Introduzione

I corpi chetonici, inclusi acetoacetato, 3-β-idrossibutirrato e acetone, sono normali prodotti metabolici della degradazione degli acidi grassi nel fegato. I livelli normali dei corpi chetonici sono <0,5 mM e i livelli>1,0 mM è definito come iperketonemia e il livello> 3.0 mM indicano chetoacidosi.1 Alcune condizioni fisiologiche, come l’esercizio fisico prolungato, una dieta scorretta durante la gravidanza o una dieta chetogenica, provocano un lieve o moderato aumento dei livelli corporei di chetoni nel corpo. I risultati di aumento dalla disponibilità insufficiente di glucosio che piombo alla ripartizione aumentata di grasso negli acidi grassi che possono essere ossidati e decomposti nel fegato per formare i corpi del chetone.

In alcune condizioni patologiche, quando la glicemia è troppo alta, la barriera di utilizzo del glucosio nei tessuti periferici è aggravata, i corpi chetonici ottenuti dal metabolismo dei grassi nel fegato superano la capacità di utilizzo dei tessuti periferici, con conseguente alto contenuto di corpo chetonico nel sangue, che porta a chetosi e chetonuria.2 Senza rilevamento e controllo tempestivo, è facile svilupparsi in chetoacidosi diabetica (DKA), che si traduce in una serie di fenomeni fisiopatologici tra cui acidosi, disturbi dell’equilibrio elettrolitico, insufficienza circolatoria, insufficienza renale e disfunzione del sistema nervoso centrale.

Anormale metabolismo del glucosio durante la gravidanza si riferisce allo stato di iperglicemia, che si verifica durante la gravidanza, tra cui diabete mellito gestazionale (anomalie del metabolismo del glucosio che non raggiunge il livello di diabete conclamato durante la gravidanza, GDM), e palese diabete in gravidanza (il glucosio nel sangue in qualsiasi momento durante la gravidanza incontra il diabete standard per i non-incinta persone), e pregestational diabete mellito (diabete diagnosticato prima della gravidanza, PGDM, tra cui pregestational il diabete di tipo 1 e pregestational diabete di tipo 2).3 Studi hanno dimostrato che le persone in gravidanza hanno maggiori probabilità di sviluppare chetosi rispetto alle persone non gravide.4 Influenzato da molteplici fattori di rischio di gravidanza e iperglicemia, le persone con metabolismo anormale del glucosio durante la gravidanza sono a maggior rischio di chetosi. Questo articolo esamina l’impatto della chetosi in tutti i tipi di metabolismo del glucosio anormale sui risultati della gravidanza, opinioni da diverse linee guida sulla chetosi nel diabete gestazionale, metodi di test clinici per corpi chetonici e opinioni diverse sul test del chetone in gravidanza.

Chetosi nel metabolismo anormale del glucosio Durante la gravidanza

Per soddisfare le esigenze di crescita e sviluppo fetale, le donne in gravidanza normali subiscono una serie di cambiamenti nel metabolismo del glucosio, tra cui una maggiore resistenza all’insulina nei tessuti circostanti, aumento dell’escrezione e dell’utilizzo del glucosio, aumento della gluconeogenesi epatica nel terzo trimestre1 Tra questi, l’aumento dell’utilizzo e dell’escrezione del glucosio porta ad un tasso più rapido di riduzione della glicemia a digiuno delle donne in gravidanza, che è la base fisiologica per le normali donne in gravidanza per sviluppare facilmente la chetosi da fame durante il digiuno per lungo tempo. Paterson et al hanno studiato i valori chetonici del sangue e dei chetoni delle urine di 22 donne in gravidanza sane e hanno riferito che il chetone medio del sangue delle donne in gravidanza era molto più alto di quello delle donne non gravide, il che dimostra che le donne incinte hanno maggiori probabilità di sviluppare chetosi rispetto alle donne non gravide.4

