (Tabela 4).

wyniki

w tabeli 4 przedstawiono charakterystykę demograficzną i wyniki dla 18 osób. Średni wiek pacjenta (±SEM) wynosił 73 ± 9 lat (zakres, 51-88 lat). Trzynaście (72%) Z 18 pacjentów stanowiły kobiety. Pięciu pacjentów było hospitalizowanych w momencie przeszczepienia stolca, pozostałych 13 leczono w ambulatoryjnej Klinice Gastroenterologii. Spośród osób leczonych ambulatoryjnie, 3 były mieszkańcami domów opieki.

u wszystkich pacjentów rozpoznanie C. difficile zapalenie jelita grubego zostało potwierdzone przez ⩾2 wyniki testu stolca pozytywne dla toksyny C. difficile. Średni okres (±SEM) pomiędzy rozpoznaniem C. difficile colitis a przeszczepem stolca wynosił 102 ± 24 dni (zakres, 25-497 dni). W tym okresie U 18 pacjentów uzyskano łącznie 58 wyników testów dodatnich na obecność toksyny C. difficile (średnia, 3, 2 Wyniki testów; zakres, 2-7 wyników testów) i otrzymano łącznie 64 kursy środków przeciwdrobnoustrojowych (średnia, 3, 6 kursów; zakres, 2-7 kursów) (Tabela 4). Te zabiegi zostały dostarczone przez lekarzy kierujących pacjentów i obejmowały różne schematy metronidazolu i wankomycyny.

dwóch pacjentów (pacjenci 7 i 10) zmarło wkrótce po przeszczepieniu stolca i przed uzyskaniem dodatkowych próbek stolca do analizy toksyny C. difficile. Pacjent 7 był poddawany dializie otrzewnowej z powodu schyłkowej choroby nerek i był ciężko chory w czasie przeszczepu. Jej stan nie zmienił się bezpośrednio po zabiegu transplantacji. Trzeciego dnia po zabiegu zachorowała na zapalenie otrzewnej i wkrótce potem zmarła. Pacjent 10 zmarł w wyniku zapalenia płuc powikłanego przewlekłą obturacyjną chorobą płuc i miażdżycą 14 dni po zabiegu przeszczepienia stolca.

po przeszczepieniu kału 14 z 16 pacjentów, którzy przeżyli, dostarczyło łącznie 20 próbek kału, które zostały zbadane pod kątem C. Toksyna difficile. Pacjenci 3 i 11 nie przedstawiali próbek kału po przeszczepieniu kału. Telefoniczna rozmowa kontrolna z pacjentem 3 i przegląd dokumentacji klinicznej pacjenta 11 potwierdziły, że żaden z pacjentów nie doświadczył nawrotu biegunki po przeszczepieniu stolca. Obaj pacjenci pozostawali wolni od biegunki podczas 90-dniowego okresu obserwacji.

u pacjenta 8 wystąpiła biegunka ∼17 dni po przeszczepieniu stolca, a wyniki dodatkowego testu toksyny C. difficile były pozytywne. Był leczony 10-dniowym kursem podawanej doustnie wankomycyny, a biegunka ustąpiła w ciągu 4 dni. Pacjent nie doświadczył żadnych dalszych epizodów biegunki, a test toksyny C. difficile w stolcu dał wynik negatywny 6 miesięcy później. U pozostałych 15 pacjentów, którzy przeżyli 90-dniowy okres obserwacji,nie wystąpiły epizody biegunki po transplantacji.

dyskusja

Flora stolca jest najlepiej rozumiana jako złożony, żywy, współzależny ekosystem. W okresach zdrowia flora bakteryjna hamuje wzrost C. difficile w okrężnicy . Środki przeciwdrobnoustrojowe o szerokim spektrum działania mogą zakłócać zrównoważoną ekologię flory stolca, stwarzając okazję do przerostu C. difficile i towarzyszącej produkcji toksyn, które są odpowiedzialne za większość objawów klinicznych C. difficile zapalenia jelita grubego. Podstawowym problemem w C. difficile zapalenie jelita grubego nie jest obecność organizmu patogennego jako takiego, ale brak zdrowej flory, aby utrzymać wzrost patogenu tłumione . W związku z tym można by przewidzieć, że przywrócenie homeostazy bakteryjnej w okrężnicy może rozwiązać Stany biegunki spowodowane niekontrolowanym wzrostem C. difficile.

w przypadkach, w których konwencjonalne terapie nie powiodły się, przeszczepienie stolca ma kilka zalet w porównaniu z wielokrotnymi próbami leczenia środkami przeciwdrobnoustrojowymi. Być może co najważniejsze, transplantacja przerywa cykl stosowania środków przeciwdrobnoustrojowych, co może utrwalać lub odnawiać zakłócenia flory jelitowej. Co więcej, przeszczep stolca zmniejsza ryzyko problemów związanych ze stosowaniem środków przeciwdrobnoustrojowych, takich jak pojawienie się opornych na środki przeciwdrobnoustrojowe szczepów bakterii jelitowych, reakcje alergiczne i koszty.

