POINTS CLÉS

• Le pronostic des patients atteints de mCRPC s’est amélioré au cours des dernières années en raison de l’introduction de nouveaux agents.r•* La séquence optimale d’administration de ces agents thérapeutiques reste une cible mobile et n’est pas bien établie. Les décisions sont généralement prises en fonction des conditions cliniques et des caractéristiques de la maladie des patients, ainsi que du profil de sécurité et de la disponibilité de nouveaux médicaments.
• Récemment, le cabazitaxel a amélioré les résultats en troisième ligne après le docétaxel et un ARTA. L’Olaparib est une option supplémentaire pour le traitement de deuxième et de troisième intention chez les patients présentant des altérations du BRCA1, du BRCA2 et de l’ATM.
• La compréhension des mécanismes de résistance peut fournir une justification pour suggérer des stratégies spécifiques.
• Un sous-ensemble de patients peut bénéficier de thérapies à visée moléculaire, ce qui souligne l’importance des tests génomiques dans le cadre résistant à la castration.
• L’immunothérapie peut apporter des avantages à certains sous-ensembles de patients, tels que ceux présentant des tumeurs à MSI élevé. Des études concernant la thérapie d’association avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont en cours.

Le cas

Un homme de 69 ans ayant des antécédents médicaux de cancer de la prostate métastatique traité par un traitement de privation d’androgènes (TDA) avec du leuprolide pendant 18 mois présentait une nouvelle douleur lombaire et un taux d’antigène prostatique spécifique (PSA) qui est passé d’un nadir de 3 ng / mL à 75 ng / mL avec une suppression adéquate de la testostérone. Une tomodensitométrie et une analyse osseuse ont montré de nouvelles lésions osseuses, sans atteinte viscérale. Par conséquent, le diagnostic de cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) a été posé et il a commencé un traitement avec du docétaxel et de l’acide zolédronique avec un bénéfice clinique et une tolérance adéquate. L’évaluation de la réponse après 6 cycles a montré que le taux de PSA diminuait à 7 ng / mL et qu’il y avait une maladie stable à l’imagerie.

Cependant, après 9 cycles de docétaxel, le patient s’est plaint de douleurs à la hanche gauche et au rachis lombaire. La scintigraphie osseuse a confirmé de nouvelles métastases osseuses dans l’os iliaque gauche. À ce moment-là, son taux de PSA était de 63 ng / mL. Il a reçu une radiothérapie palliative au bassin gauche et a commencé l’abiratérone avec de la prednisone. Il présentait une amélioration symptomatique et une réponse biochimique avec un taux de PSA de 10 ng/mL.

Six mois plus tard, la progression de la maladie a été documentée avec un taux de PSA de 262 ng / mL, une augmentation du nombre de lésions osseuses et de nouveaux nodules sous-pleuraux bilatéraux métastatiques (Figure 1).

Quelle est la meilleure option de traitement pour ce patient?
A. Enzalutamide
B. Rechallenge du docétaxel
C. Cabazitaxel
D. Radium-223
E. Sipuleucel-T

Bonne réponse:

C. Cabazitaxel améliore les résultats cliniques chez les patients atteints de CRPC métastatique (mCRPC) précédemment traités par du docétaxel et un agent ciblant les récepteurs aux androgènes (ARTA).

Discussion

Le cancer de la prostate est le deuxième cancer le plus fréquent chez les hommes et la cinquième cause de décès par cancer dans le monde, avec une estimation de plus de 1,2 million de nouveaux cas et plus de 350 000 décès en 2018.1 Aux États-Unis, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent, comprenant 21% des nouveaux cas de cancer, et la deuxième cause de décès par cancer, avec plus de 30 000 décès annuels prévus pour 2020.2

L’ADT avec orchiectomie bilatérale ou un agoniste ou antagoniste de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante est l’épine dorsale du traitement du cancer de la prostate castration-naÃve métastatique depuis les années 19403. L’ajout de docétaxel ou d’un agent de ciblage du recteur des androgènes (ARTA), tel que l’abiratérone ou l’enzalutamide, à l’ADT est devenu un standard de soins pour ces patients sur la base des données d’essais randomisés de phase III montrant la supériorité du traitement combiné sur l’ADT seul en termes de survie globale (OS) et survie sans progression (SSP).4 à 6 patients sélectionnés présentant une maladie à faible volume peuvent également bénéficier d’un traitement local par radiothérapie de la tumeur primitive.7

