Siehe entsprechenden Artikel auf Seite 1977

Frank, symptomatischer Biotinmangel ist ein seltenes Ereignis. Die einzigen gut dokumentierten Fälle traten in Verbindung mit einer vollständigen oder nahezu vollständigen intravenösen Fütterung ohne Biotinsupplementierung, während des chronischen Verzehrs von nicht denaturiertem Eiweiß und mit angeborenen Stoffwechselfehlern auf, die zu Biotinverschwendung führen (1, 2). Ein einziger Fall, der zu keiner dieser etablierten Assoziationen passt, ist der eines Säuglings, der mit einer reisbasierten Formel gefüttert wurde, die vermutlich sehr wenig Biotin enthielt (1). Es gibt jedoch Beobachtungen, die darauf hindeuten, dass das Fehlen eines offensichtlichen Biotinmangels keinen optimalen Biotin-Ernährungszustand impliziert.

Schwangerschaft ist ein klinischer Zustand von besonderer Bedeutung. Studien an mehreren Tierarten, darunter Mäuse, Hamster, Hühner und Puten, zeigten, dass Biotinmangel teratogen ist (3). Zum Beispiel haben Föten von marginal Biotin-defizienten Maus-Muttertieren eine hohe Inzidenz von Skelettfehlbildungen einschließlich >50% Inzidenz von Gaumenspalte, Mikrognathie, Mikroglossie und Verkürzung der Vorder- und Hintergliedmaßen (4). Doch diese Maus-Dämme zeigen nur metabolische Anomalien. Die Muttertiere nehmen normal zu und zeigen keine körperlichen Anzeichen eines Biotinmangels (3, 4); Weder die Reproduktionseffizienz noch die fetale Gewichtszunahme sind betroffen.

Mehrere Beobachtungen deuten darauf hin, dass dieses Mausmodell des Biotinmangels für die menschliche Trächtigkeit relevant ist. In diesen Biotin-defizienten Maus-Muttertieren tritt früh in der Schwangerschaft eine 2- bis 3-fache Erhöhung der Ausscheidung von 3-Hydroxyisovaleriansäure (3HIA) 3 im Urin auf, die eine verminderte Aktivität des Biotin–abhängigen Enzyms Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase widerspiegelt; der Zeitpunkt und das Ausmaß des Anstiegs ähneln dem 3HIA-Anstieg, der spontan während des ersten Trimesters der menschlichen Schwangerschaft auftritt (3). Der Anstieg von 3HIA bleibt tendenziell während der gesamten Schwangerschaft bestehen und normalisiert sich (oder kehrt zumindest nahezu normal zurück) mit 2 Wochen Supplementierung mit 300 µg / tag Biotin (5), was dem 10-fachen der aktuellen ausreichenden Aufnahme (AI) für Biotin entspricht. Die Frauen, die diesen marginalen Grad an Biotinmangel entwickeln, nehmen während der Schwangerschaft normal zu und zeigen keine offensichtlichen Anzeichen eines Biotinmangels (3).

Die offensichtliche Diskrepanz zwischen einer bescheidenen Verringerung des mütterlichen Biotinstatus der Maus und den Haupteffekten auf die fetale Skelettentwicklung könnte darauf zurückzuführen sein, dass der Mausfötus ein besonders schlechter Parasit für Biotin ist (3). In der Tat führt ein marginaler Biotinmangel im Mausdamm zu einem schweren Biotinmangel im Fötus. Zum Beispiel nimmt bei Muttertieren, die mit einer 5% igen Eiweißdiät gefüttert werden, die hepatische Propionyl-CoA-Carboxylase-Aktivität auf 70% der Kontrolltiere ab; bei den Feten derselben Biotin-defizienten Muttertiere nimmt die hepatische Propionyl-CoA-Carboxylase-Aktivität jedoch auf 14% der Aktivität der Feten der Kontrolltiere ab (4, 6). In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung ist der Plazentatransport von Biotin wahrscheinlich sowohl in der menschlichen Schwangerschaft als auch bei Mäusen unzureichend (1, 3).

In diesem Zusammenhang wird der Artikel von Perry et al. (7) berichtet in dieser Ausgabe des Journal of Nutrition ist eine wegweisende Studie. Dies ist die erste Schwangerschaftsstudie am Menschen, die die Aufnahme von Biotin über die Nahrung kontrollierte, und ist auch die erste, die den Biotingehalt der Nahrung quantifiziert. Dies ist die erste Studie, die die Biotinaufnahme bei stillenden Frauen und im Vergleich dazu bei nicht schwangeren Frauen kontrollierte und quantifizierte. Es liegen solide Hinweise auf eine erhöhte 3HIA-Ausscheidung vor, die frühere Berichte bestätigen, dass ein marginaler Biotinmangel bei einem erheblichen Teil der Frauen während einer normalen menschlichen Schwangerschaft spontan auftritt. Darüber hinaus werden vernünftige Beweise vorgelegt, um die Schlussfolgerung zu stützen, dass eine Biotinaufnahme, die mindestens das 2-3-fache der AI beträgt, wahrscheinlich erforderlich ist, um die Anforderungen einer Schwangerschaft zu erfüllen.

