Questo paziente ha lupus indotto da farmaci?

Il lupus indotto da farmaci (DIL) è stato riconosciuto per oltre mezzo secolo. Per scopi pratici, questa diagnosi indica lo sviluppo di una malattia simile al lupus con anomalie cliniche e sierologiche caratteristiche dopo l’esposizione a un agente incriminato. Nella maggior parte dei casi, anche se non tutti i casi, la malattia si prevede di rimettere con la sospensione dell’agente incriminato, anche se possono essere necessari agenti antinfiammatori e immunosoppressori per ridurre l’infiammazione sistemica o focale.

Inoltre, una volta che la malattia indotta dal farmaco si rimette, la malattia clinica non si ripresenta a meno che il paziente non sia ricalcolato dallo stesso o simile farmaco. Distinzione tra nuova insorgenza LES provocato da un farmaco, ad esempio sulfamidici, e il lupus farmaco indotto secondario a qualsiasi numero di agenti può essere difficile o impossibile a meno che la malattia diventa cronica. Mentre la distinzione ha implicazioni prognostiche significative, non cambia la terapia e la gestione immediata.

I fattori di rischio per il lupus indotto da farmaci includono fenotipo acetilatore lento, età avanzata, HLA DR4 e l’allele nullo del complemento C4.

Il lupus indotto da farmaci è simile ma distinto dalla vasculite e dalla nefrite necrotizzante sistemica indotta da farmaci ANCA positiva e dalla sindrome di Churg Strauss indotta da farmaci. In effetti, lo stesso farmaco può portare all’una o all’altra sindrome. La distinzione è importante assicurare la risposta terapeutica adeguata.

Le sindromi indotte da farmaci saranno esaminate di seguito prima da un farmaco specifico e poi in alcune circostanze dalla sindrome. Gli agenti discussi di seguito non sono affatto un elenco completo degli agenti incriminati segnalati, ma rappresentano scenari clinici comunemente incontrati. Compendi più completi di agenti incriminati sono indicati nella sezione riferimenti.

Farmaci associati a DIL

Sulfonamidi

Questa è la prima classe di farmaci descritti per causare il lupus indotto da farmaci nel 1940. Oltre alla sulfasalazina, discussa di seguito, gli antibiotici sulfonamidi non si incontrano frequentemente agenti offensivi. Tuttavia, gli antibiotici sulfa sono generalmente sentiti per indurre i razzi di malattia in pazienti con lupus sistemico.

Hydralazine (Apresoline)

Questo antipertensivo è stato segnalato per causare il lupus farmaco-indotto nei primi anni 1950, poco dopo che è stato introdotto nella pratica clinica. Porta a uno stato simile al lupus in modo dose-dipendente. DIL raramente si sviluppa al di sotto di 100 mg/die, con aumento del rischio a dosi più elevate. Come il lupus idiopatico, è più comune e si sviluppa a dosi più basse nelle donne rispetto agli uomini.

Clinicamente, i pazienti sviluppano anticorpi anti-istone + ANA e anti-H1. Le caratteristiche dominanti includono sintomi costituzionali e artrite. Meno comunemente, si sviluppano eruzioni cutanee e serosite e meno comunemente ancora, si possono osservare glomerulonefrite e vasculite.

L’idralazina è stato il primo farmaco ad essere riconosciuto come un rischio clinicamente significativo con stime di frequenza di DIL del 10% a dosi più elevate. Come si noterà con altri agenti di seguito, questo farmaco può anche presentare con una sindrome da vasculite ANCA + (MPO). Entrambe le sindromi possono rimettere con l’interruzione di hydralazine ma sono più probabili richiedere la soppressione antinfiammatoria che alcuni degli agenti annotati sotto.

Procainamide (Pronestil)

Questo antiaritmico è stato associato a DIL 10 anni dopo l’idralazina. A causa del gran numero di pazienti prescritti questo agente e del rischio approssimativo del 20-30% di sviluppare DIL, è spesso visto come il modello di DIL. Infatti, il 90% dei pazienti sviluppa isolato +ANA dopo un anno di terapia.

Procainamide DIL si manifesta con +ANA, sintomi costituzionali, artrite e serosite. Glomerulonefrite, visto con idralazina non è tipicamente parte di questa sindrome. Come con la maggior parte delle sindromi DIL, gli anticorpi anti-DS del DNA non sono comunemente visti e l’ipocomplementemia è solitamente assente.