w literaturze medycznej doniesiono anegdotycznie o podaniu przeszczepu stolca przez sondę nosowo-żołądkową . Ta droga podania wymaga mniej przygotowania pacjenta, czasu klinicznego, niedogodności i kosztów niż podanie przeszczepu przez rurkę doodbytniczą lub kolonoskop.

w tej serii pacjenci byli jednolicie otwarci na możliwość przeszczepienia stolca. Nie jest to zaskakujące w świetle powtarzających się niepowodzeń leczenia przeciwdrobnoustrojowego. Żaden z pacjentów z tej serii nie zgłosił zastrzeżeń do proponowanej procedury przeszczepu stolca, ponieważ „brakowało jej estetycznego uroku”. Korzystny efekt przeszczepu stolca był dramatyczny. W większości przypadków pacjenci czuli się znacznie lepiej w ciągu 12-24 godzin i zgłaszali wyraźne ustąpienie objawów. Tylko u 1 pacjentów wystąpił dodatkowy Epizod C. difficile zapalenie jelita grubego po przeszczepieniu stolca. Wskaźnik wyleczenia U 16 pacjentów, którzy przeżyli, wynosił 94%; wszyscy pacjenci, którzy przeżyli, zgłaszali, że wypróżnienia powróciły do funkcjonalnego wzorca, który poprzedzał ich pierwszy epizod zapalenia jelita grubego C. difficile.

pięciu pacjentów z tej serii (pacjenci 5, 10-12 i 14) było hospitalizowanych i osłabionych w czasie przeszczepu. Pozostałe 13 pacjentów było w stosunkowo stabilnym stanie zdrowia w momencie przeszczepu, i wymienili nawracające C. difficile zapalenie jelita grubego jako ich główny problem zdrowotny. Korzyści z przeszczepu stolca są prawdopodobnie najlepiej zilustrowane w tej drugiej grupie. Pacjenci ci doświadczali zarówno frustracji i ryzyka związanego z przewlekłą biegunką, i najbardziej zgłaszane znaczące osłabienie w okresach zaostrzenia C. difficile zapalenie jelita grubego. Nawet najbardziej wytrzymały z pacjentów z tej serii czuł przewlekle chory, z okresami biegunki, wzdęcia, dyskomfort w jamie brzusznej, utrata masy ciała i złe samopoczucie naprzemiennie z okresami stosunkowo lepsze objawy podczas przyjmowania terapii przeciwdrobnoustrojowej.

w literaturze nie odnotowano wcześniej żadnych działań niepożądanych związanych z pobraniem kału dawcy . Głównym potencjalnym ryzykiem związanym z przeszczepem kału jest przeniesienie czynników zakaźnych zawartych w kale dawcy . Ryzyko to można zminimalizować poprzez uzyskanie stolca od dawców, którzy mają intymny kontakt fizyczny z biorcą. Bjorneklett zwraca uwagę, że wszystkie ssaki mają ciągłą potrzebę uzupełniania przewodu pokarmowego bakteriami ze świata zewnętrznego, aby utrzymać nienaruszony ekosystem. W związku z tym flora jelitowa jest produktem naszego najbliższego otoczenia. Tak więc ryzyko wprowadzenia nowych patogenów może być zmniejszone poprzez uzyskanie stolca dawcy od osoby, z którą pacjent miał codzienny kontakt. Stosowanie sondy nosowo-żołądkowej może również wiązać się z pewnym ryzykiem. W naszej serii jeden pacjent, który był bardzo chory w momencie przeszczepu, zmarł na zapalenie otrzewnej, a możliwość, że zastosowanie rurki nosowo-żołądkowej przyczyniło się do zapalenia otrzewnej, nie może być wykluczona.

istnieją pewne ograniczenia do wniosków, które można wyciągnąć z wyników przedstawionych powyżej. Badanie to było retrospektywnym badaniem niekontrolowanej serii przypadków leczonych przez jednego klinicystę. Protokół przeszczepu stolca stosowany w tej serii przypadków wymaga wstępnego leczenia wankomycyną w celu zmniejszenia obciążenia zakaźnego. Nie było możliwe rozróżnienie pomiędzy pacjentami, u których zapalenie okrężnicy ustąpiło w wyniku przebiegu przedtransplantacji wankomycyny, a pacjentami, u których zapalenie okrężnicy uległo poprawie w wyniku samego przeszczepienia stolca. Jednak każdy z pacjentów służył jako jej lub jego własna Kontrola, ponieważ wiele wcześniejszych prób rozwiązania nawracających kursów biegunki z doustną terapią przeciwdrobnoustrojową, w tym terapią wankomycyną, nie powiodło się.

chociaż stosowanie stolca dawcy nie zostało jeszcze poddane randomizowanemu, kontrolowanemu badaniu, terapia ta ma potencjał zapewnienia pacjentom i klinicystom skutecznej, niskiego ryzyka i niedrogiej alternatywy dla konwencjonalnych schematów leczenia przeciwdrobnoustrojowego. Dodatkowe badania będą potrzebne, zanim wyniki mogą być uogólnione do szerszego zastosowania klinicznego.

podziękowania

dziękujemy Johnowi Deutschowi za pomocne komentarze i recenzję artykułu w rękopisie.

.

,

,

, Tom.

(strona

–

)