Malgré des taux de réponse élevés, pratiquement tous les patients finissent par passer au CRPC dans un délai moyen de 2 ans après le diagnostic.4 Au cours des dernières années, plusieurs agents ont démontré des résultats cliniques améliorés dans ce contexte : docétaxel, 8 cabazitaxel, 9 abiratérone, 10, 11 enzalutamide, 12, 13 sipuleucel-T, 14 et radium-223.15 Ces agents peuvent être administrés pour améliorer la survie, mais il est souvent difficile de déterminer la meilleure stratégie de séquençage en raison de la rareté des comparaisons directes, prospectives et randomisées et du mouvement de bon nombre de ces agents pour les utiliser dans des états antérieurs de la maladie et de la résistance croisée entre agents.

Les stratégies de séquençage dans (mCRPC) sont influencées par le choix du traitement de première intention qui, en l’absence de comparaisons en tête-à-tête des ARTAs et du docétaxel, repose fréquemment sur les caractéristiques cliniques du patient (par exemple, présentation de la maladie, état fonctionnel, site des métastases, durée de réponse au traitement précédent, présence de comorbidités significatives, profil de toxicité du médicament, interactions potentielles, coût, disponibilité et préférences du patient).16

Chez les patients qui progressent après le docétaxel de première intention, plusieurs médicaments ont démontré une amélioration de l’OS. Dans l’essai TROPIC, le cabazitaxel a démontré un OS de 15 mois et une SSP de 2,8 mois.9 L’abiratérone a été associée à un OS de 14,8 mois et à une SSP de 5,6 mois dans l’essai COU-AA-301.10 Dans l’essai AFFIRM, l’enzalutamide a montré un OS de 18,4 mois et une SSP de 8,3 mois.12 Ces agents n’ont pas été comparés en tête à tête, de sorte que la supériorité de l’un sur l’autre ne peut être conclue. Le choix de la thérapie est généralement fait sur une base individuelle et l’expertise du médecin.

L’activité d’un agent hormonal ultérieur dans le mCRPC est limitée après l’échec d’un ARTA de première intention. Un essai prospectif de phase II au Canada a comparé l’enzalutamide après progression sur l’abiratérone et la séquence inverse. Chez les patients ayant reçu de l’enzalutamide de deuxième intention après l’abiratérone, le délai médian de progression de l’APS était de 3,5 mois contre 1,7 mois chez ceux recevant de l’abiratérone de deuxième intention après l’enzalutamide (HR, 0,66; P =.23).17 Les deux temps médians de progression du PSA ont été plus courts que les 10,2 mois enregistrés chez les patients traités par l’abiratérone après docétaxel dans l’étude COU-AA-301.10

Une analyse post hoc de l’essai COU-AA-302, dans lequel des patients ont reçu de l’abiratérone en première ligne, la SSP était inférieure à 4 mois chez ceux qui ont administré un autre ARTA en deuxième ligne, 18 contre 7,6 mois chez ceux qui ont reçu du docétaxel en deuxième ligne.19 Dans une autre cohorte rétrospective de 546 patients américains qui ont progressé après un traitement de première intention avec un ARTA, 340 ont reçu un autre ARTA et 206 ont reçu un taxane en deuxième intention. L’analyse a montré que le taux de réponse global (ROR) était plus élevé dans le groupe recevant une chimiothérapie que dans le groupe recevant un ARTA (44% vs 24%), mais il n’y avait aucune différence dans l’OS (HR, 0,90).20 Par conséquent, la réponse A (enzalutamide) peut ne pas être la meilleure option possible pour ce patient puisque l’abiratérone était le traitement antérieur qu’il a reçu.

