sont maintenant l’une des principales catégories de médicaments chimiothérapeutiques. Plus de 45 inhibiteurs de kinases sont approuvés aux États-Unis pour le traitement du cancer et d’autres sont en cours de développement. Sur les 69 nouveaux médicaments approuvés par la FDA pour le cancer de 2015 à 2020, 23 étaient des inhibiteurs de la kinase. C’est l’un des domaines les plus actifs de la recherche en chimie médicale.

Les enzymes protéiques sont des chaînes d’acides aminés et lorsqu’un groupe phosphoryle, PO32−, est fixé de manière covalente à l’un des acides aminés, il modifie la configuration tridimensionnelle et la fonction de la protéine. Les protéines sont constamment phosphorylées et déphosphorylées dans les cellules vivantes. L’apoptose, la prolifération et la différenciation sont toutes affectées par la phosphorylation, les kinases sont une classe d’enzymes qui favorisent la phosphorylation. Lorsque ces kinases tournent mal, la fonction cellulaire normale peut mal tourner. La dérégulation de la kinase peut contribuer à la croissance du cancer.

Les médicaments administrés pour arrêter les kinases peuvent ralentir la prolifération des cellules malignes et l’angiogenèse (croissance des vaisseaux sanguins). Il existe de nombreuses kinases (538 dans le corps humain) et de nombreux composés inhibiteurs de kinases ont été trouvés. Certains d’entre eux se sont révélés utiles dans le traitement du cancer.

La plupart des inhibiteurs de kinases agissent sur les tyrosines kinases. Ces enzymes favorisent le transfert d’un groupe phosphate gamma de l’ATP vers un résidu tyrosine sur une protéine. Cette réaction chimique fonctionne comme un mécanisme de transduction du signal. D’autres kinases agissent sur les résidus de sérine ou de thréonine. Comme la tyrosine, la sérine et la thréonine sont des éléments constitutifs des acides aminés pour les protéines. En tant que médicaments oncologiques, les inhibiteurs de la kinase ont été créés à partir de la génétique moderne – la compréhension de l’ADN, du cycle cellulaire et des voies de signalisation moléculaires – et représentent donc un changement des méthodes générales aux méthodes moléculaires de traitement du cancer. Cela permet un traitement ciblé de cancers spécifiques, ce qui réduit le risque de dommages aux cellules saines et augmente le succès du traitement.

Un article publié dans la revue Molecular Cancer en 2018 affirmait que plus de 10 000 brevets avaient été déposés aux États-Unis pour des inhibiteurs de la kinase depuis 2001. Les scientifiques étudient la possibilité d’une inhibition de la kinase pour d’autres maladies, notamment l’hypertension et la maladie de Parkinson, mais nous nous concentrons ici sur les médicaments anticancéreux.

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (IET) sont une classe de médicaments de chimiothérapie qui inhibent ou bloquent une ou plusieurs des enzymes tyrosine kinases. Les récepteurs membranaires cellulaires sont ce que les scientifiques appellent des structures moléculaires qui envoient et reçoivent des signaux de l’environnement. Certains des récepteurs sont des enzymes et catalysent des réactions biochimiques.

Les tyrosines kinases des récepteurs (RTK) sont une famille de protéines kinases tyrosines. Les RTK couvrent la membrane cellulaire avec une partie intracellulaire (interne) et extracellulaire (externe). La partie intracellulaire élimine un groupe phosphate, un processus appelé déphosphorylation, du messager de la coenzyme ATP. La partie extracellulaire a des sites auxquels les protéines et les hormones d’envoi de signaux peuvent se lier. Beaucoup de ces liants de signalisation sont des facteurs de croissance.

Les facteurs de croissance sont impliqués dans l’initialisation et la régulation des cycles cellulaires. Le type de facteur de croissance détermine ses effets sur la cellule. Trois facteurs de croissance primaires sont liés à la tyrosine kinase. Les récepteurs de ces facteurs de croissance sont des membres de la famille RTK. Les facteurs de croissance épidermiques (EGF) aident à réguler la croissance et la différenciation des cellules. Les facteurs de croissance dérivés des plaquettes (PDGF) régulent la croissance et le développement des cellules. Les facteurs de croissance endothéliaux vasculaires (VEGFR) sont impliqués dans la création des vaisseaux sanguins.

