Abstrakt

Clostridium difficile–assosiert diare og kolitt har oppstått som store komplikasjoner forbundet med bruk av systemiske antimikrobielle midler. I denne studien, journaler for 18 personer som fikk donor avføring av nasogastrisk rør for tilbakevendende C. difficile infeksjon i løpet av en 9-års periode ved en enkelt institusjon ble gjennomgått i ettertid. I perioden mellom den første diagnosen c. difficile kolitt og avføringsbehandlingene fikk de 18 fagene totalt 64 kurer med antimikrobielle midler (utvalg, 2-7 kurer; median, 3 kurer). I løpet av 90 dager etter mottak av behandling med avføring døde 2 pasienter av ikke-relaterte sykdommer. En av de 16 overlevende opplevde en enkelt gjentakelse Av c. difficile kolitt under 90-dagers oppfølging. Ingen bivirkninger forbundet med avføring ble observert. Pasienter med tilbakevendende C. difficile kolitt kan ha nytte av innføring av avføring fra friske givere via et nasogastrisk rør.

Pseudomembranøs kolitt ble først beskrevet i 1893 . Ved 1960-tallet var de fleste tilfeller av pseudomembranøs kolitt forbundet med tidligere bruk av antimikrobielle midler. Rollen Til Clostridium difficile som årsak til diare ble beskrevet i 1978 . I Dag er c. difficile en ledende årsak til antibiotikaassosiert diare og pseudomembranøs kolitt . Alvorlighetsgraden Av C. difficile kolitt varierer fra milde tilfeller, som krever lite mer enn seponering av antimikrobielle midler og støttetiltak, til uhåndterlig diare og alvorlig livstruende sykdom. Dødelighet så høy har 24% er rapportert i case-serier som involverer kritisk syke pasienter Med c. difficile kolitt .

Anbefalte terapier For c. difficile kolitt inkluderer oral administrering av metronidazol eller vancomycin. Antimikrobiell intervensjon gir en klinisk respons hos >90% av pasientene. Mange pasienter opplever ingen ytterligere symptomer etter avsluttet behandling. Asymptomatisk transport Av c. difficile kan imidlertid påvises hos noen pasienter .hovedproblemet ved c. difficile kolitt er symptomatisk tilbakefall etter avsluttet antimikrobiell behandling. Tidligere erfaring i vår institusjon indikerer at de fleste tilbakefall oppstår innen 7-10 dager etter avsluttet behandling, noe som tyder på at tilbakefall skyldes tilbakefall i stedet for reinfeksjon. Hyppigheten av tilbakefall er rapportert å være 5%-50%, og risikoen er oftest estimert til å være ∼20% . Når en pasient har hatt et enkelt tilbakefall, er risikoen for påfølgende tilbakefall betydelig høyere. Så mange som 26 tilbakefall hos en enkelt pasient er rapportert .Tilbakevendende c. difficile kolitt behandles vanligvis med et ekstra forløb av metronidazol eller vancomycin, og for mange pasienter er denne behandlingen vellykket. Noen pasienter utvikler imidlertid et kronisk, relapsing mønster Av c. difficile kolitt. Noen regimer som har blitt prøvd hos slike pasienter inkluderer gjentatte og langvarige kurer av oralt administrert metronidazol, vancomycin, kombinasjon metronidazol-vancomycin, kombinasjon rifampicin-vancomycin, og behandling med kolestyramin etter fullført løpet av vancomycin terapi .Begrenset erfaring i nord-Europa og Usa med avføring bakteriell flora erstatning har antydet at probiotiske behandlingsregimer kan løse tilbakevendende episoder Av c. difficile-assosiert kolitt . Vi rapporterer resultatene oppnådd i en studie av pasienter med relapsing C. difficile infeksjon behandlet med nasogastrisk administrert avføring i en enkelt institusjon i løpet av en 9-års periode.

Pasienter og Metoder

studiegodkjenning. Metodene som ble brukt i denne studien ble gjennomgått og godkjent av Institutional Review Board Ved St. Mary ‘ s/Duluth Clinic Health System (Smdc; Duluth, MN).

