La risposta terapeutica ai farmaci antidepressivi è spesso parziale. Prove multiple di farmaci possono essere prescritti prima che un paziente raggiunge la remissione dei sintomi. Inoltre, non è stata stabilita alcuna definizione universalmente accettata per la depressione resistente al trattamento (TRD). La definizione più comunemente proposta (e la definizione utilizzata in questo articolo) è il mancato raggiungimento della remissione con 2 o più adeguati trattamenti antidepressivi.1

Circa il 20% al 30% dei pazienti con depressione sono resistenti al trattamento. La prevalenza complessiva di TRD in Canada nelle cure primarie è stata del 21,7%.2 Negli Stati Uniti, circa 15,7 milioni di adulti hanno avuto almeno 1 episodio depressivo maggiore nell’ultimo anno e dal 10% al 15% dei casi di disturbo depressivo maggiore (MDD) possono essere classificati come resistenti al trattamento.3,4 In un’analisi retrospettiva longitudinale di coorte in una popolazione Medicaid, il 25,9% degli adulti trattati farmacologicamente con MDD ha soddisfatto i criteri per la TRD.Allo stesso modo, la TRD in questa revisione è stata definita come l’inizio di un terzo regime di trattamento dopo 2 regimi adeguati di antidepressivi.

Perché questo è importante? La resistenza al trattamento è spesso associata ad alti tassi di disabilità e comorbidità. Data la prevalenza e l’impatto significativi della TRD, la ricerca su una migliore comprensione e trattamento di questi pazienti è fondamentale. La farmacogenetica è stata proposta per adattare la terapia e teoricamente aggirare la resistenza al trattamento per ottenere risultati migliori.

La metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR) è un gene che codifica un enzima chiamato allo stesso modo MTHFR. L’enzima converte 5,10-MTHF in 5-MTHF. 5-MTHF poi dona un gruppo metilico nella conversione dell’omocisteina in metionina. L’espressione diminuita o assente di MTHFR piombo ai livelli diminuiti di 5-MTHF, che poi piombo agli alti livelli di omocisteina. Ciò provoca la produzione subottimale delle monoammine, compreso serotonina, dopamina e norepinefrina come pure le anomalie successive nelle vie neurali e vascolari.6

Lo screening per i polimorfismi MTHFR è stato proposto negli anni passati a causa di associazioni deboli con condizioni come malattie cardiache, scarsi risultati di gravidanza e cancro del colon-retto.7 Recentemente, un numero crescente di studi suggerisce lo screening per polimorfismi MTHFR in pazienti con depressione. Questa proposta si basa su legami dimostrati tra metabolismo anormale dei folati e alti livelli di omocisteina e un aumentato rischio di MDD e una ridotta efficacia antidepressiva.

In una meta-analisi di Wu e colleghi di 26 studi pubblicati, inclusi 4.992 casi di depressione e 17.082 controlli, il polimorfismo MTHFR C677T è stato associato ad un aumentato rischio di depressione, specialmente nelle popolazioni asiatiche. Questa relazione non è stata osservata negli anziani.8 Un articolo più recente che esamina 6 piccoli studi da 2005 a 2016 ha suggerito che il polimorfismo MTHFR A1298C (tramite metabolismo anormale dell’omocisteina e cicli di folati) può svolgere un ruolo nell’identificare quelli a rischio di sviluppare MDD in particolare le donne nelle popolazioni bianche.9

Poiché il meccanismo proposto di resistenza al trattamento associato ai polimorfismi MTHFR sembra essere correlato al metabolismo dei folati, è stata raccomandata la supplementazione di L-metilfolato. In uno studio randomizzato di 60 giorni su un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) e L-metilfolato vs SSRI e placebo, i pazienti prescritti un SSRI con L-metilfolato avevano un tasso di risposta maggiore (riduzione dei sintomi basali di almeno il 50%) che era statisticamente significativo (P = .04) vs pazienti che assumono il placebo.10

In ambito di cure primarie e specialità, è stato proposto lo screening di pazienti con TRD per polimorfismi MTHFR. Lab-Corp (Burlington, NC) e Quest Diagnostics (Secaucus, NJ) hanno un test del DNA che rileva le mutazioni C677T e A1298C nel gene MTHFR, utilizzando campioni di sangue intero; tuttavia, il costo è elevato. Nella regione DC / Maryland / Virginia, il costo del test varia da $390 se il paziente lo richiede dal laboratorio a $325 se richiesto tramite un’istituzione che ha un account con LabCorp. Sebbene ci siano pochi dati riguardanti i tassi di falsi positivi e falsi negativi, la fonte 1 ha suggerito una sensibilità analitica e una specificità del 99% per i test.11

Una volta ottenuti, i risultati positivi dello screening possono aiutare a dirigere i passi successivi in termini di terapie aggiuntive o di prossima linea. Dato l’alto prezzo del test e le risposte positive con la supplementazione di L-metilfolato finora, la domanda rimane: perché non integrare i pazienti con TRD con folato e rinunciare allo screening? Per questi 2 motivi: Il dosaggio di trattamento negli studi a cui si fa riferimento è di 15 mg di L-metilfolato. Questo dosaggio è spesso non disponibile over-the-counter e può costare fino a $75 per 90 capsule. Inoltre, l’alto dosaggio di metilfolato può aumentare il rischio di cancro del colon in alcune sottopopolazioni, come quelle con lesioni precancerose.12

Sebbene i dati attuali sembrino promettenti, sono necessarie ulteriori ricerche per esplorare i benefici della supplementazione di folato in campioni di studio più grandi e forse altre opzioni di trattamento mirate per i pazienti con TRD con polimorfismi del gene MTHFR.