Ricorrente Clostridium difficile Colitis: Serie di Casi che Coinvolgono 18 Pazienti Trattati con Sgabello del Donatore Somministrati attraverso un sondino naso-gastrico
Abstract
Clostridium difficile associata a diarrea e colite sono emersi come principali complicazioni associate con l’uso di antimicrobici sistemici. In questo studio, le cartelle cliniche per 18 soggetti che hanno ricevuto feci da donatore per sondino nasogastrico per C ricorrente. le infezioni difficili durante un periodo di 9 anni in una singola istituzione sono state esaminate retrospettivamente. Durante il periodo compreso tra la diagnosi iniziale di colite da C. difficile e il trattamento delle feci, i 18 soggetti hanno ricevuto un totale di 64 cicli di antimicrobici (range, 2-7 cicli; mediana, 3 cicli). Durante i 90 giorni successivi al ricevimento del trattamento con le feci, 2 pazienti sono morti per malattie non correlate. Uno dei 16 sopravvissuti ha avuto una singola recidiva di colite da C. difficile durante il follow-up di 90 giorni. Non sono stati osservati effetti avversi associati al trattamento con le feci. Pazienti con C ricorrente. la colite difficile può trarre beneficio dall’introduzione di feci da donatori sani attraverso un sondino nasogastrico.
La colite pseudomembranosa fu descritta per la prima volta nel 1893 . Negli anni ‘ 60, la maggior parte dei casi di colite pseudomembranosa erano associati all’uso precedente di agenti antimicrobici. Il ruolo del Clostridium difficile come causa di diarrea è stato descritto nel 1978 . Oggi, C. difficile è una delle principali cause di diarrea associata agli antibiotici e colite pseudomembranosa . La gravità di C. la colite difficile va dai casi lievi, che richiedono poco più della sospensione degli antimicrobici e delle misure di supporto, alla diarrea intrattabile e alla malattia grave e pericolosa per la vita. Tassi di mortalità così alti sono stati riportati 24% in serie di casi che coinvolgono pazienti critici con colite da C. difficile .
Le terapie raccomandate per la colite da C. difficile comprendono la somministrazione orale di metronidazolo o vancomicina. L’intervento antimicrobico produce una risposta clinica nel 90% dei pazienti >. Molti pazienti non presentano ulteriori sintomi dopo il completamento della terapia. Tuttavia, il trasporto asintomatico di C. difficile può essere dimostrato in alcuni pazienti .
Il problema principale nei casi di colite da C. difficile è la ricaduta sintomatica dopo il completamento della terapia antimicrobica. L’esperienza precedente nella nostra istituzione indica che la maggior parte delle recidive si verificano entro 7-10 giorni dopo il completamento della terapia, suggerendo che la ricaduta è dovuta a recidiva piuttosto che alla reinfezione. La frequenza di recidiva è stata segnalata come 5% -50% e il rischio è stimato più frequentemente come 2 20%. Una volta che un paziente ha avuto una singola ricaduta, il rischio di ricadute successive è significativamente più alto. Sono state riportate fino a 26 recidive in un singolo paziente .
La colite ricorrente di C. difficile viene generalmente trattata con un ciclo aggiuntivo di metronidazolo o vancomicina e, per molti pazienti, questa terapia ha successo. Tuttavia, alcuni pazienti sviluppano un modello cronico e recidivante di colite C. difficile. Alcuni regimi che sono stati provati in tali pazienti includono cicli ripetuti e prolungati di metronidazolo somministrato per via orale, vancomicina, combinazione metronidazolo-vancomicina, combinazione rifampicina-vancomicina e trattamento con colestiramina dopo il completamento di un ciclo di terapia con vancomicina .
L’esperienza limitata nel nord Europa e negli Stati Uniti con la sostituzione della flora batterica delle feci ha suggerito che i regimi di trattamento probiotici possono risolvere episodi ricorrenti di colite associata a C. difficile . Riportiamo i risultati ottenuti in uno studio su pazienti con C recidivante. infezione difficile trattata con feci somministrate nasogastricamente in un singolo istituto per un periodo di 9 anni.