Nel 1993, M W Carpenter suggerì in una revisione dei cambiamenti metabolici nel diabete gestazionale che le donne in gravidanza con GDM avevano maggiori probabilità di sviluppare chetosi allo stesso peso.5 Il team di Sara L White ha confrontato i profili metabolici di 646 donne in gravidanza obese, incluse le donne in gravidanza 198 che hanno sviluppato GDM durante la gravidanza, e ha scoperto che le donne in gravidanza con GDM avevano un metabolismo chetonico più elevato rispetto a quelli senza GDM.6 Questo forse rilevante per la funzione delle cellule β pancreatiche è compromessa e non può secernere insulina sufficiente, gestazionale alterata tolleranza al glucosio tra cui GDM si verifica.7 La carenza di insulina può portare ad aumentare la lipolisi e il disturbo del metabolismo dei grassi, che porta ad aumentare i corpi chetonici liberi dal plasma e si traduce facilmente in iperketemia e chetonuria.8 Per le pazienti in gravidanza con metabolismo del glucosio anormale, la terapia nutrizionale è il principale trattamento clinico. L’assunzione alimentare impropria provoca eccessive restrizioni sull’assunzione di energia e aumenta la probabilità di chetosi da fame. Il rischio di chetosi da fame è aumentato dal vomito causato da reazioni precoci di gravidanza e compressione uterina nel terzo trimestre che porta a un apporto energetico insufficiente.2 Questi meccanismi indicano che le donne con metabolismo anormale del glucosio durante la gravidanza hanno un rischio maggiore di chetosi rispetto alle donne in gravidanza normali come confermato in precedenza. Sotto la premessa di uguale peso, le donne in gravidanza con GDM hanno maggiori probabilità di sviluppare chetosi rispetto alle normali donne in gravidanza. Gli studi hanno anche dimostrato che il contenuto di corpo chetonico delle donne in gravidanza con PGDM era superiore a quello delle donne in gravidanza normali e le donne in gravidanza con OGTT normale avevano livelli più bassi di chetosi rispetto alle donne in gravidanza con GDM confermato tra 25 e 37 settimane di gravidanza.9 Questi studi dimostrano che un metabolismo anormale del glucosio durante la gravidanza può influenzare l’incidenza della chetosi.

Meccanismo degli esiti avversi causati dalla chetonemia

Studi multipli, inclusi esperimenti su animali, hanno dimostrato che l’ambiente ad alto contenuto di chetoni può causare esiti avversi sia per la madre che per il feto, sebbene il meccanismo non sia ancora chiaro.10,11 Embrioni di topo esposti all’acido β-idrossibutirrico hanno mostrato artificialmente anomalie tra cui rallentamento dello sviluppo e chiusura anormale del tubo neurale, e prima l’embrione, maggiore è la dose di esposizione e l’incidenza di deformità.11 Modelli animali esposti a livelli elevati di chetoni durante la gravidanza hanno mostrato malformazioni di cuori più grandi, volumi embrionali totali più grandi e compromissione dello sviluppo cerebrale rispetto ai controlli con corpi chetonici normali.10 Ma i primi studi hanno sottolineato che il livello teratogeno dei corpi chetonici nel sangue nei modelli animali è da 20 a 40 volte quello delle condizioni normali, può essere difficile da raggiungere nel caso della chetoacidosi.12 Tuttavia, una revisione nel 2015 sulla chetoacidosi durante la gravidanza diabetica ha suggerito che il possibile danno dei corpi chetonici al feto dovrebbe essere discusso in combinazione con gli effetti dei corpi chetonici su diversi organi del feto in situazioni non estreme e i patomeccanismi alla base di questi effetti.13 Studi fisiologici esistenti hanno dimostrato che i livelli del corpo chetonico sono associati allo sviluppo strutturale del cervello embrionale, 14 all’assorbimento di glucosio da parte dei cardiomiociti,15 alla crescita delle cellule tubulari, 16 e marcatori convalidati nei vasi sanguigni.17 Attualmente non ci sono studi su animali che simulano gli effetti avversi dell’iperketonemia sulla madre e sulla prole in modelli di disglicemia gestazionale. Nel caso di glicemia anormale e corpi chetonici durante la gravidanza, quali aspetti degli esiti avversi materni e della prole sono più colpiti meritano di essere discussi e studiati.

