nervesystemet er meget komplekst, og toksiner kan virke på mange forskellige punkter i dette komplekse system. Fokus i dette afsnit er at give et grundlæggende overblik over, hvordan nervesystemet fungerer, og hvordan neurotoksiner påvirker det. På grund af kompleksiteten af disse emner inkluderer dette afsnit ikke omfattende detaljer relateret til nervesystemets anatomi og fysiologi eller de mange neurotoksiner i vores miljø og de subtile måder, de kan skade nervesystemet eller forstyrre dets funktioner.

da nervesystemet innerverer alle områder af kroppen, kan nogle toksiske virkninger være ret specifikke og andre generaliserede afhængigt af hvor i nervesystemet toksinet udøver sin virkning. Før vi diskuterer, hvordan neurotoksiner forårsager skade, vil vi se på nervesystemets grundlæggende anatomi og fysiologi.

anatomi og fysiologi i nervesystemet

nervesystemet har tre grundlæggende funktioner:

1. specialiserede celler registrerer sensorisk information fra miljøet og videresender denne information til andre dele af nervesystemet.
2. det styrer kroppens motorfunktioner normalt som reaktion på sensorisk input.
3. det integrerer tankeprocesser, læring og hukommelse.

alle disse funktioner er potentielt sårbare over for toksiske virkninger.

nervesystemet består af to grundlæggende anatomiske divisioner:

1. centralnervesystemet (CNS)
2. perifert nervesystem (PNS)

centralnervesystemet

CNS inkluderer hjernen og rygmarven. CNS fungerer som kontrolcenter og behandler og analyserer information modtaget fra sensoriske receptorer og som reaktionsproblemer motorkommandoer til kontrol af kropsfunktioner. Hjernen, som er kroppens mest komplekse organ, består strukturelt af seks primære områder (Figur 1):

1. Cerebrum — styrer tankeprocesser, intelligens, hukommelse, fornemmelser og komplekse motorfunktioner.
2. Diencephalon (thalamus, hypothalamus, hypofyse) — relæer og processer sensorisk information; kontrollerer følelser, autonome funktioner og hormonproduktion.
3. midthjernen-behandler auditive og visuelle data; genererer ufrivillige motoriske reaktioner.
4. Pons-et Kanal – og relæcenter, som også hjælper med somatisk og visceral motorstyring.
5. Cerebellum — frivillige og ufrivillige motoriske aktiviteter baseret på hukommelse og sensorisk input.
6. Medulla oblongata — relæer sensorisk information til resten af hjernen; regulerer autonom funktion, herunder puls og respiration.

Figur 1. Intern anatomi i hjernen
(Billedkilde: tilpasset fra iStock Photos, kart)

perifert nervesystem

PNS består af alt nervevæv uden for CNS (figur 2). PNS indeholder to former for nerver:

1. afferente nerver, som videresender sensorisk information til CNS.
2. efferente nerver, som relæer motorkommandoer fra CNS til forskellige muskler og kirtler.

efferente nerver er organiseret i to systemer. Den ene er det somatiske nervesystem, der også er kendt som det frivillige system, og som bærer motorinformation til skeletmuskler. Det andet efferente system er det autonome nervesystem, der bærer motorinformation til glatte muskler, hjertemuskel og forskellige kirtler. Den største forskel mellem disse to systemer vedrører bevidst kontrol.

• det somatiske system er under vores frivillige kontrol, såsom at bevæge vores arme ved bevidst at fortælle vores muskler at trække sig sammen.
• i modsætning hertil kan vi ikke bevidst kontrollere de glatte muskler i tarmen, hjertemusklen eller udskillelsen af hormoner. Disse funktioner er automatiske og ufrivillige som kontrolleret af det autonome nervesystem.

figur 2. Strukturer i centralnervesystemet og det perifere nervesystem
(Billedkilde: NLM)

celler i nervesystemet

der findes to kategorier af celler i nervesystemet: neuroner og gliaceller. Neuroner er de funktionelle nerveceller, der er direkte ansvarlige for transmission af information til og fra CNS til andre områder af kroppen. Gliaceller (også kendt som neuroglia) yder støtte til det neurale væv, regulerer miljøet omkring neuronerne og beskytter mod udenlandske angribere.

