B Adaptiiviset immuunisolut naisen ylemmässä sukuelimessä

toisin kuin synnynnäiset solut, CD3+ T-lymfosyyttien määrä on suurin proliferatiivisen vaiheen aikana, ennen kuin se vähenee syklin aikana, ja pienin sekretorisen vaiheen aikana . T-lymfosyyttejä esiintyy endometriumissa tyvilymfoidisina aggregaatteina, mutta myös hajallaan stroomakerroksissa ja epiteelissä. Mielenkiintoista on, että toisin kuin perifeerisessä veressä, jonka CD4:CD8-suhde on 2: 1, CD8+ – sytotoksiset lymfosyytit ovat yleisemmin läsnä FGT: ssä . Lisäksi tämä suhde on moduloitu normaalin kuukautiskierron aikana. Tutkimus Mettler et al. endometriumin CD4+ – ja CD8+ T-lymfosyyttejä tutkittaessa todettiin, että varhaisen proliferatiivisen vaiheen aikana, FGT:n lymfosyyttien määrän huipulla, CD4+ – CD8+ – lymfosyyttien suhde oli 1: 1. Kun lymfosyyttien kokonaismäärä vähenee proliferatiivisen vaiheen kautta, havaitaan siirtyminen vallitsevaan CD8+ – jakaumaan, jossa CD4+ – CD8+ – suhde on ovulaation aikaan 1:2. Ovulaation jälkeen kokonais-ja pääasiassa CD4+ – lymfosyyttien määrä vähenee edelleen sekretorisen vaiheen aikana, jolloin CD4+: n ja CD8+: n suhde kuukautiskierron lopussa on 1: 4 .

endometriumin CD8+ – lymfosyyttien suuri määrä liittyy lymfosyyttien aggregaattien muodostumiseen keskivaiheilta ja sekretorisen vaiheen aikana, ja ne sisältävät lähes yksinomaan CD8+ T-lymfosyyttejä B-lymfosyyttiytimen ympärillä . Endometriumin T-solujen sytolyyttinen aktiivisuus on läsnä proliferatiivisessa vaiheessa, mutta ei eritysvaiheessa , mikä viittaa CD8+ – solujen toiseen toimintaan lymfaattisissa aggregaateissa kuukautiskierron jälkipuoliskolla, mikä mahdollisesti estää semiallogeenisen sikiön hylkimisen. Sytolyyttisen aktiivisuuden estyminen korreloi korkeisiin progesteroni-ja estradiolipitoisuuksiin, eikä tällaisia kiertoon liittyviä muutoksia endometriumin sytolyyttinen T-solujen kapasiteetissa ole havaittu postmenopausaalisilla naisilla .

FGT: n tärkein tehtävä on ylläpitää lisääntymistä, koska tällainen vasteiden immuunisäätely antigeenisesti erillisiä sikiöitä ja istukoita vastaan on välttämätöntä. CD4+ T-auttajasoluihin erikoistuneet populaatiot, joita kutsutaan sääteleviksi T-soluiksi (Tregs), vaimentavat voimakkaasti tulehduksellista immuunivastetta. Naisilla kohdun limakalvon Tregs-populaatiot laajenevat kuukautiskierron proliferatiivisen vaiheen aikana . Hiirillä tehdyt tutkimukset osoittavat, että forkhead box P3: n (FoxP3) ilmentymä on pienin diestruksessa ja kasvaa koko syklin ajan huippuunsa metestruksessa raskauden ulkopuolella olevilla hiirillä.; raskauden aikana FoxP3-ilme kasvaa entisestään. . Treg-solujen rekrytointi ja retentio liittyivät sykliin liittyviin muutoksiin useiden kemokiinigeenien ilmentymisessä, mukaan lukien CCL3, CCL4, CCL22 ja cx3cl1. Tiedot vastaavat Treg-solujen osuutta kohdun valmistelussa implantaatiota varten ja toleranssin ylläpitämisessä semiallogeeniselle sikiölle raskauden aikana.