Relazione tra livelli anormali del corpo chetonico e diversi esiti avversi della gravidanza

Anomalie incontrollate della glicemia durante la gravidanza porta a una varietà di esiti avversi della gravidanza. Gli studi hanno dimostrato che uno scarso controllo della glicemia nella GDM è associato a macrosomia, ipoglicemia neonatale, ittero neonatale e malformazioni congenite di più organi.18 Allo stesso tempo, lo stato di iperglicemia durante la gravidanza è anche considerato strettamente correlato a una varietà di complicazioni durante il parto e al tasso di taglio cesareo. Tuttavia, non ci sono molti studi sulla relazione tra chetosi causata da glucosio nel sangue anormale in gravidanza e esiti negativi della gravidanza.

Corpi chetonici e malformazioni congenite

Già nel 1989, un esperimento su animali aveva proposto che l’acido β-idrossibutirrico avesse un effetto sinergico con il glucosio, influenzando la crescita embrionale e inducendo malformazioni embrionali.19 Le ricerche sulla correlazione tra il contenuto del corpo chetonico e le malformazioni fetali condotte da Qingxin et al e Xinyuan et al rispettivamente nel 2016 e nel 2018 hanno dimostrato che maggiore è il contenuto del corpo chetonico, maggiore è il rischio di malformazioni congenite nella prole.20,21 Malformazioni fetali che sono statisticamente correlate con il contenuto di corpo chetonico nei due studi includono labbro leporino e palatoschisi, malformazioni del sistema cardiovascolare, malformazioni del sistema nervoso (come anencefalia e spina bifida) e malformazioni del sistema digestivo.

Corpi Chetonici e Alterato Sviluppo del Sistema Nervoso Centrale

In condizioni fisiologiche normali, corpi chetonici, svolgono un indispensabile ruolo fisiologico del sistema nervoso centrale, compreso il cervello, ma ci sono evidenze che l’esposizione ad alta chetone ambienti durante la gravidanza può influenzare lo sviluppo neurale del feto, e questo effetto è ancora presente dopo la consegna. Rizzo et al hanno monitorato le condizioni post-nascita di 196 progenie singleton di donne incinte (95 di loro con diabete mellito pregestazionale, 101 con diabete mellito gestazionale) e hanno utilizzato le scale Bayley dello sviluppo infantile e infantile e il test Bruininks-Oseretsky di competenza motoria per la prole all’età di 2 e 6 a 9 anni. I risultati hanno mostrato che i punteggi medi della prole in due test erano inversamente proporzionali al contenuto di acido β-idrossibutirrico della madre durante la gravidanza e il parto.22 In un altro studio sullo sviluppo neuropsicologico della prole di madri diabetiche, Rizzo et al hanno raccolto i punteggi della prole della scala di valutazione comportamentale neonatale e della scala di intelligenza Stanford-Binet, li hanno confrontati con indicatori biochimici delle madri diabetiche durante la gravidanza e hanno scoperto che il QI dei bambini era negativamente correlato con il contenuto di β-idrossibutirrato23

Corpi chetonici e macrosomia

La macrosomia è definita come un peso alla nascita maggiore o uguale a 4000g, e sia l’iperglicemia che l’iperinsulinemia portano ad aumentare l’accumulo di grasso nel corpo del feto, il che si traduce in un aumento del peso fetale per produrre macrosomia.24 Uno studio retrospettivo comprendente 1981 casi di donne in gravidanza con GDM e macrosomia associata ha analizzato i fattori di rischio di GDM, corpi chetonici e lipoproteine ad alta densità, i trigliceridi sono stati trovati come indicatori significativi di GDM con macrosomia.25 Il meccanismo fisiologico specifico con cui i corpi chetonici causano la macrosomia non è noto per il momento, forse legato al fatto che l’iperglicemia predispone alla chetosi.