neuroner kommunikerer med alle områder af kroppen og er til stede inden for både CNS og PNS. De tjener til at overføre hurtige impulser til og fra hjernen og rygmarven til stort set alle væv og organer i kroppen. Som sådan er de en essentiel celle, og deres skade eller død kan have kritiske virkninger på kropsfunktion og overlevelse. Når neuroner dør, erstattes de ikke. Som neuroner går tabt, så er visse neurale funktioner som hukommelse, evne til at tænke, hurtige reaktioner, koordinering, muskelstyrke og vores forskellige sanser som syn, hørelse og smag. Hvis neurontabet eller svækkelsen er betydelig, kan der forekomme alvorlige og permanente lidelser, såsom blindhed, lammelse og død.

en neuron består af en cellelegeme og to typer forlængelser, talrige dendritter og en enkelt akson (figur 3). Dendritter er specialiserede i at modtage indgående information og sende den til neuroncellelegemet med transmission (elektrisk ladning) ned ad aksonet til et eller flere kryds med andre neuroner eller muskelceller (kendt som synapser). Aksonet kan strække sig over lange afstande, i nogle tilfælde over en meter, for at overføre information fra en del af kroppen til en anden. Myelinskeden er en flerlagsbelægning, der ombryder nogle aksoner og hjælper med at isolere aksonet fra omgivende væv og væsker og forhindrer den elektriske ladning i at flygte fra aksonet.

figur 3. Neuron struktur
(Billede kilde: Adapted from iStock Photos, ©)

Figure 4. Komplet neuroncellediagram
(Billedkilde: tilpasset fra Commons, opnået under Public Domain. Forfatter: LadyofHats.)

Information passerer langs netværket af neuroner mellem CNS og de sensoriske receptorer og effektorerne ved en kombination af elektriske impulser og kemiske neurotransmittere. Informationen (elektrisk ladning) bevæger sig fra dendritterne gennem cellelegemet og ned ad aksonet. Mekanismen, hvormed en elektrisk impuls bevæger sig ned i neuronen, er ret kompleks. Når neuronen er i ro, har den et negativt internt elektrisk potentiale. Dette ændrer sig, når en neurotransmitter binder til en dendritreceptor. Proteinkanaler i dendritmembranen åbnes, hvilket tillader bevægelse af ladede kemikalier over membranen, hvilket skaber en elektrisk ladning. Udbredelsen af en elektrisk impuls (kendt som handlingspotentiale) fortsætter ned ad aksonet ved en kontinuerlig række åbninger og lukninger af natrium-kaliumkanaler og pumper. Handlingspotentialet bevæger sig som en bølge fra den ene ende (dendritisk ende) til den terminale ende af aksonet.

den elektriske ladning kan imidlertid ikke krydse mellemrummet (synapsen) mellem aksonen af en neuron og dendritet af en anden neuron eller en akson og en forbindelse med en muskelcelle (neuromuskulært kryds). Kemikalier kaldet neurotransmittere flytter Informationen over synapsen.

neuroner skaber ikke faktisk kontakt med hinanden, men har et hul, kendt som en synaps. Når den elektriske puls fortsætter op eller ned ad en akson, støder den på mindst et kryds eller synaps. En elektrisk puls kan ikke passere over synapsen. I den terminale ende af en akson er en synaptisk knap, der indeholder neurotransmitterne.

neurotransmittere

vesikler frigiver neurotransmittere ved stimulus ved en impuls, der bevæger sig ned ad den presynaptiske neuron. Neurotransmitterne diffunderer over det synaptiske kryds og binder til receptorer på den postsynaptiske membran. Neurotransmitter-receptorkomplekset initierer derefter dannelsen af en impuls på den næste neuron eller effektorcellen, for eksempel en muskelcelle eller sekretorisk celle.

efter at impulsen igen er initieret, skal neurotransmitterkomplekset inaktiveres, eller der genereres kontinuerlige impulser (ud over den oprindelige impuls). Inaktivering, som tjener til at nedbryde komplekset på nøjagtigt det rigtige tidspunkt og efter at den nøjagtige impuls er genereret. Der findes flere typer neurotransmittere og tilsvarende inaktiverende stoffer. En af de største neurotransmittere er acetylcholin med acetylcholinesterase som den specifikke inaktivator.