endometriumin T-lymfosyyttien jakautumisen mukaisesti munanjohtimien CD3+ T-solujen määrä on huipussaan proliferatiivisessa vaiheessa ja vähenee ovulaation jälkeen erittymisvaiheessa alhaiseksi . FGT sisältää useita ainutlaatuisia T-solupopulaatioita. Hiiritutkimukset ovat osoittaneet, että ainutlaatuiset populaatiot, jotka eivät ole kiertokudoksessa asuvia muistisoluja (TRMS), sekä CD8+ että CD4+, jotka fenotyypillisesti eroavat sekä kiertävästä keskusmuistista että efektorimuistista T-soluista, sijaitsevat kohdun, kohdunkaulan ja emättimen limakalvoilla . Ylemmässä FGT: ssä TRMs: n roolista on vain vähän ymmärrystä. Alemmassa FGT: ssä TRMs on kuitenkin todennäköisesti tärkeä STI: n hallinnassa ja mikro-organismien nousun estämisessä ylempään FGT: hen .

b-lymfosyyttipopulaatioita on FGT: ssä tasaisesti, mutta suhteellisen vähän verrattuna CD3+ T-lymfosyytteihin. Endometriumkudoksessa B-solut liittyvät pääasiassa lymfaattisiin aggregaatteihin, jolloin muodostuu CD8+ – lymfosyyttien ympäröimä soluydin . Lymfaattisen aggreagaatin koko kasvaa sekretorisen vaiheen aikana, jolloin solumäärä kasvaa pikemminkin rekrytoinnista kuin paikallisesta proliferaatiosta . B-solut paikallistuvat myös endokervisiin kudoksiin, joista kaksi kolmasosaa subepiteliaalisista lymfosyyteistä on plasmasoluja tuottavia polymeerisiä immunoglobuliini A: ta (IgA). Sekä paikallinen immunoglobuliinin tuotanto endometriumissa että endocervix ja seerumista johdettu immunoglobuliini vaikuttavat kohdunkaulan liman immunoglobuliinipitoisuuteen (CM). Immunoglobuliini G (IgG) ja IgA kulkeutuvat aktiivisesti Ylempiin FGT-eritteisiin vastasyntyneen Fc-reseptorin (fcrn) ja polymeerisen immunoglubuliinireseptorin (pIgR) kautta (Luku 4: limakalvojen vasta-aineiden suojaava vaikutus). IgG: n FcRn-välitteinen kuljetus on kaksisuuntaista, mikä saattaa parantaa sukupuoliteitse tarttuvien patogeenien infektiota , kun taas IgA: n pIgR-välitteinen kuljetus on yksisuuntaista lamina propriasta FGT-lumeen. Ylempi FGT-epiteeli ilmaisee molempia näitä immunoglobuliinin kuljetusmolekyylejä. In vitro estradiolihoidon on osoitettu säätelevän pintaekspressiota ja sitovan polymeeristä IgA: ta erityskomponentilla, joka on osa ihmisen rauhasten endometriumsolujen pIgR-reseptoria . Hiirimallin käyttäminen, Wang et al. osoitti, että hoito ovariectomized hiiret estradiolin pelastaa pIgR-välitteinen IgA kuljetus FGT . Tämä viittaa siihen, että estradioli säätelee suoraan IgA: n kuljetusta lumeniin FGT: ssä. Toisin kuin pIgR, FcRn-välitteistä IgG-kuljetusta säätelee pH. fcrn-ilmentymän kuukautiskierron hormonisäätelystä tiedetään vain vähän. Ylempien FGT-arvojen immunoglobuliinipitoisuuksien syklisestä säätelystä tiedetään kaiken kaikkiaan vain vähän. Kuitenkin CM: ssä sekä IgG: n että IgA: n huippupitoisuudet ennen ovulaatiota ja ovat alhaisimmat eritysvaiheen aikana . On epäselvää, johtuuko tämä väheneminen paikallisen tuotannon vähenemisestä, seerumin tudaation vähenemisestä, kokonaisliman laimentumisesta vai näiden kolmen yhdistelmästä . Fahrbach ym. todettiin, että sekä CM: ssä esiintyvä IgA että IgG sitoutuvat proteiinin ja proteiinin välisiin vuorovaikutuksiin passiivisen assosiaation sijaan. Lisäksi CM: ssä IgG kerääntyy tiheästi reuna-alueille, kun taas IgA levittäytyy koko paikalliseen CM-verkostoon . CM muodostuu eritystä mucins, mukaan lukien Muc1, Muc5AC, Muc5B, Muc6, ja Muc16 kohdun ja kohdunkaulan columnar epiteelisolujen ja kohdunkaulan krypta pikari soluja. Kun CM siirtyy FGT: tä alaspäin, se sekoittuu emätinlimaan ja eritteiden kanssa tuottaen cervicovaginal limaa (CVM), joka on vähemmän viskoosia kuin CM (E jakso, liukoiset välittäjäaineet naisen sukuelimissä).