I pazienti con questa sindrome sviluppano anticorpi IgG all’istone (anti-H2A-H2B DNA) mentre la maggior parte dei pazienti che sviluppano isolato +ANA sono negativi o hanno anticorpi IgM all’istone. Mentre gli steroidi possono essere necessari per ridurre l’infiammazione, questa sindrome rimette con la sospensione di procainamide.

Isoniazide (INH)

L’uso mondiale di INH è aumentato significativamente in quanto la tubercolosi è diventata prominente nell’era pandemica dell’HIV. Nota da tempo per indurre ANA (circa il 25% dei pazienti esposti), l’isoniazide presenta un basso rischio di sviluppare uno stato simile al lupus (circa l ‘ 1%). Le sue manifestazioni sono simili a procainamide indotta LE e rimette con interruzione di INH.

Anticonvulsivanti

Difenilidantoina (Dilantin) e Carbamazepina (Tegretol): riconosciuto presto come un rischio per lo sviluppo di lupus indotto da farmaci, c’è stata controversia con questi farmaci sul fatto che la loro prescrizione originale fosse per sequestro a causa di lupus sistemico occulto. Questi agenti, in particolare la carbamazepina, sono stati implicati nella malattia cutanea, in particolare il lupus sub-acuto descritto di seguito e recentemente con livedo racemosa.

Minociclina (Minocin)

Minociclina è un antibiotico lipofilo che penetra sebo ed è attivo contro l’acne propionibacterium. E ‘ prescritto comunemente per l’acne ed è la tetraciclina più spesso associata con il lupus indotto da farmaci (stimato essere cinque volte più probabilità di associare con DIL rispetto ad altre tetracicline, come Doxiciclina, anche prescritto per l’acne così come la malattia di Lyme).

La minociclina può presentarsi come una tipica sindrome DIL con o senza epatite, o come epatite autoimmune isolata e con livedo o vasculite. Come il LES idiopatico, c’è una predominanza femminile. Le sierologie sono robuste e oltre a + ANA possono includere + DS DNA, anti-Sm e anticorpi anti-istone.

Come altri esempi di DIL, i livelli di complemento sono in genere entro i limiti normali. Positivo P-ANCA (MPO) può essere visto. Questa sindrome si prevede di rimettere con il ritiro del farmaco, ma può richiedere la soppressione di steroidi.

Sulfasalazina (azulfidina) e 5 – ASA (mesalamina)

Questa sindrome è stata originariamente descritta nel 1965 in un paziente con colite trattato con sulfasalazina. Da quel momento, è riconosciuto come si verificano sia con sulfasalazina così come con i non-sulfa 5-ASA parti. Esso può ripresentarsi su rechallenge con uno dei due agenti.

Questa sindrome assomiglia ad altri casi di DIL, ma può essere distintivo nella produzione di sindromi da serosite. Infatti la più comune malattia simile al lupus può essere pericardite isolata.

Analogamente ai pazienti con colite, i pazienti con artrite reumatoide trattati con sulfasalazina possono sviluppare DIL. Circa il 10% dei pazienti AR trattati con sulfasalazina sono a rischio. La presenza di ANA preesistente, aplotipo IL-10 elevato e HLA DRB1 0301 sembrano aumentare questo rischio.

TNF-alfa-antagonisti (infliximab/Remicade, etanercept/Enbrel, adalimumab/Humira, certolizumab pegol/ Cimzia e golimumab/Simponi)

Il diffuso utilizzo di antagonisti del TNF per il trattamento di malattie infiammatorie intestinali (morbo di Crohn), dell’artrite reumatoide e di spondiloartropatia ha portato al riconoscimento che autoimmunità potrebbe essere migliorata, come pure soppressa da questi agenti. Oltre allo sviluppo del lupus sistemico, ci sono numerose segnalazioni di sviluppo paradossale o peggioramento della psoriasi, sarcoidosi e malattia demielinizzante.

Le prime osservazioni con infliximab hanno rivelato lo sviluppo di +ANA e anticorpi anti-DNA. Numerosi studi hanno confermato il frequente sviluppo di anticorpi ANA e DNA, prevalentemente mirati a IgM piuttosto che a DNA IgG. DIL è considerevolmente meno comune che lo sviluppo di autoanticorpi.

Rispetto ad altri esempi di DIL, l’ipocomplementemia è più comune e gli anticorpi antistonici meno. La presentazione clinica può essere simile ad altri stati DIL con la rara insorgenza di glomerulonefrite e vasculite.