Ces résultats suggèrent que l’utilisation séquentielle d’ARTAs peut entraîner une absence de réponse en raison du risque de résistance croisée, alors que le docétaxel reste actif, bien que moins que lorsqu’il est utilisé en première ligne. Un retraitement avec du docétaxel après utilisation en première ligne a également été décrit. Des analyses rétrospectives suggèrent que l’efficacité d’un rechallenge est associée à l’intervalle entre le dernier cycle de chimiothérapie de première intention à base de docétaxel et la progression. Certaines séries rapportent un bénéfice de la SSP avec un intervalle sans traitement de plus de 3 mois21,22; d’autres chercheurs suggèrent que le bénéfice clinique est réservé à ceux avec un intervalle sans traitement de plus de 6 mois, sans aucun bénéfice en OS. De plus, les données prospectives font défaut, et la réponse B (réallenge du docétaxel) pourrait être mieux réservée lorsqu’il n’y a pas d’autres traitements disponibles.

Dans le cadre de la troisième ligne, une analyse groupée de 13 études rétrospectives incluant 1016 patients a évalué le meilleur séquençage thérapeutique de nouveaux agents (ARTA-ARTA, ARTA-cabazitaxel et cabazitaxel-ARTA) après échec du docétaxel; aucune de ces stratégies n’a montré de supériorité évidente sur une autre, mais une séquence incluant le cabazitaxel a suggéré un avantage possible du système d’exploitation.23 Cela a été confirmé plus tard dans l’essai CARD de phase III, qui a randomisé 255 patients atteints de mCRPC ayant progressé en moins de 12 mois sous une ARTA antérieure, avant ou après un traitement par docétaxel, pour recevoir du cabazitaxel ou l’autre ARTA (abiratérone ou enzalutamide selon celle utilisée précédemment).24 La SSP médiane basée sur l’imagerie était de 8 mois avec le cabazitaxel contre 3,7 mois avec un ARTA (HR, 0,54; P ≤.001). L’OS médian était de 13,6 par rapport à 11 mois, respectivement (HR, 0,64; P =.008). Le bénéfice du cabazitaxel a été maintenu quelle que soit la séquence d’ARTA et de docétaxel. Ces données prospectives robustes suggèrent que le cabazitaxel est maintenant le traitement de troisième intention préféré après le docétaxel et 1 ARTA (tableau 1). Par conséquent, la réponse C (cabazitaxel) est actuellement la meilleure option pour ce patient, qui a une maladie progressive après le docétaxel et l’abiratérone.

Le radium-223 prolonge l’OS chez les patients traités par chimiothérapie naÃve (inaptes ou refusant le docétaxel) et docétaxel et est approuvé dans le traitement par CRCM avec métastases osseuses symptomatiques sans atteinte viscérale.15 Compte tenu de son mécanisme d’action, il n’existe pas de résistance croisée théorique avec les taxanes et les ARTAs, et il pourrait être utilisé dans n’importe quelle lignée chez des patients candidats. L’administration concomitante d’abiratérone et de radium-223 n’est pas recommandée, car les données de l’étude ERA 223 ont montré un risque accru d’effets indésirables lorsque les deux agents étaient utilisés simultanément.26 La réponse D (radium-223) n’est pas appropriée car notre patient souffre actuellement d’une maladie viscérale.

Sipuleucel-T est une immunothérapie cellulaire active autologue qui a montré une amélioration de l’OS dans le traitement mCRPC, avec un bénéfice de 4,1 mois par rapport au placebo.14 Cependant, l’essai IMPACT de phase III a exclu les patients présentant des métastases viscérales, et la réponse E (sipuleucel-T) ne conviendrait donc pas à ce patient.

L’un des points clés du traitement par séquençage est de comprendre le mécanisme de résistance aux thérapies. Le CRPC n’est pas indépendant des androgènes et continue de s’appuyer sur la signalisation des androgènes.27 Bien que l’enzalutamide et l’abiratérone représentent des percées dans le traitement de la mCRPC, environ 20% à 40% des patients n’ont aucune réponse à ces agents, et parmi ceux qui répondent initialement, pratiquement tous acquerront une résistance secondaire.

L’un des mécanismes de résistance les plus étudiés est la présence de variantes d’épissure des récepteurs aux androgènes (AR-Vs). Antonarakis et al28 ont démontré une association entre AR-V 7 (AR-V7) dans les cellules tumorales circulantes et un mauvais pronostic et une résistance à l’enzalutamide et à l’abiratérone chez les patients atteints de CRPC. Cependant, en l’absence d’essais prospectifs conçus pour tester la valeur prédictive de l’expression d’AR-V7 lors du choix entre un traitement à base de taxane et d’ARTA, sa détection n’a qu’une valeur pronostique.