figur 5. Impulsoverførsel på tværs af synapse
(Billedkilde: tilpasset fra iStock Photos, Kurt)

Der er over 100 kendte neurotransmittere. Blandt de mest kendte er:

• acetylcholin
• dopamin
• Serotonin
• norepinephrin
• GABA (gamma-Aminosmørsyre)

typer af neuroner

neuroner er kategoriseret efter deres funktion og består af tre typer:

1. sensoriske neuroner (afferente neuroner) bærer information fra sensoriske receptorer (normalt processer af neuronen) til CNS. Nogle sensoriske receptorer registrerer eksterne ændringer såsom temperatur, tryk og sanserne for berøring og syn. Andre overvåger interne ændringer som balance, muskelposition, smag, dybt tryk og smerte.
2. motorneuroner (effektorneuroner) videresender information fra CNS til andre organer, der slutter ved effektorerne. Motorneuroner udgør de efferente neuroner i både det somatiske og det autonome nervesystem.
3. interneuroner (associeringsneuroner) er kun placeret i CNS og giver forbindelser mellem sensoriske og motoriske neuroner. De kan bære enten sensoriske eller motoriske impulser. De er involveret i spinalreflekser, analyse af sensorisk input og koordinering af motoriske impulser. De spiller også en vigtig rolle i hukommelsen og evnen til at tænke og lære.

gliaceller

gliaceller er vigtige, da de tilvejebringer en struktur for neuronerne ved at beskytte dem mod invaderende organismer udefra og opretholde et gunstigt miljø (næringsstoffer, iltforsyning osv.). Neuronerne er højt specialiserede og har ikke alle de sædvanlige cellulære organeller til at give dem den samme livsstøttende evne. De er meget afhængige af gliacellerne for deres overlevelse og funktion. For eksempel har neuroner en så begrænset lagerkapacitet for ilt, at de er ekstremt følsomme over for fald i ilt (iltmangel) og vil dø inden for få minutter. Listen nedenfor beskriver typerne af gliaceller:

• astrocytter er store celler, kun i CNS, og opretholder blod-hjerne-barrieren, der styrer indtrængen af væske og stoffer fra kredsløbssystemet i CNS. De giver også stivhed til hjernestrukturen.celler og oligodendrocytter vikler sig omkring nogle aksoner for at danne myelin, som tjener som isolering. Myelinerede neuroner transmitterer normalt impulser med høj hastighed, som det er nødvendigt i motorneuroner. Tab af myelinering forårsager en dysfunktion af disse celler.
• Microglia er små, mobile, fagocytiske celler.
• ependymale celler producerer cerebrospinalvæsken (CSF), som omgiver og dæmper centralnervesystemet.

figur 6. Neuroner og neurogliale celler
(Image Source:langs den autonome efferente vej vises rygmarven med en pil, der peger væk fra rygmarven mod autonom presynaptisk akson (myelineret), derefter mod centrale neuronsynapser med ganglionisk neuron, autonom postsynaptisk akson (umyeliniseret) og måleffektoren: glat muskel. Akson slutter ikke nødvendigvis ved synaps (postganglionisk varicosity). Den somatiske efferente vej viser også rygmarven og en impuls, der går ud over somatisk motorneuron (myelineret). Centrale fiber projekter til målet effektor, skeletmuskulatur. Akson slutter ved synaps (synaptisk terminal).