Gli anticorpi anti-TNF possono indurre autoimmunità più della proteina di fusione recettoriale (etanercept) e adalimumab può indurre DIL meno di infliximab. In alternativa, una maggiore esperienza clinica con infliximab ed etanercept può riflettere più DIL con questi agenti semplicemente a causa di un uso maggiore.

Esiste un’esperienza limitata con l’uso di un antagonista alternativo del TNF dopo lo sviluppo di DIL. Williams e Cohen hanno recentemente esaminato l’esperienza pubblicata limitata di dieci esempi di successo di rechallenge con un secondo agente.

Il trattamento della DIL indotta da antagonisti del TNF comprende la sospensione e l’uso di corticosteroidi, antimalarici e immunosoppressione incluso Rituximab. Quest’ultimo ha trattato con successo DIL e l’artrite reumatoide sottostante in questi casi.

Citochine

L’interferone-alfa è stato usato per trattare il cancro e l’epatite C. In entrambi i gruppi di pazienti, l’autoimmunità si è sviluppata manifestando la produzione di autoanticorpi e la malattia clinica. La sindrome clinica dominante è stata la malattia autoimmune della tiroide.

In meno dell ‘ 1% di tutti i pazienti trattati si è sviluppato DIL. Poiché l’equilibrio disordinato delle citochine è sempre più apprezzato nel lupus eritematoso sistemico idiopatico con sovraregolazione del complesso immunitario dell’interferone alfa, è forse sorprendente che l’incidenza di DIL non sia superiore a quella riportata.

IL-2 è disponibile per il trattamento del melanoma metastatico e del carcinoma a cellule renali da 20 anni. Numerosi casi di malattie autoimmuni della tiroide, vasculite e artrite sono stati riportati tra cui induzione di ANA, anche se non completa DIL.

Imiquimod (Aldara)

Imiquimod è un agonista dei recettori 7 e 8 Toll-like in uso diffuso per il trattamento delle verruche genitali, danni alla pelle attinica e carcinoma basocellulare. Le sue azioni riportate includono la stimolazione della produzione pro-infiammatoria di citochine con una maggiore risposta immunitaria TH1 e con la produzione di interferone alfa e TNF alfa.

Mentre i rapporti della sua attività nel lupus sono ancora pochi, vale la pena prendere nota di questa associazione considerando il gran numero di pazienti che ricevono il farmaco e l’espansione dei rapporti di efficacia nel cancro cutaneo incluso il melanoma. Come gli antagonisti del TNF che possono avere un duplice effetto sul processo di malattia, imiquimod è stato riportato sia per migliorare e portare a lupus cutaneo.

Mentre i rapporti precedenti suggerivano che fosse un trattamento efficace per il lupus discoide resistente, rapporti più recenti suggeriscono che potrebbe indurre lupus cutaneo subacuto o dermatite da interfaccia simile al lupus. Si prevede che la dermatite indotta da Imiquimod si risolva con la cessazione dell’esposizione.

Pesticidi e prodotti chimici domestici

Le storie professionali e ambientali sono spesso trascurate nella cura dei pazienti. Accoppiato con loci di suscettibilità, l’ambiente è presunto per avere un grande se non necessario ruolo nell’espressione di malattia.

Quando un farmaco riconosciuto per causare lupus è stato prescritto a un paziente, l’associazione è facilmente visibile. Più difficili ma importanti da accertare sono le esposizioni ambientali. Le sostanze chimiche di preoccupazione includono quelle con effetti estrogenici o anti-androgeni. Le sostanze chimiche implicate includono pesticidi, acrilammidi (agenti leganti), idrazina e ftalati.

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi indotta da farmaci

Isolata o associata ad altre manifestazioni di DIL, la sindrome da anticorpi antifosfolipidi è stata associata a più farmaci tra cui propiltiouracile, sulfasalazina e interferone alfa-2a. I pazienti possono manifestare reazioni cutanee con livedo reticularis e fenomeni trombotici.

Lupus cutaneo subacuto

Le forme di lupus cutaneo comprendono acuto, discoide, tumido, subacuto e profondo. Il lupus cutaneo subacuto è sempre più riconosciuto come indotto da farmaci con una proliferazione di rapporti recenti che ampliano l’elenco degli agenti incriminati. Questa forma di lupus è caratterizzata da una dermatite eritematosa fotosensibile, con papule squamose non cicatrizzate e placche spesso in forma anulare.