Pasienter. Denne studien var en retrospektiv gjennomgang av medisinske journaler av 19 påfølgende pasienter henvist til hovedutforsker (Ja) for nasogastrisk avføringstransplantasjon fra juni 1994 til August 2002. Inklusjonskriteriene for kasusseriene var (1) laboratoriebekreftet diagnose Av c. difficile kolitt (se Laboratoriedokumentasjon Av C. difficile Infeksjon), (2) ⩾2 laboratoriebekreftet tilbakefall Av c. difficile kolitt etter mottak av innledende spesifikk antimikrobiell behandling, og (3) tilstrekkelig klinisk og laboratoriedokumentasjon (via telefon eller kartgjennomgang) av pasientens posttransplantasjonsforløp. En av de 19 pasientene som fikk avføringstransplantasjon ble ekskludert fra sakserien fordi pasientens medisinske rekord ikke inneholdt laboratoriedokumentasjon Av C. difficile infeksjon. De resterende 18 pasientene er gjenstand for denne rapporten. Avføringstransplantasjonsprosedyren er oppsummert i tabell 1, 2 og 3.

datainnsamling. Medisinske journaler for pasientene i denne sakserien ble undersøkt av følgende grunner: (1) for å dokumentere den smittsomme prosessen og identifisere det antimikrobielle middel eller midler som predisponerte pasienten For c. difficile enterocolitt, (2) for å dokumentere den første laboratoriebekreftelsen Av c. difficile kolitt, (3) for å verifisere laboratoriedokumentasjon Av C. difficile kolitt i perioden før avføringstransplantasjon, (4) for å dokumentere C. difficile behandlingsregimer administrert før transplantasjon, (5) for å verifisere laboratoriedokumentasjon Av C. difficile kolitt i løpet av 90 dager etter transplantasjon, (6) for å dokumentere den kliniske responsen på avføringstransplantasjonen, (7) for å registrere enhver behandling For c. difficile kolitt mottatt i løpet av 90-dagers posttransplantasjonsperioden, og (8) for å gjennomgå enhver registrering av gjentatt sykehusinnleggelse for diagnose og behandling av diare eller annen akutt smittsom sykdom. Pasientenes kliniske forløp etter at de gjennomgikk avføringstransplantasjon ble dokumentert ved å gjennomgå smdc-journaler eller ved å innhente journaler fra pasientenes institusjoner (henvisende sykehus eller sykehjem).

Laboratoriedokumentasjon ofC. vanskelig infeksjon. Alle innsendte avføringsprøver ble undersøkt Ved Clinical Microbiology Laboratory VED SMDC. Fra April 1994 til juli 2001 Ble Bartells cytotoxin test kit (Bartell Laboratories) brukt til å teste avføringsprøver for Tilstedeværelse Av c. difficile cytotoksin (toksin B). Fra August 2001 ble avføringsprøver testet for tilstedeværelse av toksin A ved Bruk Av Triage Micro c. difficile assay (Biosite Diagnostics). Testing av avføringsprøver ble utført i samsvar med instruksjonene fra produsenten av hvert testsett. Kultur For C. difficile ble ikke utført med noen av avføringsprøver.

Avføring transplantasjon donor screening. Personer som ikke hadde fått antimikrobiell behandling de siste 6 månedene ble ansett som egnet for potensiell avføringsdonasjon. Foretrukne avføringsdonorer (etter preferanse) var (1) personer som hadde hatt intim fysisk kontakt med pasientene (ektefelle eller betydelig partner), (2) familiemedlemmer eller (3) andre friske givere. I løpet av de 30 dagene før transplantasjon-vanligvis de siste 7 dagene – ble avføringsdonorer screenet for bevis på tidligere eksponering for smittsomme smittestoffer (tabell 1). Screening av blod inkluderte serologisk testing for hepatitt a -, B-og c-virus; HIV-1 OG HIV-2; og syfilis. Alle donor avføringsprøver ble dyrket for enteriske bakterielle patogener, og hver avføringsprøve ble screenet ved lysmikroskopi for tilstedeværelse av egg og parasitter i samsvar med standard laboratorieprotokoller For Det Kliniske Mikrobiologilaboratoriet VED SMDC. Femten av avføringsdonorene var medlemmer av mottakernes familier; i de resterende 3 tilfellene var familiemedlemmer ikke tilgjengelige som givere, og en sunn klinikkpersonale frivillig ble brukt som donor.