Figur 7. Sammenligning af somatisk og visceral afspejler
(Billedkilde: Commons, opnået under Creative Commons Attribution 3.0 Unported License. Forfatter: Openstaks College. Se originalt billede. Kilde: anatomi & fysiologi, forbindelser hjemmeside. http://cnx.org/content/col11496/1.6/, Juni 19, 2013.)

giftig skade på nervesystemet

nervesystemet er ret sårbart over for toksiner, da kemikalier, der interagerer med neuroner, kan ændre de kritiske spændinger, som skal vedligeholdes omhyggeligt. Nervesystemet har imidlertid forsvarsmekanismer, der kan beskytte det mod toksiner.

det meste af CNS er beskyttet af en anatomisk barriere mellem neuroner og blodkar, kendt som blod-hjerne-barrieren. Det er beskyttet mod nogle toksineksponeringer ved at stramme kryds mellem endotelceller i blodkarrene i CNS og have astrocytter omgiver blodkarrene. Dette forhindrer diffusion af kemikalier ud af blodkarrene og ind i den intracellulære væske bortset fra små, lipidopløselige, ikke-polære molekyler. Der findes specifikke transportmekanismer til at transportere essentielle næringsstoffer (såsom glukose og aminosyrer og ioner) ind i hjernen. En anden forsvarsmekanisme i hjernen til at modvirke kemikalier, der passerer gennem den vaskulære barriere, er tilstedeværelsen af metaboliserende stoffer. Visse afgiftende stoffer, såsom monoaminoksidase, kan biotransformere mange kemikalier til mindre giftige former, så snart de kommer ind i den intercellulære væske.

de grundlæggende typer af ændringer på grund af toksiner kan opdeles i tre kategorier – 1) sensorisk; 2) motor; og 3) interneuronal – afhængigt af den type skade, der opstår.

1. skader kan forekomme på sensoriske receptorer og sensoriske neuroner, som kan påvirke de grundlæggende sanser af tryk, temperatur, syn, hørelse, smag, lugt, berøring og smerte.for eksempel kan tungmetalforgiftning (især bly og kviksølv) forårsage døvhed og tab af syn.
2. flere kemikalier, herunder uorganiske salte og organofosforforbindelser, kan forårsage tab af sensoriske funktioner.
3. skader på motoriske neuroner kan forårsage muskelsvaghed og lammelse.
   • Isonikotinhydracid (anvendes til behandling af tuberkulose) kan forårsage sådan skade.
4. Interneuronal skade kan forårsage indlæringsmangler, tab af hukommelse, inkoordination og følelsesmæssige tilstande.
   • lave niveauer af uorganisk kviksølv og kulilte kan forårsage depression og tab af hukommelse.

mekanismer til toksisk skade på nervesystemet

toksisk skade på nervesystemet opstår ved følgende grundlæggende mekanismer:

1. direkte skade og død af neuroner og gliaceller.interferens med elektrisk transmission.
2. interferens med kemisk neurotransmission.

A. Død af neuroner og gliaceller

den mest almindelige dødsårsag for neuroner og gliaceller er iltmangel, en utilstrækkelig iltforsyning til cellerne eller deres manglende evne til at udnytte ilt. Iltmangel kan skyldes blodets nedsatte evne til at give ilt til vævene (nedsat hæmoglobin eller nedsat cirkulation) eller fra cellerne, der ikke er i stand til at udnytte ilt.

• for eksempel kan kulilte og natriumnitrit binde til hæmoglobin, der forhindrer blodet i at kunne transportere ilt til vævene.hydrogencyanid og hydrogensulfid kan trænge ind i blod-hjerne-barrieren og optages hurtigt af neuroner og gliaceller.et andet eksempel er natriumfluoracetat (almindeligvis kendt som forbindelse 1080, et gnaverpesticid), som hæmmer et cellulært ferment.

disse kemikalier interfererer med cellulær metabolisme og forhindrer nerveceller i at kunne udnytte ilt. Dette kaldes histoksisk iltmangel.

neuroner er blandt de mest følsomme celler i kroppen til utilstrækkelig iltning. Sænket ilt i kun få minutter er tilstrækkeligt til at forårsage uoprettelige ændringer, der fører til neurons død.

flere andre neurotoksiner beskadiger eller dræber neuroner direkte, herunder:

• bly
• kviksølv
• nogle halogenerede industrielle opløsningsmidler inklusive methanol (træalkohol)
• toluen
• Trimethyltin polybromerede diphenylethere (PBDE ‘ er)

mens nogle neurotoksiske midler påvirker neuroner i hele kroppen, er andre ret selektive.