Pazienti e metodi
Approvazione dello studio. I metodi utilizzati in questo studio sono stati esaminati e approvati dal Comitato di revisione istituzionale presso il St. Mary’s / Duluth Clinic Health System (SMDC; Duluth, MN).
Pazienti. Questo studio è stato una revisione retrospettiva delle cartelle cliniche di 19 pazienti consecutivi riferiti allo sperimentatore principale (J. A.) per il trapianto di feci nasogastriche da giugno 1994 ad agosto 2002. I criteri di inclusione per la serie di casi sono stati (1) diagnosi confermata da laboratorio di colite da C. difficile (vedere Documentazione di laboratorio di infezione da C. difficile), (2) relap 2 recidive confermate da laboratorio di colite da C. difficile dopo aver ricevuto un trattamento antimicrobico specifico iniziale e (3) adeguata documentazione clinica e di laboratorio (per telefono o per Uno dei 19 pazienti che hanno ricevuto il trapianto di feci è stato escluso dalla serie di casi perché la cartella clinica del paziente non conteneva documentazione di laboratorio di C. infezione difficile. I restanti 18 pazienti sono oggetto di questo rapporto. La procedura di trapianto di feci è riassunta nelle tabelle 1, 2 e 3.
Protocollo di screening di laboratorio per campioni di sangue e feci di donatori ottenuti prima del trapianto di feci.
Protocollo di screening di laboratorio per campioni di sangue e feci di donatori ottenuti prima del trapianto di feci.
Preparazione del campione di feci del donatore prima del trapianto di feci.
Preparazione del campione di feci del donatore prima del trapianto di feci.
Preparazione del destinatario del trapianto di feci e descrizione della procedura di trapianto.
Preparazione del destinatario del trapianto di feci e descrizione della procedura di trapianto.
Raccolta dati. Le cartelle cliniche per i pazienti in questa serie di casi sono state esaminate per i seguenti motivi: (1) per documentare il processo infettivo e identificare l’agente antimicrobico o gli agenti che hanno predisposto il paziente all’enterocolite da C. difficile, (2) per documentare la conferma iniziale di laboratorio della colite da C. difficile, (3) per verificare la documentazione di laboratorio della colite da C. difficile durante il periodo precedente al trapianto di feci, (4) per documentare i regimi di trattamento colite difficile durante i 90 giorni dopo il trapianto, (6) per documentare la risposta clinica al trapianto di feci, (7) per registrare qualsiasi trattamento per la colite da C. difficile ricevuto durante il periodo post-trapianto di 90 giorni e (8) per rivedere qualsiasi record di ospedalizzazione ripetuta per la diagnosi e il trattamento della diarrea o di qualsiasi altra malattia infettiva acuta. Il decorso clinico dei pazienti dopo il trapianto di feci è stato documentato rivedendo le cartelle cliniche SMDC o ottenendo registrazioni dalle istituzioni dei pazienti (ospedali o case di cura di riferimento).
Documentazione di laboratorio ofC. infezione difficile. Tutti i campioni di feci presentati sono stati esaminati presso il laboratorio di microbiologia clinica presso SMDC. Dall’aprile 1994 al luglio 2001, il kit di test per la citotossina di Bartell (Bartell Laboratories) è stato utilizzato per testare campioni di feci per la presenza di citotossina C. difficile (tossina B). A partire da agosto 2001, campioni di feci sono stati testati per la presenza della tossina A con l’uso del test Triage Micro C. difficile (Biosite Diagnostics). Il test dei campioni di feci è stato condotto in conformità con le istruzioni fornite dal produttore di ciascuno dei kit di test. La coltura di C. difficile non è stata eseguita con nessuno dei campioni di feci.
