de Fontan-Procedure: anatomie, complicaties en manifestaties van falen
leerdoelen
na het lezen van dit artikel en het afleggen van de test, zal de lezer in staat zijn om:
•*. |
bespreek de variabele aard van Fontan circulatie. |
||||
•. |
Beschrijf de gefaseerde chirurgische aanpak die momenteel wordt gebruikt om een totale cavopulmonale Fontancirculatie te creëren. |
||||
•. |
Identificeer mogelijke complicaties van Fontan circulatie. |
Inleiding
De Fontanprocedure verwijst naar elke chirurgische procedure die leidt tot systemische stroom van veneus bloed naar de longen zonder door een ventrikel te gaan. In 1971 beschreven Fontan en Baudet (1) een chirurgische procedure voor de reparatie van tricuspide-atresie die gebaseerd was op experimenteel en klinisch onderzoek uit de jaren 1940. Hun uiteindelijke doel was om een bloedsomloop te creëren waarin het systemische veneuze bloed de pulmonale circulatie binnenkomt, de rechter ventrikel omzeilt, en zo de systemische en pulmonale circulaties in serie plaatst gedreven door een enkele ventrikel (2). Om fysiologische correctie van de bloedstroom te bereiken, gebruikten Fontan en collega ‘ s aanvankelijk een Glenn shunt, waarbij de rechter longslagader werd verbonden met de bovenste vena cava (SVC) en de SVC–atriale verbinding werd geligeerd. Een valved conduit verbinding tussen het rechter atrium of rechter atrium aanhangsel en de linker longslagader werd vervolgens gemaakt met een aorta homograft, wat resulteerde in bloedstroom van de SVC naar de rechter longslagader en van de inferieure vena cava (IVC) naar de linker longslagader (1).
de meest voorkomende congenitale hartafwijkingen die worden verzacht door het ontstaan van Fontancirculatie zijn tricuspideatresie, pulmonale atresie met een intact ventriculair septum, hypoplastisch linkerhartsyndroom en een dubbelinlaatventrikel; dextroposed transpositie van de grote slagaders wordt nooit verzacht door Fontancirculatie (3).
sinds het begin heeft de Fontan-procedure talloze variaties ondergaan die de procedure vooruit hielpen en de patiëntresultaten verbeterden. Magnetic resonance (MR) imaging is de beste modaliteit voor postoperatieve evaluatie van patiënten met Fontan circulatie, en harttransplantatie blijft de enige definitieve behandeling voor mensen met een falende Fontan circulatie. In dit artikel beschrijven we de normale anatomie van enkele van de oudere en meer voorkomende variaties van de Fontan-circulatie en bespreken we complicaties en manifestaties van mislukte Fontan-circulatie.
anatomie van de Fontan Procedure
vroege wijzigingen van de Fontan procedure verbonden de longslagaders met het rechter atrium (Fig.1-4). Verscheidene verschillende methodes (b. v., valved leidingen, homografts, flarden, en directe anastomosis) werden gebruikt (3). Oorspronkelijk werd gedacht dat het rechter atrium, een pulsatiele kamer, de pulmonale bloedstroom zou verbeteren. In een reeks experimenten van de Leval et al (4) werd echter ontdekt dat het rechter atrium verwijde en vervolgens contractiele functie verloor, wat resulteerde in turbulentie en energieverlies en in feite verminderde longbloedstroom. Procedures om rechts atriaal-pulmonale circuits te creëren worden nu als verouderd beschouwd en zijn vervangen door nieuwere technieken die een directe verbinding tussen elke vena cava en de longslagaders tot stand brengen en het rechter atrium en rechter ventrikel omzeilen. Deze nieuwere technieken resulteren in een efficiëntere cavopulmonale bloedtoevoer naar de longen, waardoor het risico op aritmie en trombose wordt verminderd (4).
gewijzigde Fontan circulatie. (a) schuine sagittale weergave van snelle beeldvorming met steady-state precessie (FISP) toont aan dat het rechter atrium is verbonden met de longslagader door middel van het rechter atrium aanhangsel. (B) Oblique coronal TruFISP (Siemens, Erlangen, Duitsland) MR afbeelding toont de SVC, die is verbonden met de rechter longslagader. De IVC (niet afgebeeld) loopt af in het rechter atrium.
