Dempsey a reçu son premier coup de titre le 4 juillet 1919, contre la championne des poids lourds Jess Willard. Dempsey a renversé Willard sept fois au premier round et a remporté le combat après que Willard, qui avait la mâchoire cassée, ait refusé de sortir pour le quatrième round. « L’attaque de Dempsey n’avait rien d’artistique”, écrit l’International Boxing Hall of Fame.  » C’était de la rage pure. »
Willard prétendait que Dempsey « chargeait » illégalement des gants, une pratique courante pour les combattants de l’époque. Le manager de Dempsey, Jack « Doc » Kearns, a révélé dans ses mémoires qu’il avait chargé les gants de Dempsey, mais Dempsey ne le savait pas. Dempsey a nié avec véhémence l’allégation.
Dempsey, maintenant surnommé le « Manassa Mauler », était le champion, mais il n’était pas populaire. Il n’avait pas servi pendant la Première Guerre mondiale, et bien qu’il ait été acquitté d’évasion de projet, il a été critiqué pour être un « fainéant”, écrit Larry Schwartz d’ESPN.
Lors d’un combat en 1921, Dempsey est choisi pour incarner le méchant contre le héros de guerre français Georges Carpentier. Avant la première porte d’un million de dollars de l’histoire de la boxe, Dempsey a éliminé Carpentier au quatrième round.
Dempsey a pris deux ans de congé en 1924 et 25, à la suite d’un combat contre l’Argentin Luis Angel Firpo dans lequel Dempsey a été envoyé dans les cordes et sur la ligne de presse au premier tour. Dempsey a récupéré pour battre le compte de 10 et a éliminé Firpo au deuxième tour.
Dempsey retourne à la boxe en 1926 pour combattre Gene Tunney, qui le bat durement en 10 rounds. Après le combat, sa femme, l’actrice Estelle Taylor, a demandé ce qui n’allait pas. Dempsey répondit: « Chérie, j’ai oublié de me baisser. »
Ironiquement, la popularité de Dempsey a grimpé après avoir perdu. Après avoir battu Jack Sharkey, Dempsey a reçu une revanche contre Tunney devant 104 943 fans au Soldier Field de Chicago, le premier box-office de boxe de 2 millions de dollars.