Corpi chetonici e complicazioni durante il parto

Nel 2018, Huang et al hanno monitorato e registrato i chetoni urinari e i risultati del parto di 570 donne in gravidanza con GDM durante il parto e hanno scoperto che la chetonuria materna è abbastanza comune nelle donne con GDM che non hanno partorito.26 Secondo il diverso contenuto di chetoni nelle urine, 570 soggetti sono stati divisi in tre gruppi: chetonuria e chetosi negative, moderate. Confrontando le complicanze della nascita tra diversi livelli di chetone urinario, Huang SY et al hanno scoperto che l’incidenza di FHR III, la contaminazione del liquido amniotico di terzo grado e l’emorragia postpartum aumentavano con lo sviluppo di chetonuria. Allo stesso tempo, le donne incinte nel gruppo di chetosi con la chetonuria più grave hanno impiegato molto più tempo per partorire rispetto alle donne negli altri due gruppi e hanno avuto un tasso più elevato di parto vaginale operativo. I ricercatori ritengono che la possibile ragione sia il combustibile metabolico nelle donne in gravidanza con chetonuria non è glucosio ma lipidi, e gli studi hanno dimostrato che la mancanza di glucosio durante il parto aumenta i tempi di consegna rispetto alle donne in gravidanza con glucosio sufficiente.27 Si ritiene che l’aumento del tasso di consegna vaginale operativa sia correlato all’aumento di altre complicanze avverse durante il parto.

Monitoraggio e trattamento dei corpi chetonici in pazienti con metabolismo anormale del glucosio durante la gravidanza

Metodi per rilevare i corpi chetonici

I metodi per rilevare i corpi chetonici includono il test delle urine e il test del sangue per i chetoni. Il test delle urine per i chetoni si basa sul principio della reazione nitroprussiato di sodio che è comunemente usato nel reparto ambulatoriale. Poiché il nitroprussiato di sodio reagisce solo con acetoacetato e acetone, il contenuto di acido β-idrossibutirrico (che è il metabolismo predominante nella chetosi) non è espresso. Ma il rapporto tra acido acetoacetico e acido β-idrossibutirrico nel corpo umano è di circa 1: 10, perché la quantità di chetoni misurata nelle urine non rappresenta la vera concentrazione di chetoni plasmatici. Nel frattempo, la misurazione del chetone urinario è influenzata dalla produzione di urina e dalla media della concentrazione all’interno dell’urina contenuta nella vescica. Infine, la lettura delle urine può ancora aumentare anche l’acidosi scompare a causa dell’ossidazione tra sangue β-idrossibutirrico e acetoacetato.28 Questi fanno il test delle urine per i chetoni, che utilizza acetoacetato e acetone nelle urine come materiali di rilevamento, ha una certa isteresi. Allo stesso tempo, la concentrazione di corpi chetonici nelle urine riflette il contenuto di tutti i corpi chetonici accumulati dall’ultima minzione del corpo umano, quindi il test delle urine per i chetoni è influenzato dalla produzione di urina del paziente.29

I chetoni del sangue non sono influenzati dai farmaci o dalla funzione renale, quindi i campioni possono essere riservati senza ritardi, il che favorisce una rapida diagnosi della malattia e quindi l’analisi del sangue per i chetoni è stata gradualmente riconosciuta nella pratica clinica.30 L’analisi del sangue per i chetoni comprende il metodo enzimatico di misurazione dell’acido β-idrossibutirrico nel plasma o nel siero con un analizzatore biochimico completamente automatico e il metodo elettrochimico di misurazione dell’acido β-idrossibutirrico nel sangue capillare con un misuratore di chetoni del sangue.2 Studi hanno dimostrato che il livello di acido β-idrossibutirrico misurato nei capillari è significativamente correlato con il livello di chetoni sierici e i livelli di chetoni nel sangue periferico misurati nei capillari possono essere considerati come i livelli in tempo reale di chetoni nel sangue nel corpo.31 Il “Expert Consensus on Blood Chetone Monitoring for Diabetes in China” raccomanda che le donne con GDM debbano essere monitorate per i chetoni del sangue durante il trattamento dietetico, il monitoraggio giornaliero della glicemia e la gravidanza precoce quando la reazione precoce della gravidanza è forte.2