Le categorie implicate di farmaci includono diuretici, ACE-inibitori, calcio-antagonisti, antagonisti del TNF, antifungini, PPI, agenti chemioterapici e statine.

Come nel lupus subacuto idiopatico, i pazienti hanno tipicamente anticorpo al Ro (SSa) ma a differenza di molti esempi di lupus indotto da farmaci mancano di anticorpi antistonici. La dermatite può risolversi con la sospensione dell’agente incriminato o richiedere una terapia topica o sistemica.

Quali test eseguire?

Test di laboratorio

I test di laboratorio iniziano con studi di routine, cioè CBC, chimica metabolica completa, analisi delle urine e reagenti di fase acuta.

I test per la malattia reumatica seguiranno quando si sospetta DIL o altra malattia reumatica e dovrebbero includere: ANA, C3, C4, anticorpo a doppio e singolo filamento di DNA, anticorpi contro Sm, RNP, SSa e SSb (Ro/La), istoni e ANCA.

Nei pazienti con artrite, devono essere ottenuti il fattore reumatoide e gli anticorpi anti-CCP.

Imaging

L’imaging, se indicato, sarà specifico per il coinvolgimento degli organi. I sintomi polmonari potrebbero richiedere radiografia del torace, TAC ed ecocardiogramma. I sintomi addominali/pelvici potrebbero richiedere la scansione TC, l’angiografia o altre immagini intestinali.

Biopsia

La biopsia è in gran parte limitata all’analisi dell’eruzione cutanea. Sebbene la maggior parte delle lesioni rimetterà con la sindrome di DIL, la persistenza di eruzione cutanea o in circostanze in cui DIL è incerta richiederà la biopsia. Il lupus cutaneo subacuto isolato trarrà beneficio dalla chiarezza di una biopsia. Può anche essere necessaria una distinzione tra lupus cutaneo e vasculite non lupus.

Nei pazienti con glomerulonefrite, la biopsia renale può alterare la terapia. Inoltre, la biopsia renale può aiutare nella distinzione tra DIL e pauci-immune ANCA associata vasculite / nefrite.

Interpretazione complessiva dei risultati del test

Nel complesso, la maggior parte dei pazienti con DIL sarà diagnosticata per sindrome, riconoscimento dell’agente incriminato e sierologie di conferma.

Come devono essere gestiti i pazienti con lupus indotto da farmaci?

Come notato sopra, il trattamento del lupus indotto da farmaci è prima di tutto il riconoscimento e l’interruzione dell’agente incriminato. Dal momento che questa sindrome si prevede di rimettere, steroide a breve termine può essere aggiunto con l’aspettativa di poca tossicità.

Gli antimalarici possono aggiungersi con lo steroide per contribuire a mantenere il miglioramento poichè lo steroide è affusolato ed interrotto. In quei casi che sono gravi, resistenti al trattamento come notato sopra o sono diventati cronici, può essere aggiunta una terapia immunosoppressiva. Una contabilità più completa degli agenti e della strategia di trattamento può essere trovata nella sezione su SLE.

Cosa succede ai pazienti con lupus indotto da farmaci?

Fortunatamente, la maggior parte dei pazienti avrà la malattia remittente con poco o nessun danno permanente dell’organo finale.

Come utilizzare team care?

Le consultazioni sono indicate dalla patologia specifica dell’organo. Cardiologia, dermatologia e nefrologia saranno più spesso consultati.

Esistono linee guida di pratica clinica per informare il processo decisionale?

Al momento non ci sono linee guida.

Qual è la prova?

Chang, C, Gershwin, IO. “Lupus eritematoso indotto da farmaci”. Droga Saf. vol. 34. 2011. pp. 357-374.

Katz, U, Zandman-Goddard, G. “Lupus indotto da farmaci: Un aggiornamento”. Autoimmunità Recensioni. vol. 10. 2010. pp. 46-50.

Williams, VL, Cohen, PR. “Sindrome lupus-simile indotta da TNF alfa antagonista: relazione e revisione della letteratura con implicazioni per il trattamento con antagonisti alfa TNF alternativi”” Int J Dermatol. vol. 50. 2011. pp. 619-25.

Zandman-Goddard, G, Solomon, M, Rosman, Z. “Lupus”. 2011. pp. 1-10.

Callen, JP. “Lupus eritematoso cutaneo subacuto indotto da farmaci”. Lupus. vol. 19. 2010. pp. 1107-1111.