Les facteurs de croissance et les kinases agissent ensemble comme s’ils étaient attachés à un interrupteur « marche/arrêt”. L’élimination d’un groupe phosphate modifie la forme et les actions de la protéine. Cela « active » essentiellement l’action (ou les actions) cellulaire. Lorsque l’action cellulaire est terminée, le groupe phosphate est éliminé et cette protéine est « désactivée. »Ce processus « marche / arrêt » peut être perturbé, souvent par une kinase mutée, et les actions peuvent devenir non régulées. Une RTK non réglementée liée à l’EGF, par exemple, pourrait entraîner une croissance et une division incontrôlées dans la cellule. La croissance cellulaire rapide pourrait alors conduire au cancer. Les mutations des RTK conduisent souvent à des oncogènes, qui sont des gènes qui aident à transformer une cellule saine en cellule cancéreuse.

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase traitent le cancer en corrigeant cette dérégulation. L’Imatinib, par exemple, bloque la liaison d’un récepteur kinase à l’ATP, empêchant la phosphorylation qui profiterait à la cellule cancéreuse et favoriserait la division cellulaire. Le gefitinib inhibe les EGFR, empêchant ce signal d’être bloqué « activé” et créant une prolifération incontrôlée.

Plus de 30 médicaments TKI, y compris l’imatinib et le gefitinib, ont été approuvés par la Food and Drug Administration pour une utilisation chez l’homme. Un TKI, le Tocéranib (Palladia), a été approuvé pour le traitement du cancer chez le chien. Les médicaments humains peuvent inhiber une ou plusieurs tyrosine kinases. L’Erlotinib (Tarceva), comme le Gefitinib, inhibe l’EGFR. Le Lapatinib (Tykerb) est un double inhibiteur de l’EGFR et une sous-classe appelée EGFR humain de type 2. L’EGFR n’est pas le seul facteur de croissance ciblé. Le Sunitinib (Sutent) est multi-ciblé, inhibant le PDGFR et le VEGF.

D’autres inhibiteurs de la tyrosine kinase sont plus spécialisés. Le sorafénib (Nexavar) cible une voie complexe qui conduirait à une cascade de signalisation de la kinase. Le nilotinib (Tasinga) inhibe la protéine de fusion bcr-abl et est généralement prescrit lorsqu’un patient présente une résistance à l’imatinib.

Plus de TKI sont actuellement en développement, bien que le processus soit lent et que plus de médicaments finissent par être abandonnés pendant les phases cliniques qu’ils ne soient approuvés.

Inhibiteurs d’ALK

ALK signifie lymphome kinase anaplasique. Le premier inhibiteur de l’ALK, le crizotinib, est maintenant considéré comme la première génération de médicaments de cette classe. Le Crizotinib agit sur l’ALK ainsi que sur les voies ROS1 et MET. Dans les premiers tests, les scientifiques ont découvert que ce médicament inhibait la voie ALK et que cette voie pourrait être une bonne cible pour les médicaments anticancéreux. Certains patients (pas tous) atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules présentent une mutation du système génique ALK.

La deuxième génération d’inhibiteurs de l’ALK comprend le céritinib, l’alectinib et le brigatinib. D’autres médicaments sont en développement et le lorlatinib a reçu le statut de médicament orphelin par la FDA, Les médicaments fonctionnent sur des cellules qui ont des « réarrangements chromosomiques” d’ALK.

Ce sont une forme de thérapie personnalisée. Le médecin peut commander un test du tissu de biopsie retiré du cancer. Si cela indique que les cellules malignes ont la mutation ALK (on dit qu’elles sont ALK-positives), ces inhibiteurs sont considérés comme une bonne forme potentielle de traitement.

Inhibiteurs de BTK

La tyrosine kinase de Bruton (BTK) est essentielle au développement de certaines cellules sanguines (mastocytes et cellules B). Trois médicaments qui inhibent cette protéine ont été approuvés pour le traitement du cancer:

Acalabrutinib

Ibrutinib

Zanubrutinib

Inhibiteurs de la FLT3

Les chats peuvent contracter un cancer appelé sarcome de McDonough félin et c’est en étudiant cela que les scientifiques ont identifié un oncogène – qui survient également chez l’homme – associé à une dérégulation d’un type de récepteur tyrosine kinase. Cette tyrosine kinase 3 de type fms (FLT3) joue un rôle clé dans la création de nouvelles cellules sanguines et intéresse donc les chercheurs qui étudient la leucémie. Des composés appelés inhalateurs FLT3 ont été développés. Comme d’autres inhibiteurs de la tyrosine kinase, ils se fixent au site de liaison de l’ATP de la kinase et empêchent la phosphorylisation de la protéine.