• for eksempel påvirker methanol specifikt synsnerven, nethinden og relaterede ganglionceller, mens trimethyltin dræber neuroner i hippocampus, en region i hjernen.

andre midler kan nedbryde neuronal cellefunktion ved at mindske dets evne til at syntetisere protein, hvilket er nødvendigt for neuronens normale funktion.

• organiske kviksølvforbindelser udøver deres toksiske virkning på denne måde.

med nogle toksiner påvirkes kun en del af neuronen. Hvis cellelegemet dræbes, vil hele neuronen dø. Nogle toksiner kan forårsage død eller tab af kun en del af dendritterne eller aksonen, mens cellen selv overlever, men med formindsket eller totalt tab af funktion. Almindeligvis begynder aksoner at dø i den meget distale ende af aksonet med nekrose, der langsomt skrider frem mod cellelegemet. Dette kaldes ” døende-tilbage neuropati.”

• nogle organophosphatkemikalier (inklusive nogle pesticider) forårsager denne distale aksonopati. Mekanismen for den døende ryg er ikke klar, men kan være relateret til inhiberingen af en neurotoksisk esterase i aksonet.
• andre kendte kemikalier kan forårsage distal aksonopati inkluderer ethanol, carbondisulfid, arsen, ethylenglycol (i frostvæske) og acrylamid.

B. interferens med elektrisk Transmission

der er to grundlæggende måder, hvorpå et fremmed kemikalie kan afbryde eller forstyrre udbredelsen af det elektriske potentiale (impuls) ned ad aksonet til det synaptiske kryds:

1. for at forstyrre bevægelsen af handlingspotentialet ned ad den intakte akson.
2. for at forårsage strukturelle skader på aksonet eller dets myelinbelægning. Uden en intakt akson er transmission af det elektriske potentiale ikke muligt.

midler, der kan blokere eller interferere med natrium-og kaliumkanalerne og natrium-kaliumpumpen, forårsager afbrydelse af udbredelsen af det elektriske potentiale. Dette vil svække, sænke eller helt afbryde bevægelsen af det elektriske potentiale. Mange potente neurotoksiner udøver deres toksicitet ved denne mekanisme.Tetrodotoksin (et toksin i frøer, pufferfisk og andre hvirvelløse dyr) og saksitoksin (en årsag til skaldyrsforgiftning) blokerer natriumkanaler. Batrachotoksin (et toksin i sydamerikanske frøer, der bruges som pilegift) og nogle pesticider (DDT og pyrethroider) øger permeabiliteten af neuronmembranen, der forhindrer lukning af natriumkanaler, hvilket fører til gentagen affyring af den elektriske ladning og en overdrevet impuls.

en række kemikalier kan forårsage demyelinering. Mange aksoner (især i PNS) er pakket med en beskyttende myelinskede, der fungerer som isolering og begrænser den elektriske impuls i aksonet. Midler, der selektivt beskadiger disse belægninger, forstyrrer eller afbryder ledningen af højhastigheds neuronale impulser. Tab af en del af myelin kan tillade den elektriske impuls at lække ud i vævet omkring neuronen, så pulsen ikke når synapsen med den tilsigtede intensitet.

• i nogle sygdomme, såsom multipel sklerose (MS) og amyotrofisk Lateral sklerose (ALS), går myelin tabt, hvilket forårsager lammelse og tab af sensorisk og motorisk funktion.

en række kemikalier kan forårsage demyelinering:difteritoksin forårsager tab af myelin ved at forstyrre produktionen af protein af de celler, der producerer og vedligeholder myelin i PNS.Triethyltin (anvendt som biocid, konserveringsmiddel og polymerstabilisator) Afbryder myelinskeden omkring perifere nerver.

bly forårsager tab af myelin primært omkring perifere motoraksoner.

C. interferens med kemisk Neurotransmission

synaptisk dysfunktion er en almindelig mekanisme for toksiciteten af en lang række kemikalier. Der er to typer synapser: de mellem to neuroner (akson af en neuron og dendritter af en anden) og dem mellem en neuron og en muskelcelle eller kirtel. Den grundlæggende mekanisme for den kemiske transmission er den samme. Den største forskel er, at neurotransmitterkemikaliet mellem en neuron og muskelcelle er acetylcholin, mens der er flere andre typer neurotransmitterkemikalier involveret mellem neuroner, afhængigt af hvor i nervesystemet synapsen er placeret.

der er fire grundlæggende trin involveret i neurotransmission ved synapsen:syntese og lagring af neurotransmitter (synaptisk knop af akson).

frigivelse af neurotransmitteren (synaptisk knap med bevægelse over synaptisk kløft).

