A Conversation With Nasser Hanna, MD

By Ronald Piana
December 25, 2017

Nasser Hanna, MD

huolimatta ennaltaehkäisyn, varhaisen toteamisen ja hoitojen edistymisestä keuhkosyöpä on edelleen yleisin syöpään liittyvien kuolemien aiheuttaja Yhdysvalloissa. Vaikka tupakointi on keuhkosyövän pääsyy, noin 10 prosenttia näistä potilaista on elinikäisiä tupakoimattomia, joille muun muassa sairauden molekyylikoostumus poikkeaa tupakointiin liittyvästä sairaudesta. Valaisemaan tätä mielenkiintoista ja monimutkaista kliinistä ilmiötä, ASCO Post äskettäin puhui kansallisesti pidetään keuhkosyövän asiantuntija Nasser Hanna, MD, professori, Department of Medicine, Division of Hematology/Oncology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis. Toht. Hannan tutkimus on keskittynyt rintakehän onkologiaan, erityisesti kaikenlaisen keuhkosyövän tutkimukseen ja hoitoon.

tupakoinnin jälkeiset riskitekijät

keuhkosyöpä on lisääntynyt niillä, jotka eivät koskaan tupakoineet, erityisesti naisilla. Onko meillä tieteellistä tietoa, joka selittää tämän kliinisen ilmiön syyn?

Yhdysvalloissa noin 20% keuhkosyöpää sairastavista naisista ei koskaan tupakoi ja noin 7% keuhkosyöpää sairastavista miehistä ei koskaan tupakoi. Ei ole olemassa lopullista vastausta siihen, miksi tupakoitsijat eivät koskaan sairastu keuhkosyöpään; on kuitenkin olemassa useita merkittäviä riskitekijöitä ulkopuolella tupakointi-liittyy keuhkosyöpään. Radonaltistus on keuhkosyövän kakkossyy. Radonia esiintyy kaikkialla maaperässä, joten maan alla työskentelevät altistuvat sille useammin, jopa ihmiset, joiden kodeissa on kellareita, joissa he viettävät aikaa. Keuhkosyövän ja asbestialtistuksen välillä on myös yhteys tietyissä työpaikoissa tai vanhoissa kodeissa, joissa on kätkettyä asbestia. Toinen työperäinen vaara on työskentely ympäristöissä, joissa altistutaan kroonisesti keuhkoja ärsyttäville aineille.

keuhkosyöpäriski on myös suurentunut niillä, joilla on perussairauksia, kuten tiettyjä autoimmuunisairauksia, ja niillä, joille kehittyy arpia keuhkoihin nomalignanssiin liittyvistä ongelmista. Aasiassa noin 50 prosenttia keuhkosyöpään sairastuvista naisista ei koskaan tupakoi, mikä saattaa osittain liittyä passiiviseen tupakointiin, koska miespolttajia on paljon monissa Aasian maissa. Ilmansaasteiden ja korkeassa lämpötilassa käytettävien keittotekniikoiden, joissa ei ole riittäviä savunpoistolaitteita, uskotaan myös edistävän keuhkovaurioita, ja syöpä kehittyy myöhemmin elämässä.

mahdolliset sukupuolierot ja biologiset erot

miksi naisten ja miesten välillä on niin todistettava ero tupakoimattoman keuhkosyövän esiintyvyydessä?

lopullisia vastauksia ei ole, mutta hypoteeseja on. Olemme jo pitkään pitäneet esimerkiksi yksilön kykyä metaboloida syöpää aiheuttavia aineita syöpäriskinä, ja yksilöiden välillä voi olla eroja. Näin ollen yhtäläinen altistuminen syöpää aiheuttaville aineille ei välttämättä aiheuta samanlaisia riskejä.

mitä tiedämme biologisista eroista kasvaimissa, jotka eivät koskaan tupakoineet verrattuna tupakoitsijoihin?