kohdunkaula edustaa siirtymävyöhykettä, jossa ektocervixin alempi monikerroksinen levyepiteeli siirtyy ektocervixin kolumnaarisen epiteelin yhteen kerrokseen ja loput ylempään FGT: hen. Siirtymävyöhyke sisältää runsaasti CD4+ – ja CD8+ T-lymfosyyttejä sekä makrofageja ja granulosyyttejä, ja se on erittäin aktiivinen immunologinen alue ja monien sukupuoliteitse tarttuvien patogeenien ensisijainen infektiopaikka. Vaikka leukosyyttien kokonaismäärä näiden kahden alueen välillä on yhdenmukainen, tietyt solutyyppiluvut eroavat toisistaan. Esimerkiksi ektoservikaalisessa kudoksessa on enemmän sekä T – (CD4+ ja CD8+) että B-lymfosyyttejä kuin endoserviksessä . Ylempien FGT-arvojen mukaisesti CD8+ T-lymfosyyttejä on enemmän kuin CD4+ T-lymfosyyttejä. Sekä ectocervixissä että endocervixissä CD4+-ja CD8+ T-lymfosyytit esiintyvät intraepiteelisinä lymfosyytteinä, ja CD8+ iel-lymfosyytit ilmentävät tia1-sytotoksista rakeeseen liittyvää RNA: ta sitovaa proteiinia (TIA1), joka on sytotoksisen potentiaalin merkkiaine, mikä viittaa lisääntyneeseen sytotoksiseen toimintaan, jolla pyritään pysäyttämään ylempään FGT: hen nousevat infektiot kuukautiskierron jälkipuoliskolla . Lisäksi kohdunkaulan T-auttaja 17: n (Th17) CD4+ IEL: n alajoukko on tunnistettu HIV-infektion kohdealueeksi HIV: n coreceptor CCR5: n ja limakalvon integriini α4β7 integriinin yhteisekspression vuoksi . Klassisen αβ T-auttaja-lymfosyyttien lisäksi γδ T-soluja esiintyy epiteeliesteissä koko FGT: n alueella . Näillä soluilla on luontaisia ominaisuuksia, joilla on suora antimikrobinen ja sytotoksinen vaikutus ilman aktivoituneen fenotyypin mukaista sytokiinien määrää ja tuotantoa. Endocervixissä suurimmasta osasta γδ T-soluja puuttuu sekä CD4: n että CD8: n ilmentymä (CD4− CD8−), ja ne määritellään γδ tyypin 1 osajoukoiksi . Endocervix sisältää myös pienen määrän γδ tyypin 2 osajoukkoa, joka ilmaisee CD4: ää ja kemokiinireseptoria CCR5. Samoin kuin Th17 CD4-solut, tyypin 2 γδ solut voivat olla HIV-infektion kohteita; HIV-infektiota sairastavilla naisilla on havaittu endokervisten γδ T-solujen häviämistä . Vaikka γδ T-solujen määrän säätely kuukautiskierron mukaan on epäselvää, on osoitettu, että paikallisen mikrobiomi-ja tulehdusprofiilin muutokset bakteerivaginoosin aikana liittyvät γδ tyypin 1 solujen vähenemiseen kohdunkaulassa . Toisin kuin γδ-tyypin 1 väheneminen, bakteerivaginoosin aikana γδ-tyypin 2 solujen (CD4+ CCR5+) virta tulee kohdunkaulaan, oletettavasti periferiasta . Tämä viittaa siihen, että kohdunkaula sisältää useita solukohteita HIV-tartunnan FGT. Tutkimus Alcaide et al. viittaa siihen, että naiset, joilla on epänormaali emättimen kasvisto, ovat vähentäneet kohdunkaulan γδ tyypin 1 ja lisänneet γδ tyypin 2 T-soluja, mikä lisää bakteerien vaginoosin ja HIV: n saamisen todennäköisyyttä . Vaikka lymfosyytit ovat vallitsevia ectocervix, NK-solut, DCs, ja makrofagit ovat yhtä jakautuneet ectocervix ja endocervix. Mielenkiintoista on, että vaikka useimmat kohdunkaulan CD14+− solut ovat tavanomaisia makrofageja (CD11c -), kolmannes on CD11c + DCs, jotka ilmentävät DC-merkkiä, mikä voi helpottaa HIV-infektiota DC-MERKKIVÄLITTEISEN viruksen siirtymisen T-soluihin .