Ob durch genetische Defekte oder durch Biotinmangel verursacht (1, 2), eine verminderte Aktivität der Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase führt zur Akkumulation ihres Substrats 3-Methylcrotonyl-CoA. Da Acyl-CoA-Verbindungen innerhalb der Mitochondrien kompartimentiert sind, würde eine Akkumulation von 3-Methylcrotonyl-CoA und 3-Hydroxyisovaleryl-CoA zu einer Störung der veresterten COA zu freien CoA-Verhältnissen und letztendlich zu einer potenziell tödlichen mitochondrialen Toxizität führen (8, 9). Um dies zu verhindern, wird 3HIA-CoA durch Carnitinumesterung zu 3HIA-Carnitin (3HIA) entgiftet. Die Reaktion wird durch Carnitinacetyltransferase katalysiert, die zu einer Familie von Enzymen mit unterschiedlicher Kettenlängenspezifität und Organellen- und Organverteilung gehört; Diese wirken zusammen mit der Übertragung des Acylcarnitins aus den Mitochondrien durch Carnitin-Acylcarnitin-Translocase, um die CoA-Verhältnisse zu verteidigen (9). Akkumulierendes 3HIAc wird durch die Translocase über die innere Mitochondrienmembran übertragen, was zu erhöhtem Plasma- und Urin- 3HIAc und 3HIA führt (10, 11) und möglicherweise zu sekundärem Carnitinmangel (12). 3HIA entsteht wahrscheinlich bevorzugt durch Hydrolyse von 3HIA im Cytosol.

3H3 im Urin ist ein empfindlicher Indikator für einen marginalen Biotinmangel bei gesunden Erwachsenen, bei denen ein Biotinmangel experimentell induziert wird (10). Interessanterweise war die Ausscheidung von 3HIAc im Urin bei schwangeren Frauen tatsächlich niedriger als bei nicht schwangeren Kontrollfrauen, was darauf hindeutet, dass 3HIAc im Urin kein zuverlässiger Indikator für einen marginalen Biotinmangel in der Schwangerschaft ist. Wir haben die gleiche Unzuverlässigkeit der 3HG im Urin in der Schwangerschaft beobachtet (unveröffentlichte Daten). Unsere Forschungsgruppe bestätigte die oben dargestellte metabolische Pathogenese in der Hepatozytenkultur, indem sie einen separaten und kombinierten Biotin- und Carnitinmangel induzierte (13). So ist die Behauptung von Perry et al. dass das Versagen von 3HIA im Urin, parallel zu 3HIA im Urin zuzunehmen, ein Hinweis auf einen funktionellen Carnitinmangel in der Leber ist, ist vernünftig und steht im Einklang mit etablierten biochemischen Mechanismen. Diese Beobachtung wirft die Möglichkeit auf, dass dieser funktionelle Carnitinmangel einen wichtigen zellulären Entgiftungsmechanismus beeinträchtigt, der die mitochondriale Energetik verteidigt.

Der Artikel von Perry et al. bietet auch faszinierende Beobachtungen zum Biotinstoffwechsel. Eine beschleunigte Biotransformation von Biotin zu Bisnorbiotin, einem inaktiven Metaboliten, der durch β-Oxidation der Valeriansäureseitenkette entsteht, wurde in der frühen Schwangerschaft beobachtet, aber die Ausscheidung von Bisnorbiotin hatte sich bis spät in der Schwangerschaft normalisiert (14), im Einklang mit den Beobachtungen von Perry et al. die Who beobachtete eine normale Metabolitenausscheidung sowie normale Plasmakonzentrationen von Biotin und Biotinmetaboliten. Daher muss die Pathogenese des Biotinmangels in der Schwangerschaft noch geklärt werden. Bemerkenswert, Perry et al. beobachteten eine signifikant erhöhte Ausscheidung von Bisnorbiotin während der Laktation, die von einer verminderten statt einer erhöhten 3HIA-Ausscheidung begleitet war.

Schließlich ist die Arbeit von Perry et al. (7) ist von einem zusätzlichen Standpunkt aus lobenswert. In einer Zeit, in der der Wettbewerb um extramurale und intramurale Mittel zur Unterstützung der biomedizinischen Forschung in einem akademischen Umfeld besonders schwierig ist, zeigten diese Forscher eine bewundernswerte Weitsicht bei der Durchführung der ursprünglichen randomisierten Cholin-Interventionsstudie auf eine Weise, die weitere Forschung ermöglichte. Darüber hinaus zeigen diese Forscher bewundernswerte Kreativität bei der Berücksichtigung eines zusätzlichen Mikronährstoffs, bewundernswerten Einfallsreichtum bei der Anpassung der Probenverfügbarkeit zur Untersuchung der Biotinernährung und angemessene Offenheit bei der Beschreibung der Anpassung.

Zusammenfassend lässt sich der Artikel von Perry et al. macht grundlegende Beobachtungen zum Biotinstatus in Schwangerschaft und Stillzeit, bietet vernünftige Rückschlüsse auf die Unzulänglichkeit der aktuellen KI für Biotin in der Schwangerschaft und wirft interessante Fragen zu den daraus resultierenden Stoffwechselstörungen und Wechselwirkungen dieser Störungen mit dem Carnitinstatus auf, die einen mitochondrialen Abwehrmechanismus beeinträchtigen könnten. Hamid Said, ein bedeutender Forscher für Biotinernährung und -physiologie, fragte vor mehr als einem Jahrzehnt (15): „Bioverfügbarkeit von Biotin und ausreichende Aufnahme: Warum sich die Mühe machen?“ Die Studie von Perry et al. liefert neue Beweise dafür, dass sich die Mühe lohnt.