joissakin tapauksissa koskaan tupakoivien kasvaimet käyttäytyvät eri tavalla, ja DNA-mutaation kirjo näyttää aivan erilaiselta kuin tupakointiin liittyvässä keuhkosyövässä. Koskaan tupakoitsijat, jotka kehittävät keuhkosyöpää lähes yksinomaan adenokarsinooma. Okasolusyövät ja pienisolusyövät kehittyvät suuriin hengitysteihin, joissa savu on aiheuttanut DNA-mutaatioiden lisäksi myös kroonista ärsytystä, kun taas adenokarsinoomaa ei tyypillisesti esiinny ilmaputkissa vaan keuhkojen reuna-alueilla.

voi olla, että pienet hengitettävät hiukkaset, jotka eivät ole erityisen syövyttäviä keskushermostoon, lojuvat keuhkojen reuna-alueilla, minkä vuoksi koskaan tupakoiville saattaa kehittyä lähes yksinomaan adenokarsinooma. Tupakoivilla ei ole tapana hengittää yhtä syvään kuin tupakoimattomilla, minkä vuoksi syöpää aiheuttavat hiukkaset saattavat lojua eri puolilla keuhkoja.

noin 75% ajasta koskaan tupakoivilla ei ole targetoitavaa mutaatiota, toisin kuin tupakoitsijoilla, joissa on targetoitavissa oleva mutaatio noin 15% ajasta.

– Nasser Hanna, MD

Tweet tämä lainaus

toinen ero koskaan tupakoivien ja tupakoivien kasvainten välillä tulee ilmi, kun tutkitaan DNA-mutaatiospektriä. Noin 75% ajasta, koskaan tupakoitsijoilla on targetable mutaatio, toisin kuin tupakoitsijoilla, jossa on targetable mutaatio noin 15% ajasta. Tupakoitsijan DNA-mutaatioissa on yleensä noin 20 000-100 000 DNA-pistemutaatiota. Mutta koskaan tupakoivilla näemme noin 3000, jopa 10000 mutaatiota. Joten se on yhden log ero—90% vähemmän mutaatioita keskuudessa koskaan tupakoitsijoita.

lisäksi koskaan tupakoivilla on todennäköisemmin yksi onkogeeninen kuljettaja. Toisin sanoen heillä on paljon vähemmän mutaatioita kuin tupakoitsijoilla, mutta niillä on todella merkitystä. Noin puolella koskaan tupakoivista on mutaatio epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) geenissä, joka on vastakohta tupakoitsijoille, joista alle 10 prosentilla on EGFR-mutaatio. Koskaan tupakoitsijat ovat myös paljon todennäköisemmin anaplastinen lymfooma kinaasi (ALK) geenin poikkeavuus ja myös ROS1 ja MET. Lisäksi HER2 ja RET poikkeavuudet ovat paljon yleisempiä koskaan tupakoitsijoita. Tupakoitsijoilla on näitä mutaatioita, mutta niiden esiintyvyys on paljon pienempi. Toisaalta tupakoitsijoilla on taipumus kehittää mutaatioita KRAS-ja BRAF-geeneihin useammin kuin koskaan tupakoivilla.

vaste Immunoterapialle

Miten koskaan tupakoitsijat ja tupakoitsijat eivät reagoi-immunoterapioihin?

mielenkiintoista on, ettei koskaan tupakoivilla ole yhtä todennäköisesti suuria ilmentymiä proteiiniin ohjelmoidusta solukuoleman ligandista 1 (PD-L1), joka on immunoterapioiden biomarkkeri. Tämä tekee koskaan tupakoitsijat vähemmän todennäköisesti vastata nämä uudet aineet. Ironista kyllä, tupakoitsijat, joilla on suuri mutaatiorasitus, ilmaisevat todennäköisemmin PD-L1: tä, mikä tekee heistä herkempiä immunoterapioille.

immunoterapia tehoaa yleensä paremmin keuhkosyöpää sairastavilla tupakoitsijoilla, joilla on levyepiteelikudoksen histologia ja suuri mutaatiokasvain, kuin tupakoimattomilla. Nykyään ei ole koskaan tupakoitsijoita, jotka reagoivat immunoterapiaan, mutta paljon vähemmän kuin tupakoitsijat. Koskaan tupakoitsijat eivät yleensä pärjää paremmin kohdennetuilla hoidoilla kuin tupakoitsijat.