Gewijzigd Fontan circulatie. (a) Gadolinium contrast materiaal–verbeterde MR afbeelding toont een variant van de klassieke Fontan anatomie, waarbij het rechter atrium is rechtstreeks verbonden met de belangrijkste longslagader (MPA) door middel van het rechter atrium aanhangsel (RA). (B) schuine TruFISP MR afbeelding toont de SVC en IVC, die beide normaal uitlekken in het rechter atrium. Een anastomose, MPa hoofd longslagader.
Omdat er geen ventriculaire contractie te pompen bloed door de longen, verhoogde pulmonale arteriële druk is een absolute contra-indicatie voor de Fontan-procedure. Daarom is het vanwege de normale hoge pulmonale vasculaire weerstand bij pasgeborenen niet mogelijk om bij de geboorte een Fontan-circulatie te creëren.
tijdens de neonatale periode wordt getracht een onbeperkte bloedstroom van het hart naar de aorta, een matige stroom naar de longen en een onbeperkte terugstroom naar de ventrikel te bereiken. Pulmonale bloedstroom wordt meestal bereikt door het gebruik van een Blalock shunt, die een subclavia slagader verbindt met een longslagader. Terwijl zuigelingen met een Blalock-shunt groeien, bevindt het hart zich in een toestand van volumeoverbelasting, wat de pulmonale vasculaire ontwikkeling bevordert (3).
de moderne Fontanprocedure houdt in dat de SVC en IVC worden aangesloten op de rechter longslagader (Fig.5-8). Deze verbindingen werden oorspronkelijk tegelijkertijd uitgevoerd, wat bij veel patiënten resulteerde in een duidelijke toename van de bloedtoevoer naar de longen, pulmonale lymfatische congestie en langdurige problemen als gevolg van pleurale effusies. Deze twee verbindingen worden niet meer samen uitgevoerd. Op de leeftijd van 4-12 maanden voeren de meeste chirurgen een hemi-Fontan-procedure uit, de eerste helft van het creëren van een totaal cavopulmonair circulatiecircuit. Een hemi-Fontan procedure bestaat uit een end-to-side anastomose tussen de SVC, die is verdeeld van het rechter atrium, en de rechter longslagader. De rechter longslagader is niet verdeeld, wat resulteert in bloedstroom van de SVC in de rechter en linker longslagaders. Kinderen die een hemi-Fontan procedure ondergaan kunnen cyanotisch blijven omdat bloed van de IVC niet naar de longen wordt geleid (3). De hemi-Fontan procedure omvat ook een tweede component, waarbij het cardiale uiteinde van de verdeelde SVC is bevestigd aan de belangrijkste longslagader of het onderoppervlak van de rechter longslagader. Het open uiteinde van de SVC is ofwel oversewn of afgesloten met een polytetrafluorethyleenpleister, een chirurgische aanpak die het mogelijk maakt de totale cavopulmonale Fontancirculatie op een later tijdstip te voltooien. Om de Fontancirculatie te voltooien, wordt de onderste stomp van de SVC met een leiding (5) verbonden met de IVC.
totale cavopulmonale verbinding met een intraatriale conduit. Schuine axiale (A) en sagittale (b) TruFISP MR beelden tonen de intraatriale conduit methode, waarbij bloed van de IVC wordt gericht op de rechter longslagader (RPA) door middel van een conduit (pijl in a) opgebouwd uit een deel van de zijwand van het rechter atrium (RA) en prothese materiaal. De SVC is anastomosed aan de bovenkant van de rechter longslagader.
Totaal cavopulmonary verbinding met een extraatrial leiding. Contrast-versterkte schuine axiale (a) en sagittale (b) computertomografische (CT) beelden tonen de extraatriale conduit methode, waarbij bloed van de IVC wordt gericht op de rechter longslagader door middel van een buis (lange pijl) volledig gemaakt van prothese materiaal. De buis is buiten en lateraal aan de rechter atrium, en de SVC is anastomosed aan de bovenkant van de rechter longslagader. Het gebruik van intraveneus contrastmateriaal dat in de arm wordt geïnjecteerd, resulteert in een betere weergave van de SVC (korte pijl).