Des études génomiques ont identifié un autre facteur potentiel de résistance dans les réarrangements ERG impliquant des gènes tels que TMPRSS2, SLC45A3 et NDRG1 qui sont transcrits par des récepteurs aux androgènes.16 Ces résultats pourraient représenter des cibles thérapeutiques potentielles à l’avenir.

Le CRPC est hétérogène sur le plan moléculaire, car jusqu’à 23% des mCRPC abritent des aberrations de la voie de réparation de l’ADN et 8% des découvertes de lignées germinales.25 Les altérations de la perte de fonction dans les gènes homologues de réparation de la recombinaison sont associées à une réponse à l’inhibition de la poly (ADP-ribose) polymérase.29 L’essai profond de phase III a comparé l’olaparib à l’enzalutamide ou à l’abiratérone chez des patients atteints de mCRPC présentant des altérations somatiques dans l’un des 15 gènes prédéfinis ayant un rôle dans la réparation de la recombinaison homologue dont la maladie avait progressé sur une ARTA antérieure.30 La SSP radiologique dans la cohorte A (y compris les altérations du BRCA1, du BRCA2 et de l’ATM) était de 7,3 mois dans le groupe olaparib contre 3,5 mois dans le groupe témoin (HR, 0,43; P =.0001), et le ROR était de 33 % contre 2,3 %. Les résultats du système d’exploitation sont immatures, mais une analyse intermédiaire a suggéré un avantage avec olaparib (HR, 0,64) malgré le croisement.

Enfin, des tumeurs présentant une instabilité des microsatellites élevée (MSI-high) et un déficit de réparation des discordances (MRD) sont trouvées chez 2% à 3% des patients atteints de mCRPC.25 Le pembrolizumab, inhibiteur du point de contrôle immunitaire, est approuvé pour le traitement des patients atteints de tumeurs solides abritant ces marqueurs. Dans un essai prospectif mené au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 11 patients atteints de mCRPC atteints d’une maladie à forte MSI ont été traités par une thérapie anti-programmée de la protéine de mort cellulaire 1 (PD-1) ou du ligand de mort cellulaire programmé 1 (PD-L1). Plus de 50% des patients ont obtenu une réponse PSA et 45% étaient toujours sous traitement jusqu’à 89 semaines.31 Chez les patients sans caractéristiques MSI-high ou MRD, les réponses au pembrolizumab sont plus modestes. Dans l’étude de phase II KEYNOTE-199 qui a inclus des patients atteints de mCRPC avec progression après docétaxel et au moins 1 traitement endocrinien ciblé, la ROR était de 5% chez les patients PD-L1 positifs et de 3% chez les patients PD-L1 négatifs. Parmi une troisième cohorte de patients atteints d’une maladie à prédominance osseuse, quel que soit le statut PD-L1, 22% ont réussi à contrôler la maladie.32 Le pembrolizumab est également à l’étude en association avec d’autres traitements. Dans un rapport préliminaire de l’essai KEYNOTE-365, le pembrolizumab associé à l’olaparib a démontré un taux de réponse PSA de 9%, une SSP radiographique de 4 mois et un OS de 14 mois.33

Le potentiel d’un traitement moléculaire ciblé chez les patients atteints de mCRPC met en évidence l’importance des tests génomiques dans cette population. On a conseillé à notre patient d’être testé pour élargir ses options de traitement.

Résultat de ce cas

Le patient a commencé le traitement par cabazitaxel à raison de 25 mg/m2 toutes les 3 semaines. Actuellement, il a reçu 2 cycles de chimiothérapie avec une toxicité légère (neuropathie périphérique de grade 1) et son taux de PSA a diminué de plus de 50%. Une tomodensitométrie de contrôle et une analyse osseuse pour évaluer la réponse sont en attente.

Information financière: Les auteurs n’ont aucun intérêt financier significatif ni aucune autre relation avec le fabricant de tout produit ou fournisseur de tout service mentionné dans cet article.

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