Screening del donatore di trapianto di feci. Gli individui che non avevano ricevuto terapia antimicrobica negli ultimi 6 mesi sono stati considerati adatti per la potenziale donazione di feci. I donatori di feci preferiti (in ordine di preferenza) erano (1) individui che avevano avuto un contatto fisico intimo con i pazienti (coniuge o partner significativo), (2) membri della famiglia familiare o (3) qualsiasi altro donatore sano. Durante i 30 giorni prima del trapianto—di solito gli ultimi 7 giorni—i donatori di feci sono stati sottoposti a screening per la prova di una precedente esposizione ad agenti infettivi contagiosi (tabella 1). Lo screening del sangue includeva test sierologici per i virus dell’epatite A, B e C; HIV-1 e HIV-2; e sifilide. Tutti i campioni di feci del donatore sono stati coltivati per patogeni batterici enterici e ogni campione di feci è stato sottoposto a screening al microscopio ottico per la presenza di ovuli e parassiti in conformità con i protocolli di laboratorio standard per il laboratorio di microbiologia clinica presso SMDC. Quindici dei donatori di feci erano membri delle famiglie dei destinatari; nei restanti 3 casi, i membri della famiglia non erano disponibili come donatori e un volontario del personale sanitario della clinica è stato utilizzato come donatore.
Protocollo di trapianto di feci. I campioni di trapianto di feci sono stati preparati come indicato nella tabella 2. Prima della procedura, ogni destinatario del trapianto di feci è stato pretrattato con un corso di 4 giorni di vancomicina orale (250 mg q8h) per ridurre il carico di C. difficile (tabella 3). Questo trattamento è stato interrotto la sera prima del trapianto. Sebbene questo corso di vancomicina abbia ridotto o eliminato la diarrea nella maggior parte dei pazienti, il controllo della diarrea di per sé non era l’obiettivo del trattamento. La sera prima del giorno del trapianto di feci e di nuovo la mattina del trapianto, i pazienti hanno ricevuto per via orale 20 mg di omeprazolo. La mattina della procedura, un tubo nasogastrico è stato posto nello stomaco del paziente e la posizione di posizionamento della punta è stata confermata dalla radiografia addominale. Venticinque millilitri della sospensione delle feci trapiantate sono stati prelevati in una siringa e instillati nello stomaco attraverso il sondino nasogastrico. Il sondino nasogastrico è stato quindi lavato con 25 ml di soluzione salina sterile 0,9 N e rimosso. Dopo la rimozione del sondino nasogastrico, ai pazienti è stato permesso di riprendere immediatamente una dieta normale e attività fisiche. Dopo il trapianto, i pazienti sono stati monitorati telefonicamente o in clinica per qualsiasi successiva esacerbazione o recidiva di diarrea. Durante le settimane successive al trapianto, sono stati esaminati campioni di feci per la presenza di C. tossina difficile A nella maggior parte dei pazienti (tabella 4).
Informazioni demografiche e cliniche per 18 pazienti trattati per colite da Clostridium difficile con trapianto di feci (ST).
Informazioni demografiche e cliniche per 18 pazienti trattati per colite da Clostridium difficile con trapianto di feci (ST).
Risultati
La tabella 4 riassume le caratteristiche demografiche e i risultati per i 18 soggetti. L’età media del paziente (±SEM) era di 73 ± 9 anni (range, 51-88 anni). Tredici (72%) dei 18 pazienti erano donne. Cinque dei pazienti sono stati ricoverati in ospedale al momento del trapianto di feci; i restanti 13 sono stati trattati nella clinica di gastroenterologia ambulatoriale. Di quelli trattati come pazienti ambulatoriali, 3 erano residenti in case di cura.
In tutti i pazienti, la diagnosi di colite da C. difficile era stata confermata dai risultati del test delle feci ⩾2 positivi per la tossina da C. difficile. Il periodo medio (±SEM) tra la diagnosi di colite da C. difficile e il trapianto di feci è stato di 102 ± 24 giorni (intervallo, 25-497 giorni). Durante questo periodo, i 18 pazienti avevano un totale combinato di 58 risultati di test positivi per la tossina C. difficile (media, 3,2 risultati di test; intervallo, 2-7 risultati di test) e avevano ricevuto un totale combinato di 64 cicli di antimicrobici (media, 3,6 cicli; intervallo, 2-7 cicli) (tabella 4). Questi trattamenti erano stati forniti dai medici di riferimento dei pazienti e includevano una varietà di regimi di metronidazolo e vancomicina.