Wanneer patiënten bereiken 1-5 jaar de totale cavopulmonary Fontan circuit is voltooid door het aansluiten van de IVC de longslagader met een buis. Deze buis kan door de rechter atriale kamer (een interne buis), of het kan worden geplaatst om volledig buiten het hart naar de rechterkant van het rechter atrium (een externe buis) (Fig.5, 6). In een interne leiding wordt een deel van de wand van het rechter atrium gebruikt, en in een externe leiding wordt alleen synthetisch materiaal gebruikt.
bij de intraatriale tunnelmethode wordt de leiding geconstrueerd met zowel de zijwand van het rechter atrium als de prothese (Fig.7). Het inferieure aspect van de tunnel wordt anastomosed aan IVC en het superieure aspect wordt anastomosed aan de longslagaders. Een voordeel van het gebruik van dit circuit is dat de leiding vergroot als het kind groeit; dus, het kan worden gebruikt bij kinderen zo jong als 1 jaar oud. Het gebruik van een interne buis kan echter leiden tot atriale aritmie (3).
De extracardiac conduit methode wordt gewoonlijk alleen uitgevoerd bij patiënten ouder dan 3 jaar. Bij deze methode wordt een tube graft van polytetrafluorethyleen geplaatst tussen de doorsneden IVC en de longslagader, waarbij het rechter atrium wordt omzeild (Fig.8). Het hele atrium blijft achter met lage druk, wat leidt tot minder atriale zwelling, aritmie en trombose. Deze leiding kan echter niet vergroten naarmate de patiënt groeit, en de procedure mag alleen worden uitgevoerd bij patiënten die groot genoeg zijn om een transplantaat van voldoende grootte te accepteren om volwassen IVC-bloedstroom mogelijk te maken (3).
bij zowel de intraatriale tunnel als de extracardiale leiding kan een kleine opening of fenestratie ontstaan tussen de leiding en het rechter atrium. Deze fenestratie functioneert als een “pop-off” klep (een rechts-naar-links shunt) om snelle volumeoverbelasting naar de longen te voorkomen, de cavaleriedruk te beperken, de voorspanning naar de systemische ventrikel te verhogen en de cardiale output te verhogen; echter, cyanose kan het gevolg zijn van de rechts-naar-links shunt. Er is gemeld dat fenestraties postoperatieve pleurale effusies verminderen en deze kunnen worden gesloten nadat patiënten zich hebben aangepast aan hun nieuwe hemodynamiek (6). Nu, fenestraties worden zelden gemaakt tijdens de voltooiing van de Fontan procedure als gevolg van verbeterde patiënt selectie en voorbereiding en verbeterde staging van de procedure (7).
complicaties van Fontancirculatie
creatie van Fontancirculatie is palliatief van aard, met bewezen goede resultaten bij patiënten met ideale hemodynamiek en aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met ongunstige hemodynamiek en patiënten die oudere chirurgische technieken ondergingen. Risicofactoren voor complicaties omvatten verhoogde pulmonale arteriële druk, anatomische afwijkingen van de rechter en linker longslagaders, atriale-ventriculaire klep regurgitatie, en slechte ventriculaire functie.
(Fig.9, 10) (3). De tabel geeft een samenvatting van mogelijke complicaties van Fontan circulatie, die worden besproken door anatomisch gebied in de volgende secties.
dilatatie bij een patiënt met atriale aritmie. Schuine coronale (a) en axiale (b) TruFISP MR beelden tonen een patent maar verwijde intraatriale IVC leiding. Later ontwikkelde zich een trombus in de leiding.
Complications of Fontan Circulation
Right Atrium with Classic Fontan Circulation
(Fig 11). Dilatatie kan ernstig zijn, en het kan leiden tot complicaties zoals aritmie en werveling van bloed in het vergrote atrium, die stasis veroorzaakt en resulteert in een slechte bloedtoevoer naar de longen. Dilatatie kan ook een predisponerende factor voor stolselvorming zijn. Patiënten met Fontan-circulatie kunnen ook atriotomie hebben ondergaan, een procedure die de sinusknoop of geleidende vezels kan verwonden en atriale aritmie veroorzaken. Veel patiënten die de Fontan-procedure ondergaan, vereisen ook omzetting van het oude circuit naar een extracardiac cavopulmonair circuit. Deze patiënten kunnen ook een rechter atriale doolhof procedure (om aritmie te verminderen), rechter atriale vermindering plastiek, en eventueel een pacemaker (3).
complicatie van directe verbinding van het rechter atrium met de longslagader. Schuine coronale (A) en axiale (b) TruFISP MR beelden tonen dilatatie van het rechter atrium (RA), waardoor bloed in het atrium te wervelen en leidt tot een slechte bloedstroom in de longen. Secondary dilatation of the coronary sinus also is seen.