Seuls deux inhibiteurs de FLT3 sont sur le marché. La midostaurine est approuvée pour la leucémie myéloïde aiguë, mais l’étiquette indique que la LMA doit être FLT3-positive. En d’autres termes, une analyse des cellules sanguines malignes devrait montrer une mutation du gène FLT3. Mais cela reste un grand nombre de patients potentiels car 30% des cas de LAM sont positifs pour cette mutation. Le Giltéritinib a été approuvé en 2018, également pour la leucémie.

L’inhibiteur du FLT Quizartinib a été désigné pour le statut de percée par la FDA en août 2017, sur la base de bons résultats. C’est un signe positif pour l’approbation finale du médicament un jour. Le crénolanib est un autre inhibiteur du FLT3 de deuxième génération à l’étude. On espère que ces nouveaux médicaments seront moins toxiques que la première génération de la classe des médicaments.

Le Sorafénib montre également une certaine inhibition du FLT3 bien que nous ne l’incluions pas dans cette classe aux fins de ce site Web.

Les inhibiteurs de JAK

Les Janus kinases sont une forme de tyrosine kinase. Lorsqu’ils ont été découverts, ils ont reçu le nom de JAK pour « juste une autre kinase », mais ceux-ci ont ensuite été renommés pour le dieu romain Janus. Plusieurs médicaments ont été développés pour bloquer le JAK; un seul, le Ruxolitinib, est utilisé pour les patients cancéreux <

Inhibiteurs de la sérine et de la thréonine kinase

La sérine et la thréonine kinases ciblent les résidus de sérine et de thréonine sur l’ADN, et il existe également des médicaments qui inhibent ces enzymes. Certaines cibles recherchées par les chimistes médicinaux comprennent les kinases MAP, les ERK, les JNK activées par le stress et les kinases p38. Une sous-classe intéressante est celle des aurora kinases qui sont importantes dans la reproduction cellulaire (elles sont au cœur de la mitose et de la méiose.) Les Aurora kinases sont surexprimées dans certaines formes de cancer, en particulier la leucémie, et plusieurs dizaines de médicaments en développement les ciblent.

Inhibiteurs de BRAF

BRAF est un gène qui code pour la création de certaines enzymes de facteur de croissance – les enzymes font partie du système qui indique aux cellules comment se différencier, où aller et quand mourir. Si le gène BRAF mute, il peut entraîner un cancer. (BRAF est un « oncogène ».) Les scientifiques estiment que 5 à 10% des cancers humains impliquent un gène BRAF muté. Les mutations BRAF semblent être présentes dans la moitié des mélanomes et des cancers papillaires de la thyroïde, dans 3% des adénocarcinomes pulmonaires et dans 10% des cancers colorectaux. Ils se produisent également dans la leucémie et les cancers du cerveau. BRAF fait partie du groupe des kinases de la voie activée par les mitogènes (MAP).

Les médicaments classés comme inhibiteurs de BRAF – ou inhibiteurs de B–Raf – affectent les enzymes produites par le gène BRAF muté. L’analyse du tissu de biopsie peut indiquer si un cas présente cette mutation. Si c’est le cas, ce cancer est candidat au traitement par inhibiteur du BRAF. Les patients qui reçoivent des inhibiteurs de BRAF reçoivent généralement également un inhibiteur de MEK.

Vémurafénib

Dabrafénib

Sorafénib – considéré à la fois comme un inhibiteur du BRAF et un inhibiteur de la tyrosine kinase

Régorafénib – considéré à la fois comme un inhibiteur du BRAF et un inhibiteur de la tyrosine kinase

Les inhibiteurs de la kinase dépendants des cyclines

Les kinases dépendantes des cyclines sont un autre type de protéines impliquées dans le cycle cellulaire. Il y a 21 enzymes dans cette classe et elles sont nommées séquentiellement – CDK-1, CDK-2, etc.

Des composés qui inhibent ces enzymes sont à l’étude pour être utilisés comme traitements contre le cancer. Certains médicaments ciblent spécifiquement certaines enzymes, par exemple l’inhibiteur de CDK-4, tandis que d’autres sont considérés comme des inhibiteurs multi-CDK.

Lorsqu’une cellule commence à se reproduire, ce sont CDK4 et CDK6 qui font partie de la cascade biochimique qui démarre ce cycle. Les CDK sont également impliqués dans la transition de la phase G1 à la phase M (CDK-2) et de la phase G2 à la phase S.(CDK-1).