Krakktransplantasjonsprotokoll. Avføring transplantasjon prøver ble utarbeidet som beskrevet i tabell 2. Før prosedyren ble hver avføringstransplantasjon forbehandlet med en ⩾4-dagers kur med oral vankomycin (250 mg q8h) for å redusere c. difficile-belastningen (tabell 3). Denne behandlingen ble avsluttet kvelden før transplantasjonen. Selv om dette forløpet av vankomycin reduserte eller eliminerte diare hos de fleste pasienter, var kontroll av diare i seg selv ikke målet for behandlingen. På kvelden før dagen for avføringstransplantasjonen og igjen om morgenen av transplantasjonen mottok pasientene oralt 20 mg omeprazol. På morgenen av prosedyren ble et nasogastrisk rør plassert i pasientens mage, og spissplasseringsposisjonen ble bekreftet ved abdominal radiografi. Tjuefem milliliter av transplantat avføring suspensjon ble trukket opp i en sprøyte og innpodet i magen via nasogastrisk rør. Det nasogastriske røret ble deretter skyllet med 25 mL steril 0,9 n saltvann og fjernet. Etter fjerning av nasogastrisk rør fikk pasientene å gjenoppta et normalt kosthold og fysiske aktiviteter umiddelbart. Etter transplantasjonen ble pasientene overvåket via telefon eller legebesøk for påfølgende forverring eller tilbakefall av diare. I løpet av ukene etter transplantasjonen ble avføringsprøver undersøkt for tilstedeværelse Av C. difficile toxin A hos de fleste pasienter(tabell 4).Tabell 4

Resultater

Tabell 4 oppsummerer de demografiske karakteristikkene til og utfallene for de 18 forsøkspersonene. Gjennomsnittlig pasientalder (±SEM) var 73 ± 9 år (variasjon, 51-88 år). Tretten (72%) av de 18 pasientene var kvinner. Fem av pasientene ble innlagt på tidspunktet for avføring transplantasjon; de resterende 13 ble behandlet i poliklinisk gastroenterologi klinikk. Av de som ble behandlet som polikliniske pasienter, var 3 sykehjemsbeboere.

hos alle pasienter var diagnosen c. difficile kolitt blitt bekreftet ved ⩾2 avføringstestresultater positive For c. difficile toksin. Gjennomsnittlig periode (±SEM) mellom Diagnose Av c. difficile kolitt og avføringstransplantasjon var 102 ± 24 dager (variasjon, 25-497 dager). I løpet av denne perioden hadde de 18 pasientene totalt 58 testresultater som var positive for c. difficile-toksin (gjennomsnitt 3,2 testresultater; område, 2-7 testresultater) og hadde totalt 64 kurer med antimikrobielle midler (gjennomsnitt 3,6 kurer; område, 2-7 kurer) (tabell 4). Disse behandlingene hadde blitt gitt av pasientens henvisende leger og inkluderte en rekke metronidazol og vancomycin regimer.

to pasienter (pasienter 7 og 10) døde kort tid etter å ha gjennomgått avføringstransplantasjon og før ytterligere avføringsprøver kunne innhentes For c. difficile toksinanalyse. Pasient 7 gjennomgikk peritonealdialyse for terminal nyresykdom og var alvorlig syk ved transplantasjonstidspunktet. Hennes tilstand forblir uendret umiddelbart etter transplantasjonsprosedyren. På den tredje dagen etter prosedyren utviklet hun peritonitt, og hun døde kort tid etterpå. Pasient 10 døde som følge av lungebetennelse som kompliserer kronisk obstruktiv lungesykdom og aterosklerose 14 dager etter avføringstransplantasjonsprosedyren.

etter avføringstransplantasjonen sendte 14 av de 16 overlevende pasientene totalt 20 avføringsprøver som ble testet For C. difficile toksin. Pasienter 3 og 11 sendte ikke avføringsprøver etter å ha gjennomgått avføringstransplantasjon. En telefonoppfølgingssamtale med pasient 3 og en gjennomgang av den kliniske journalen for pasient 11 bekreftet at ingen av pasientene hadde opplevd tilbakefall av diare etter avføringstransplantasjonen. Begge pasientene forble uten diare i løpet av den 90 dager lange oppfølgingsperioden.