tupakoinnin Lopettamisaloitteet

tupakointiin liittyvä keuhkosyöpä on edelleen suurin syöpätappaja Yhdysvalloissa. Mitä mieltä olet tupakoinnin lopettamisaloitteista eri puolilla maata?

tupakoinnin merkittävään määrään vaikuttaminen edellyttää johdonmukaista ja jatkuvaa viestittelyä, ei ajoittaista ja satunnaista. Emme todellakaan voi luopua ponnisteluistamme, jos haluamme vähentää tupakointimääriä. Savuttomat työympäristöt, veroprosentit, tupakan pääsyn rajoittaminen alaikäisille sekä savukkeiden markkinoinnin ja mainonnan rajoittaminen ovat kaikki erittäin tehokkaita tupakoinnin vastaisia strategioita.

kohdennettujen ja immunoterapioiden räjähdysmäisen lisääntymisen vuoksi ei ole tavatonta, että metastasoitunutta tautia sairastavat potilaat elävät 2, 3, 4 vuotta ja sen jälkeenkin.

– Nasser Hanna, MD

Tweet tämä lainaus

the Centers for Disease Control and Prevention tarjoaa yleisiä osavaltiokohtaisia arvioita siitä, miten tehokas tupakanvalvontaohjelma voidaan tarjota. Lukuun ottamatta muutamia osavaltioita, kuten Kalifornia, joka tekee hyvää työtä, useimmat osavaltiot miss merkki melkoisesti suhteen niiden sitoutuminen resursseja lopettamista aloitteita.

se sanoi, että niin kauan kuin tupakka on laillinen tuote, emme koskaan pääse nollakäyttöön. Jos katsotaan esimerkiksi Utahia, siellä on maan alhaisin tupakointi (noin 10%) sen Mormoniväestön takia; joten jos voisimme tavoitella kansallista tupakointitasoa 10%, se olisi mielestäni saavutettavissa oleva tavoite.

Obaman kaudella Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto FDA sai vallan säädellä tupakkaa, mikä oli 100 vuotta voimassa ollut laki. Virasto pohtii keinoja vähentää nikotiinin määrää savukkeissa dramaattisesti. Nikotiinipitoisuuden alentaminen vähentäisi tupakan riippuvuutta huomattavasti.

Lopettamisajatukset

Onko keuhkosyövän tilasta päättäviä ajatuksia-eteenpäin?

viimeisen 5 vuoden aikana olemme edistyneet enemmän kuin edellisen 50 vuoden aikana yhteensä auttaaksemme potilasta, jolla on diagnosoitu keuhkosyöpä. Aiemmin oli epätavallista nähdä metastasoitunutta keuhkosyöpää sairastavien potilaiden elävän yli 6-12 kuukautta. Viimeisten 5 vuoden aikana kohdennettujen ja immunoterapioiden räjähdyksen myötä ei ole epätavallista, että metastasoitunutta tautia sairastavat potilaat elävät 2, 3, 4 vuotta ja sen jälkeen. Lisäksi olemme viime aikoina nähneet tietoja, jotka viittaavat siihen, että olemme tekemässä suuria edistysaskeleita keuhkosyövän varhaisemmista vaiheista kärsivien potilaiden parantamisessa. Edistysaskeleet perustuvat suureen DNA-ja immunologiseen tieteelliseen työhön, ja kunnia tulisi jakaa kaikille osapuolille. Olemme todella keskellä tuloksia muutos joillakin potilailla, joilla on keuhkosyöpä, valitettavasti ei kaikki. Tulevaisuus on kuitenkin valoisa.

keuhkosyövän tärkein puoli on tajuta, että voisimme poistaa 90% sairaudesta, jos pääsisimme eroon tupakasta. Näin ei tietenkään tule tapahtumaan, mutta jatkuvien lopettamisohjelmien ansiosta tupakan käyttö Yhdysvalloissa vähenee merkittävästi tulevina vuosina, mikä vähentää huomattavasti keuhkosyöpään liittyviä kärsimyksiä ja kuolemia. ■

paljastus: tohtori Hanna ilmoitti, ettei eturistiriitoja ole.