Les scientifiques ont mis au point plus de 30 inhibiteurs de CDK; c’est l’un des domaines les plus chauds de la chimie médicinale. Ils sont à l’étude pour le traitement du cancer et d’autres maladies, y compris la maladie de Cushing et la fibrose kystique. Trois ont été approuvés par la FDA pour le traitement du cancer.

Abémaciclib (Verzenio) inhibe CDK-4 et CDK-6

Palbociclib (Ibrance) inhibe CDK-4 et CDK-6

Ribociclib (Kisqali) inhibe CDK-4 et CDK-6

Le Seliciclib a été testé pour le traitement du cancer, mais cette ligne de recherche a pris fin.

Autres Inhibiteurs de la kinase

Inhibiteurs de la MEK

Une classe d’enzymes est la protéine kinase kinase curieusement nommée protéine kinase activée par un mitogène (la double utilisation de la « kinase” n’est pas une erreur, celles-ci sont appelées MAP2K, MEK, MAPKK.) Ceux-ci catalysent la phosphorylation de la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK). La voie MAPK est une chaîne de réactions qui transmettent des signaux de la surface de la cellule au noyau, et est importante dans la façon dont le corps détermine quelles protéines fabriquer et quand les cellules doivent se diviser. La voie MAPK est « dérégulée” dans environ 50% des cancers humains. Les scientifiques ont mis au point des médicaments pour inhiber ces enzymes et donc ralentir la multiplication des cellules malignes.

Cobimétinib

Tramétinib

Inhibiteurs de la tropomyosine kinase

Un seul inhibiteur de la tropomyosine kinase a été approuvé par la FDA : le Larotrectinib. Des mutations dans les gènes de cette kinase sont plus souvent trouvées dans des cancers relativement rares, mais une estimation est que 5000 cas diagnostiqués par an abritent des fusions de kinases des récepteurs de la tropomyosine.

Répartition des types d’inhibiteurs de la kinase

Avantages des inhibiteurs de la kinase

Les scientifiques s’intéressent aux inhibiteurs de la kinase car ils s’attaquent plus précisément aux cellules cancéreuses que les anciennes méthodes de chimiothérapie. Tous les médicaments de chimiothérapie cherchent à arrêter la division et la croissance cellulaires. Une faiblesse inhérente aux cellules cancéreuses est l’échec des mécanismes de réparation efficace de l’ADN endommagé ou modifié.

La destruction des cellules saines est l’un des principaux problèmes des traitements de chimio traditionnels. Les inhibiteurs de kinase, cependant, sont ciblés et agissent sur les voies qui ont mal tourné dans le cancer spécifique. Cette spécificité se traduit par moins d’effets secondaires et moins de temps à l’hôpital pour le patient. Dans de nombreux cas, il est possible de dépister les biopsies tumorales pour voir si le cancer d’un patient particulier présente une mutation pouvant être ciblée par le médicament.

Aujourd’hui, les inhibiteurs de kinase sont souvent utilisés dans le cadre d’une chimiothérapie combinée, mais les observateurs espèrent que les cliniciens pourront éventuellement utiliser des inhibiteurs de kinase sans médicaments de chimiothérapie conventionnels. Parce que les cellules malignes se développent rapidement et consomment une bonne quantité d’énergie, les scientifiques ont cherché à savoir si le jeûne intermittent du patient pouvait contrôler la croissance du cancer. Certains travaux scientifiques montrent que le jeûne et l’administration d’inhibiteurs de la kinase peuvent être aussi efficaces que la chimiothérapie conventionnelle sans effets secondaires aussi graves.

Selon un article publié fin 2018, les inhibiteurs de kinases représentent un quart des efforts de recherche et développement de l’industrie pharmaceutique.

Administration orale

De nombreux inhibiteurs de kinases sont pris par voie orale. L’administration orale ouvre la possibilité d’un problème potentiel dans le dimensionnement de la dose, car les modèles pharmacodynamiques sont construits sur l’hypothèse de certains taux d’absorption dans le système digestif du patient. Si le patient prend un antiacide ou un inhibiteur de la pompe à protons, l’adsorption de l’inhibiteur de la kinase dans les intestins pourrait être réduite. De plus, si le patient ou le soignant casse la pilule avant de l’avaler, le taux d’adsorption pourrait être plus élevé que le modèle pharmacodynamique ne le suppose. Pour certains médicaments, cela n’aura pas d’importance, mais les pilules sont formulées en supposant qu’elles seront avalées entières.

Autres médicaments inhibiteurs