Pasient 8 utviklet diare ∼17 dager etter krakktransplantasjon, og resultatene av en Ytterligere c. difficile krakktoksintest var positive. Han ble behandlet med en 10-dagers kur med oralt administrert vancomycin, og diareen ble løst innen 4 dager. Pasienten opplevde ikke flere episoder av diare, og avføringstesten c. difficile toxin test ga et negativt resultat 6 måneder senere. Det var ingen episoder med posttransplantasjonsdiare blant de resterende 15 pasientene som overlevde den 90 dager lange oppfølgingsperioden.

Diskusjon

Krakkflora forstås best som et komplekst, levende, gjensidig avhengig økosystem. I perioder med helse undertrykker bakteriell flora veksten Av c. difficile i tykktarmen . Bredspektret antimikrobielle midler har potensial til å forstyrre den balanserte økologien til avføringsfloraen, noe som skaper en mulighet For C. difficile overvekst og tilhørende produksjon av toksiner, som er ansvarlige for de fleste av de kliniske symptomene På c. difficile kolitt. Det grunnleggende problemet I c. difficile kolitt er ikke tilstedeværelsen av den patogene organismen i seg selv, men fraværet av sunn flora for å holde veksten av patogenet undertrykt . Følgelig ville man forutse at restaureringen av bakteriell homeostase i tykktarmen kunne løse diare-tilstander forårsaket av ukontrollert vekst Av c. difficile.under omstendigheter der konvensjonelle terapier har mislyktes, har avføringstransplantasjon flere fordeler i forhold til gjentatte behandlingsforsøk med antimikrobielle midler. Kanskje viktigst, transplantasjon bryter syklusen av antimikrobiell bruk, noe som kan opprettholde eller forny forstyrrelsen av tarmfloraen. Videre reduserer avføringstransplantasjon risikoen for problemer forbundet med antimikrobiell bruk, for eksempel fremveksten av antimikrobielle resistente enteriske bakteriestammer, allergiske reaksjoner og kostnader.

administrasjon av en avføringstransplantasjon via et nasogastrisk rør har blitt rapportert anekdotisk i medisinsk litteratur . Denne administrasjonsveien krever mindre pasientforberedelse, klinisk tid, pasient ulempe og kostnad enn administrasjon av transplantasjonen via en rektal tube eller koloskop.

i denne serien var pasientene jevnt mottakelige for utsiktene til avføringstransplantasjon. Dette er ikke overraskende i lys av de gjentatte antimikrobielle behandlingsfeilene. Ingen av pasientene i denne serien reiste innvendinger mot den foreslåtte avføringstransplantasjonsprosedyren på grunnlag av at den «manglet estetisk appell». Den gunstige effekten av avføringstransplantasjonen var dramatisk. I de fleste tilfeller følte pasientene seg mye bedre innen 12-24 timer og rapporterte markert oppløsning av symptomer. Bare 1 av pasientene opplevde en ekstra episode Av C. difficile kolitt etter å ha gjennomgått avføring transplantasjon. Kurraten for de 16 pasientene som overlevde var 94%; alle overlevende pasienter rapporterte at tarmvaner returnerte til det funksjonelle mønsteret som hadde gått foran deres første episode Av c. difficile kolitt.Fem pasienter i denne serien (pasienter 5, 10-12 og 14) ble innlagt på sykehus og svekket på transplantasjonstidspunktet. De andre 13 pasientene var i relativt stabil helse ved transplantasjonstidspunktet, og de oppførte relapsing c. difficile kolitt som deres viktigste helseproblem. Fordelene med avføringstransplantasjon er kanskje best illustrert i denne andre gruppen. Disse pasientene opplevde både frustrasjon og risiko forbundet med kronisk diare, og de fleste rapporterte signifikant svekkelse i perioder med forverret c. difficile kolitt. Selv de mest robuste av pasientene i denne serien følte seg kronisk syke, med perioder med diare, oppblåsthet, abdominal ubehag, vekttap og ubehag vekslende med perioder med relativt forbedrede symptomer mens de fikk antimikrobiell behandling.