Il chetone deve essere monitorato dopo i pasti. Il monitoraggio del digiuno può portare a falsi positivi. Le linee guida ACOG suggeriscono che le donne in gravidanza con diabete prenatale dovrebbero monitorare i chetoni quando il loro glucosio nel sangue raggiunge 200 mg / dL per prevenire il DKA.32 Altre linee guida raccomandano principalmente che i corpi chetonici siano monitorati immediatamente quando vi è un sospetto rischio di DKA.

Raccomandazioni di varie linee guida per il monitoraggio dei corpi chetonici durante la gravidanza

Attualmente, le linee guida di varie associazioni di diabete in tutto il mondo menzionano tutte la chetosi nella gestione del diabete gestazionale, ma i focus sono diversi (Il contenuto specifico è mostrato nella Tabella 1).32-35 Tra di loro, le linee guida dell’American Diabetes Association, l’American College of Ostetrici e Ginecologi, e il Comune Britannico Diabete di Società di concentrarsi di più sulla prevenzione dell’acidosi diabetica, mentre la Federazione Internazionale di Ostetricia e Ginecologia e il Cinese, il Diabete di Società di concentrarsi di più sul rapporto tra il controllo della dieta e l’insorgenza di fame chetosi per discutere il monitoraggio dei corpi chetonici.

Table 1 The Different Focuses of Guidelines for Ketosis in Gestational Diabetes

Treatment of Ketone Bodies in Abnormal Glucose Metabolism

The methods of blood glucose control during pregnancy mainly include diet control, moderate exercise, and medication to reduce blood glucose levels. Le “linee guida cinesi per la prevenzione e il trattamento dello stato T2DM” hanno proposto che il controllo della glicemia dei pazienti con GDM dovrebbe evitare il più possibile i farmaci ipoglicemici orali e la terapia insulinica dovrebbe essere eseguita quando il trattamento dietetico sul controllo della glicemia non è efficace. Le donne in gravidanza con glicemia anormale hanno esigenze dietetiche più complesse rispetto alle normali donne in gravidanza perché hanno bisogno di ingerire abbastanza macroelementi e oligoelementi per lo sviluppo fetale limitando la crescita postprandiale del glucosio nel sangue. Tra i nutrienti, l’assunzione di carboidrati ha il maggiore impatto sulla glicemia postprandiale e il glucosio dei carboidrati è anche il principale substrato energetico per la placenta e il feto. L’ultima letteratura suggerisce che l’assunzione di contenuto di carboidrati delle donne in gravidanza con glicemia anormale dovrebbe essere individualizzata dai dietisti clinici e l’attenzione dovrebbe essere prestata al tipo di carboidrati e gli alimenti amidacei con fibre alimentari più elevate dovrebbero essere selezionati come alimento principale.36 Se l’educazione alimentare è inefficace e le donne con glicemia anormale in gravidanza non riescono a seguire o regolare il loro piano dietetico senza autorizzazione, possono avere glicemia anormale o chetoni del sangue causati da una dieta scorretta. Tuttavia, alcuni studiosi ritengono che il controllo della dieta durante la gravidanza, in particolare la restrizione dell’assunzione di carboidrati, aumenterà la possibilità di chetosi. Secondo il 2017 ”International Diabetes Federation Diabetes Atlas”, circa 16.il 2% delle donne in gravidanza in tutto il mondo ha disturbi di carboidrati durante la gravidanza e dal 75% al 90% di loro sono pazienti con GDM.37 Uno studio randomizzato controllato che ha coinvolto 436 donne in gravidanza obese ha rilevato che i livelli di acido β-idrossibutirrico e acidi grassi nelle donne in gravidanza che avevano subito un intervento dietetico aumentato, cioè una diminuzione dell’assunzione di carboidrati porterebbe ad un aumento del metabolismo dei grassi che può produrre corpi chetonici.38 Uno studio nel 2015 ha confrontato i valori di chetoni nel sangue e gli stati metabolici di 180 donne con diabete gestazionale e ha scoperto che la perdita di peso delle donne in gravidanza era correlata con l’acido β-idrossibutirrico.27 Tuttavia, da 2016 a 2018, Mijatovic et al hanno diviso casualmente le donne 46 con diabete gestazionale nel gruppo a basso contenuto di carboidrati e nel gruppo di cura di routine, e hanno scoperto che non vi erano differenze significative nei valori di chetoni nel sangue e nei risultati della gravidanza tra i due gruppi di donne in gravidanza.39 Pertanto, resta ancora da studiare se il controllo dietetico per le donne in gravidanza con GDM porterà alla comparsa di chetosi.