Inferior Vena Cava
Systemic venous hypertension of Fontan circulation has detrimental effects on infradiaphragmatic venous and splanchnic circulation (Fig 12). Chronisch congestief hartfalen leidt tot verhoogde hepatische sinusoïdale druk en verlies van veneuze drukgradiënt, wat leidt tot cirrose, portale veneuze hypertensie en leverdisfunctie. Portale hypertensie kan zich manifesteren als splenomegalie en portosystemische shunts. Hepatische encefalopathie is gemeld bij patiënten die
complicatie van de Fontan-procedure ondergingen. (a) axiale TruFISP MR afbeelding toont de IVC en hepatische aderen, die beide zijn verwijd. (B) grafiek toont bifasische (“WIP”) bloedstroom in de IVC, een gevolg van systemische veneuze hypertensie (8).
Fontan procedures, and hepatic dysfunction may progress to cardiac cirrhosis or hepatocellular carcinoma (9,10).
Left Ventricle
Because of its original hemodynamic state of volume overload, the ventricle of a functionally univentricular heart may dilate, hypertrophy, and become hypocontractile (Figs 13, 14). Totale bypass van de rechterkant van het hart en voltooiing van de totale cavopulmonale circuit resulteren in een duidelijke vermindering van de preload naar de systemische ventrikel. Chronische preloaddepletie bestendigt systolische en diastolische disfunctie van het ventrikel, wat resulteert in verminderde compliance, slechte ventrikelvulling en uiteindelijk een lage cardiale output. De congenitale misvorming zelf kan ook een predisponerende factor voor ventriculaire dysfunctie, en de systemische ventrikel kan een morfologische rechterventrikel of een onbepaald primitieve ventrikel, die beide kunnen falen na jaren van systemische belasting; falen manifesteert zich als inspanningsintolerantie. Hoge rechter atriale druk kan leiden tot nadelige coronaire bloedstroom, die myocardiale perfusie en functie kan beïnvloeden. Coronaire sinus bloed kan chirurgisch worden omgeleid naar drain in het linker atrium (3).
Pulmonale Circulatie
In de afwezigheid van de hydraulische werking van de rechter ventrikel, Fontan circulatie resultaten in een paradox van systemische veneuze hypertensie (gemiddelde druk, >10 mm Hg) en pulmonale arteriële hypotensie (mean druk, <15 mm Hg). De afwezigheid van pulserende bloedstroom en lage gemiddelde druk in de longslagader ondervult het pulmonale vasculaire bed en verhoogt de pulmonale vasculaire weerstand. De pulmonale slagaders kunnen morfologisch abnormaal (dat wil zeggen, klein, discontinue, of stenose) (Fig 15). Pulmonale vasculaire weerstand is een belangrijke determinant van het cardiale output bij patiënten met Fontan circulatie, en het is belangrijk om beperkte bloedstroom naar en uit de longen te identificeren. Stenose of lekkage van chirurgische anastomosen tussen de venae cavae en pulmonale slagaders kan de pulmonale bloedstroom nadelig beïnvloeden (7).
collaterale vaten en Shunts
collaterale vaten en shunts kunnen leiden tot aanzienlijke rechts-naar-links shunts en cyanose, die kunnen worden veroorzaakt door onvolledige sluiting of een residueel atriumseptumdefect (3). Fenestratie kan chirurgisch worden gemaakt tussen de chirurgische leidingen en het rechter atrium ten koste van cyanose van de rechts-naar-links shunt (6). Chirurgische omleiding van coronaire sinus bloedtoevoer naar het linker atrium meestal resulteert in bescheiden arteriële desaturatie en een rechts-naar-links shunt (3). Door de afwezigheid van pulsatiele bloedstroom en ondervulling van het pulmonale vasculaire bed, hebben patiënten met Fontan circulatie een verhoogd risico op de vorming van pulmonale arterioveneuze misvormingen (Fig.16). Patent collaterale vaten tussen systemische aders en pulmonale aders of patent systemische aders die zich rechtstreeks uitstrekken tot in het linker atrium—een gevolg van hun drukverschil—zijn andere mogelijke oorzaken van desaturatie bij patiënten met Fontan circulatie (2).