ingen bivirkninger forbundet med mottak av donor avføring har tidligere blitt rapportert i litteraturen . Den viktigste potensielle risikoen forbundet med avføringstransplantasjon er overføring av smittestoffer som finnes i donorkrakken . Denne risikoen kan minimeres ved å skaffe avføring fra givere som har intim fysisk kontakt med mottakeren. Bjorneklett påpeker at alle pattedyr har et kontinuerlig behov for å fylle tarmkanalen med bakterier fra omverdenen for å opprettholde et intakt økosystem. Som sådan er den beboer tarmfloraen et produkt av vårt umiddelbare miljø. Dermed kan risikoen for å introdusere nye patogener reduseres ved å skaffe donor avføring fra en person som pasienten har hatt daglig kontakt med. Bruk av et nasogastrisk rør kan også være forbundet med en viss risiko. I vår serie døde en pasient som var ekstremt syk på transplantasjonstidspunktet av peritonitt, og muligheten for at bruk av nasogastrisk rør bidro til peritonitt, kan ikke utelukkes.

det er noen begrensninger på konklusjonene som kan trekkes fra resultatene presentert ovenfor. Denne studien var en retrospektiv undersøkelse av en ukontrollert serie tilfeller behandlet av en enkelt kliniker. Krakktransplantasjonsprotokollen som brukes i denne sakserien, krever et forbehandlingskurs av vancomycin for å redusere den smittsomme byrden. Det var ikke mulig å skille mellom pasienter hvis kolitt løst som følge av deres pretransplantasjonskurs av vancomycin og de som hadde kolitt forbedret seg som følge av selve avføringstransplantasjonen. Imidlertid fungerte hver av pasientene som sin egen kontroll, fordi flere tidligere forsøk på å løse de relapsing kurene av diare med oral antimikrobiell terapi, inkludert behandling med vancomycin, hadde mislyktes.Selv om bruk av donor krakk har ennå ikke blitt utsatt for en randomisert, kontrollert studie, har denne behandlingen potensial til å gi pasienter og klinikere med en effektiv, lav risiko, og billig alternativ til konvensjonelle antimikrobielle behandlingsregimer. Ytterligere studier vil være nødvendig før resultatene kan generaliseres for bredere klinisk bruk.

Takk

Vi takker John Deutsch for hans nyttige kommentarer og hans gjennomgang av artikkelen i manuskriptet.

det er ikke noe problem.

,

,

, vol.

(s.

–

) ,

.

,

,

, vol.

(s.

–

)

6

,

,

.

,

,

, vol.

(s.

–

.

,

,

, vol.

(s.

–

)

,

.

,

,

, vol.

(s.

–

)

,

.

,

,

, vol.

(s.

–

)

,

.

,

,

, vol.

(s.

–

)

,

,

jr .

,

,

, vol.

(s.

–

) 14

,

Hopen.

,

,

, vol.

(s.

–

)

.

,

,

, vol.

(s.

–

)

,

,

.

,

,

, vol.

s.

,

,

.

,

,

, vol.

(s.

–

)

.

,

,

, vol.

(s.

–

)

.

,

,

, vol.

(s.

–

)

,

.

,

,

, vol.

(s.

–

) Rolfe,

Helebian ,

,

.

,

,

, vol.

(pg.

–

)

23

.

,

,

, vol.

s.

,

du kan bruke denne funksjonen til å velge mellom følgende alternativer:

,

,

, vol.

(s.

–

)