Due pazienti (pazienti 7 e 10) sono deceduti poco dopo essere stati sottoposti a trapianto di feci e prima che si potessero ottenere ulteriori campioni di feci per l’analisi della tossina C. difficile. Il paziente 7 era sottoposto a dialisi peritoneale per malattia renale allo stadio terminale ed era gravemente malato al momento del trapianto. Le sue condizioni sono rimaste invariate immediatamente dopo la procedura di trapianto. Il terzo giorno dopo la procedura, ha sviluppato una peritonite e morì poco dopo. Il paziente 10 è morto a causa di polmonite che complicava la malattia polmonare ostruttiva cronica e l’aterosclerosi 14 giorni dopo la procedura di trapianto di feci.
Dopo il trapianto di feci, 14 dei 16 pazienti sopravvissuti hanno presentato un totale di 20 campioni di feci che sono stati testati per C. tossina difficile. I pazienti 3 e 11 non hanno presentato campioni di feci dopo essere stati sottoposti a trapianto di feci. Una conversazione telefonica di follow-up con il paziente 3 e una revisione della cartella clinica per il paziente 11 hanno verificato che nessuno dei due pazienti aveva avuto una recidiva di diarrea dopo il trapianto di feci. Entrambi i pazienti sono rimasti liberi da diarrea durante il periodo di follow-up di 90 giorni.
Il paziente 8 ha sviluppato diarrea-17 giorni dopo aver subito il trapianto di feci e i risultati di un ulteriore test della tossina delle feci di C. difficile sono stati positivi. È stato trattato con un corso di 10 giorni di vancomicina somministrata per via orale e la diarrea si è risolta entro 4 giorni. Il paziente non ha avuto ulteriori episodi di diarrea e il test della tossina C. difficile delle feci ha dato un risultato negativo 6 mesi dopo. Non ci sono stati episodi di diarrea post-trapianto tra i restanti 15 pazienti sopravvissuti al periodo di follow-up di 90 giorni.
Discussione
La flora delle feci è meglio intesa come un ecosistema complesso, vivente e interdipendente. Durante i periodi di salute, la flora batterica sopprime la crescita di C. difficile nel colon . Gli antimicrobici ad ampio spettro hanno il potenziale di interrompere l’ecologia equilibrata della flora delle feci, creando un’opportunità per la crescita eccessiva di C. difficile e la produzione di tossine, che sono responsabili della maggior parte dei sintomi clinici della colite da C. difficile. Il problema fondamentale nella colite C. difficile non è la presenza dell’organismo patogeno in sé, ma l’assenza di flora sana per mantenere soppressa la crescita del patogeno . Di conseguenza, si potrebbe anticipare che il ripristino dell’omeostasi batterica nel colon potrebbe risolvere gli stati di diarrea causati dalla crescita incontrollata di C. difficile.
In circostanze in cui le terapie convenzionali hanno fallito, il trapianto di feci presenta diversi vantaggi rispetto ai ripetuti tentativi di trattamento con agenti antimicrobici. Forse la cosa più importante, il trapianto interrompe il ciclo di uso antimicrobico, che può perpetuare o rinnovare la rottura della flora intestinale. Inoltre, il trapianto di feci riduce il rischio di problemi associati all’uso antimicrobico, come l’emergere di ceppi batterici enterici resistenti agli antimicrobici, reazioni allergiche e costi.
La somministrazione di un trapianto di feci attraverso un sondino nasogastrico è stata riportata aneddoticamente nella letteratura medica . Questa via di somministrazione richiede meno preparazione del paziente, tempo clinico, disagio del paziente e costi rispetto alla somministrazione del trapianto tramite un tubo rettale o un colonscopio.