links-naar-rechts shunts kunnen ook voorkomen. Aortopulmonale collaterale vaten komen vaak voor bij patiënten met Fontancircuits en zijn geïdentificeerd als een risicofactor voor Fontan-operaties en morbiditeit. Deze collaterale vaten kunnen ook leiden tot hemodynamisch rangeren, wat resulteert in volumeoverbelasting van de systemische ventrikel en verhoogde pulmonale bloedstroom en pulmonale druk. Aortopulmonale collaterale vaten kunnen ontstaan uit de thoracale aorta, interne borstslagaders, of brachiocephalische slagaders (11).
bloedvaten
naast een gedilateerd atrium en een laag cardiaal output, hebben veel patiënten met Fontan circulatie ook stollingsafwijkingen geassocieerd met levercongestie en chronische cyanose–geïnduceerde polycythemie, wat resulteert in een verhoogde frequentie van pulmonale trombo-embolische voorvallen (Fig.17, 18) (7). Massieve longembolie is de meest voorkomende oorzaak van plotselinge buiten het ziekenhuis overlijden bij patiënten met Fontan circulatie (3). De gemelde incidenties van veneuze trombo-embolie en beroerte zijn respectievelijk 3% -16% en 3% -19% (12).
schuine axiale TruFISP (a) en T2-gewogen spin-echo (b) MR-beelden tonen een trombus (pijl) in het rechter atrium, dat verwijd is.
lymfestelsel
Fontan circulatie opereert op of soms buiten de functionele grenzen van het lymfestelsel. Lymfatische circulatie kan worden beïnvloed door hoge veneuze druk en verminderde thoracale kanaal drainage. Verhoogde pulmonale lymfatische druk kan leiden tot interstitiële longoedeem of lymfoedeem. Lekkage in de thorax of pericardium kan leiden tot pericardiale en pleurale effusies (vaak rechts) en chylothorax, meestal in de postoperatieve periode (3).
proteïne-verliezende enteropathie is een relatief zeldzame manifestatie van falende Fontan circulatie. De oorzaak is onduidelijk; echter, verlies van enterische eiwit kan te wijten zijn aan verhoogde systemische veneuze druk die wordt overgedragen aan de levercirculatie (hepatische en portale aderen). Eiwit-verliezende enteropathie kan leiden tot hypoproteïnemie, immunodeficiëntie, hypocalciëmie en coagulopathie, en het kan optreden op de lange termijn. Patiënten met eiwit-verliezende enteropathie hebben meestal een slechte prognose (7).
Plastic bronchitis is een zeldzame maar ernstige complicatie van de Fontan-procedure, die optreedt bij minder dan 1% -2% van de patiënten. Het wordt gekenmerkt door niet-inflammatoire mucineuze afgietsels die zich in de tracheobronchiale boom vormen en de luchtwegen belemmeren (Fig 19). Klinische manifestaties omvatten dyspneu, hoesten, piepende ademhaling, en slijmvliezen, die ernstige respiratoire nood met verstikking, hartstilstand, of de dood kan veroorzaken. De exacte oorzaak van plastic bronchitis is onbekend; er is echter gesuggereerd dat hoge intrathoracale lymfedruk of obstructie van lymfatische stroom kan leiden tot de ontwikkeling van lymfoalveolaire fistel en bronchiale afgietsels (13). Medisch beheer is moeilijk; succes tarieven variëren, en patiënten vaak nodig herhalen bronchoscopie om de dikke afgietsels te verwijderen. Chirurgische ligatie van de thoracale kanaal kan genezen plastic bronchitis door het verminderen van intrathoracale lymfatische druk en flow (14).