Quando l’aumento dei corpi chetonici è causato da glicemia alta, i farmaci devono essere usati per ridurre razionalmente il livello di glucosio nel sangue. In Cina, il primo farmaco di scelta per la glicemia anormale durante la gravidanza è l’insulina. La metformina è disponibile ma non raccomandata. L’osservazione dell’utilizzo e della rimozione dei corpi chetonici attraverso la tecnologia tracer ha rilevato che l’insulina può ridurre efficacemente il contenuto di corpi chetonici in tre aspetti: inibendo la lipolisi, inibendo la produzione di corpi chetonici nel fegato e accelerando l’uso di chetoni da parte dei tessuti circostanti.40 Non ci sono prove certe dell’effetto di metformin sul contenuto di corpi di chetone nel corpo nella condizione di glucosio di sangue anormale.

Quando le donne in gravidanza con glicemia anormale hanno corpi chetonici elevati, i sintomi chetonici delle donne in gravidanza devono essere alleviati prima per evitare lo sviluppo di chetoacidosi. Dopo aver controllato il corpo chetonico del sangue nell’intervallo normale, le cause dell’elevazione del corpo chetonico devono essere attivamente ricercate e smaltite separatamente in base alle cause. Se si tratta di chetosi della fame correlata al controllo dietetico, le donne incinte dovrebbero essere valutate per l’assunzione giornaliera di sostanze nutritive, regolare il programma dietetico e svolgere un’educazione sanitaria relativa al controllo dietetico per le donne incinte. Se l’elevazione del corpo chetonico è causata da iperglicemia, regolare l’attuale regime ipoglicemico e monitorare il digiuno e la glicemia postprandiale delle donne in gravidanza fino a quando il livello di glucosio nel sangue delle donne in gravidanza non è controllato entro il range di normalità.

Conclusione

Con il miglioramento degli standard di vita, l’incidenza di GDM è aumentata negli ultimi anni e gli effetti negativi dell’alto glucosio in gravidanza su donne in gravidanza e feti hanno anche prestato sempre più attenzione. Un certo numero di studi clinici hanno dimostrato che gli alti corpi chetonici nelle donne con GDM sono associati a vari esiti avversi della gravidanza. Pertanto, i medici dovrebbero prestare particolare attenzione al livello del corpo chetonico del paziente durante l’esecuzione di controlli regolari su donne con diabete gestazionale e fornire educazione sanitaria alle donne in gravidanza sui rischi di corpi chetonici elevati. La chetosi transitoria lieve non causerà gravi danni alle donne in gravidanza sotto trattamento tempestivo, mentre la chetoacidosi può mettere in pericolo la salute e la vita delle donne in gravidanza. Tuttavia, gli effetti della chetosi da moderata a grave che non ha raggiunto la chetoacidosi e della chetosi lieve a lungo termine su donne in gravidanza e feti devono essere ulteriormente studiati.