In questa serie, i pazienti erano uniformemente ricettivi alla prospettiva del trapianto di feci. Questo non è sorprendente alla luce dei ripetuti fallimenti del trattamento antimicrobico. Nessuno dei pazienti di questa serie ha sollevato obiezioni alla procedura di trapianto di feci proposta sulla base del fatto che “mancava di appeal estetico ”. L’effetto benefico del trapianto di feci è stato drammatico. Nella maggior parte dei casi, i pazienti si sono sentiti molto meglio entro 12-24 ore e hanno riportato una marcata risoluzione dei sintomi. Solo 1 dei pazienti ha avuto un ulteriore episodio di C. colite difficile dopo aver subito il trapianto di feci. Il tasso di guarigione per i 16 pazienti sopravvissuti è stato del 94%; tutti i pazienti sopravvissuti hanno riferito che le abitudini intestinali sono tornate al modello funzionale che aveva preceduto il loro primo episodio di colite da C. difficile.
Cinque pazienti di questa serie (pazienti 5, 10-12 e 14) sono stati ricoverati in ospedale e debilitati al momento del trapianto. Gli altri 13 pazienti erano in condizioni di salute relativamente stabili al momento del trapianto e hanno elencato la colite C. difficile recidivante come il loro principale problema di salute. I benefici del trapianto di feci sono forse meglio illustrati in questo secondo gruppo. Questi pazienti stavano avvertendo sia la frustrazione che il rischio connesso con diarrea cronica e la maggior parte ha riferito la debilitazione significativa durante i periodi di colite difficile esacerbata del C.. Anche il più robusto dei pazienti di questa serie si sentiva malato cronico, con periodi di diarrea, gonfiore, disagio addominale, perdita di peso e malessere alternati a periodi di sintomi relativamente migliorati durante la terapia antimicrobica.
In letteratura non sono stati precedentemente riportati effetti avversi associati alla ricezione di feci da donatore . Il principale rischio potenziale associato al trapianto di feci è la trasmissione di agenti infettivi contenuti nelle feci del donatore . Questo rischio può essere ridotto al minimo ottenendo feci da donatori che hanno un contatto fisico intimo con il ricevente. Bjorneklett sottolinea che tutti i mammiferi hanno un continuo bisogno di ricostituire il tratto intestinale con batteri provenienti dal mondo esterno per mantenere un ecosistema intatto. Come tale, la flora intestinale residente è un prodotto del nostro ambiente immediato. Pertanto, il rischio di introdurre nuovi agenti patogeni può essere ridotto ottenendo feci donatrici da un individuo con cui il paziente ha avuto contatti quotidiani. L’uso di un sondino nasogastrico può anche essere associato a qualche rischio. Nella nostra serie, un paziente che era estremamente malato al momento del trapianto è poi morto di peritonite, e la possibilità che l’uso del sondino nasogastrico abbia contribuito alla peritonite non può essere esclusa.
Ci sono alcune limitazioni alle conclusioni che possono essere tratte dai risultati presentati sopra. Questo studio è stato un esame retrospettivo di una serie incontrollata di casi trattati da un singolo clinico. Il protocollo di trapianto di feci utilizzato in questa serie di casi richiede un ciclo di pretrattamento della vancomicina per ridurre il carico infettivo. Non è stato possibile distinguere tra i pazienti la cui colite si è risolta a seguito del loro corso pretrapianto di vancomicina e quelli la cui colite è migliorata a seguito del trapianto di feci stesso. Tuttavia, ciascuno dei pazienti ha servito come il proprio controllo, perché più tentativi precedenti di risolvere i cicli recidivanti di diarrea con terapia antimicrobica orale, inclusa la terapia con vancomicina, avevano fallito.
Anche se l’uso di feci donatrici deve ancora essere sottoposto a uno studio randomizzato e controllato, questa terapia ha il potenziale di fornire a pazienti e medici un’alternativa efficace, a basso rischio e poco costosa ai regimi di trattamento antimicrobico convenzionali. Saranno necessari ulteriori studi prima che i risultati possano essere generalizzati per un uso clinico più ampio.
Ringraziamenti
Ringraziamo John Deutsch per i suoi utili commenti e la sua recensione dell’articolo in manoscritto.
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Sostegno finanziario: St. Mary’s / Duluth Clinic Health System Research Committee.