samenvatting
De Fontanprocedure is vaak de enige definitieve palliatieve chirurgische optie voor patiënten met een verscheidenheid aan complexe congenitale hartaandoeningen waarbij één enkele, dominante ventrikel betrokken is. Verbeterde patiëntselectie, patiëntvoorbereiding en chirurgische technieken hebben geleid tot betere resultaten, en veel patiënten met Fontan-circulatie genieten van een hoge kwaliteit van leven; er zijn echter veel complicaties van de procedure, zoals inspanningsintolerantie, ventrikel falen, rechter atrium dilatatie en aritmie, systemische en hepatische veneuze hypertensie, portale hypertensie, coagulopathie, pulmonale arterioveneuze misvormingen, venoveneuze shunts en lymfatische dysfunctie. MR imaging is het beste voor postoperatieve evaluatie van patiënten met Fontan circulatie, en harttransplantatie blijft de enige definitieve behandeling voor degenen met falende Fontan circulatie. Om complicaties en manifestaties van mislukte Fontan-circulatie te herkennen, moeten radiologen bekend zijn met de anatomie van patiënten met Fontan-circulatie.
- 1 Fontan F, Baudet E. chirurgische reparatie van tricuspideatresia. Thorax 1971; 26 (3):240-248. Crossref, Medline, Google Scholar
- 2 de Leval Mr. The Fontan circulation: a challenge to William Harvey? Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005; 2 (4):202-208. Crossref, Medline, Google Scholar
- 3 Gewillig M. The Fontan circulation. Heart 2005; 91 (6): 839-846. Crossref, Medline, Google Scholar
- 4 De Leval MR, Kilner P, Gewillig M, Bull C. Total cavopulmonal connection: a logical alternative to atriopulmonal connection for complex Fontan operations: experimental studies and early clinical experience. J Thorac Cardiovasc Surg 1988; 96 (5): 682-695. Medline, Google Scholar
- 5 Douglas WI, Goldberg CS, Mosca RS, Law IH, Bove EL. Hemi-Fontan procedure voor hypoplastisch linkerhartsyndroom: uitkomst en geschiktheid voor Fontan. Ann Thorac Surg 1999; 68 (4):1361-1367; discussie 1368. Crossref, Medline, Google Scholar
- 6 Lemler MS, Scott WA, Leonard SR, Stromberg D, Ramaciotti C. Fenestration improves clinical outcome of the Fontan procedure: a prospective, randomized study. Oplage 2002; 105 (2): 207-212. Crossref, Medline, Google Scholar
- 7 Khambadkone S. The Fontan pathway: what ‘ s down the road? Ann Pediatr Cardiol 2008; 1 (2):83-92. Crossref, Medline, Google Scholar
- 8 Greenberg SB, Morrow WR, Imamura M, Drummond-Webb J. Magnetic resonance flow analysis of classic and extracardiac Fontan procedures: the seesaw sign. Int J Cardiovasc Imaging 2004; 20(5):397-405; discussion 407-408. Crossref, Medline, Google Scholar
- 9 Kiesewetter CH, Sheron N, Vettukattill JJ et al.. Leververanderingen in de falende Fontan circulatie. Hart 2007; 93 (5): 579-584. Crossref, Medline, Google Scholar
- 10 Ghaferi AA, Hutchins GM. Progressie van leverpathologie bij patiënten die de Fontan-procedure ondergaan: chronische passieve congestie, cardiale cirrose, leveradenoom en hepatocellulair carcinoom. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 129(6): 1348-1352. Crossref, Medline, Google Scholar
- 11 Ichikawa H, Yagihara T, Kishimoto h et al.. Omvang van aortopulmonale collaterale bloedstroom als risicofactor voor Fontan operaties. Ann Thorac Surg 1995; 59 (2): 433-437. Crossref, Medline, Google Scholar
- 12 Monagle P, Cochrane a, McCrindle B, Benson L, Williams W, Andrew M. trombo-embolic complicaties na Fontan procedures: the role of prophylactic anticoagulation. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 115(3): 493-498. Crossref, Medline, Google Scholar
- 13 Hug MI, Ersch J, Moenkhoff M, Burger R, Fanconi S, Bauersfeld U. Chylous bronchial casts after Fontan operation. Circulation 2001;103(7):1031–1033. Crossref, Medline, Google Scholar
- 14 Shah SS, Drinkwater DC, Christian KG. Plastic bronchitis: is thoracic duct ligation a real surgical option? Ann Thorac Surg 2006;81(6):2281–2283. Crossref, Medline, Google Scholar