Receptoraktivering (effektormembran).

inaktivering af transmitteren (f.eks. nedbryder neurotransmitter, der stopper induktion af handlingspotentiale).

ankomsten af handlingspotentialet ved den synaptiske knap indleder en række begivenheder, der kulminerer med frigivelsen af den kemiske neurotransmitter fra dens opbevaringsdepoter i vesikler. Efter at neurotransmitteren diffunderer over den synaptiske kløft, komplekseres den med en receptor (membranbundet makromolekyle) på den postsynaptiske side. Denne binding får en ionkanal til at åbne, hvilket ændrer membranpotentialet i den postsynaptiske neuron eller muskel eller kirtel. Dette starter processen med impulsdannelse eller handlingspotentiale i den næste neuron eller receptorcelle. Medmindre dette receptor-transmitterkompleks inaktiveres, forbliver kanalen imidlertid åben med fortsat pulserende. Således skal senderens handling afsluttes. Dette gøres ved hjælp af specifikke bindinger, der kan bryde bindingen og returnere receptormembranen til sin hviletilstand.

lægemidler og miljøkemikalier kan interagere på bestemte punkter i denne proces for at ændre neurotransmissionen. Afhængigt af hvor og hvordan fremmedgørelserne virker, kan resultatet enten være en stigning eller et fald i neurotransmission. Mange lægemidler (såsom beroligende midler, beroligende midler, stimulanter, betablokkere) bruges til at korrigere ubalancer til neurotransmitteringer (såsom forekommer i depression, angst og hjertemuskelsvaghed). Virkemåden for nogle analgetika er at blokere receptorer, som forhindrer overførsel af smertefornemmelser til hjernen.

eksponering for miljøkemikalier, der kan forstyrre neurotransmission, er et meget vigtigt område af toksikologi. Generelt virker neurotoksiner, der påvirker neurotransmission, til:

1. øge eller mindske frigivelsen af en neurotransmitter ved den presynaptiske membran.Bloker receptorer ved den postsynaptiske membran.
2. Modificer inaktiveringen af neurotransmitteren.

Dette er en liste over kun nogle få eksempler på neurotoksiner for at vise mekanismernes rækkevidde:

• Purpur-Bungarotoksin (et potent gift af elapid slanger) forhindrer frigivelse af neurotransmittere.
• Scorpion gift forstærker frigivelsen af en neurotransmitter (acetylcholin).
• Sort enke edderkoppegift forårsager en eksplosiv frigivelse af neurotransmittere.
• botulinumtoksin blokerer frigivelsen af acetylcholin ved neuromuskulære kryds.Atropin blokerer acetylcholinreceptorer.
• strychnin hæmmer neurotransmitteren glycin på postsynaptiske steder, hvilket resulterer i et øget niveau af neuronal ophidselse i CNS.
• nikotin binder til visse kolinerge receptorer.

en særlig vigtig type neurotoksicitet er inhiberingen af acetylcholinesterase. Den specifikke funktion af acetylcholinesterase er at stoppe virkningen af acetylcholin, når den først er bundet til en receptor og initieret handlingspotentialet i den anden nerve eller ved det neuromuskulære eller kirtelknudepunkt. Hvis acetylcholinreceptorkomplekset ikke inaktiveres, vil kontinuerlig stimulering resultere i lammelse og død.

• mange almindeligt anvendte kemikalier, især organophosphat og carbamatpesticider, forgifter pattedyr ved denne mekanisme.
• de vigtigste militære nervegasser er også cholinesterasehæmmere.

Acetylcholin er en almindelig neurotransmitter. Det er ansvarligt for transmission ved alle neuromuskulære og kirtelforbindelser såvel som mange synapser i CNS.

begivenheder involveret i en typisk kolinerge synaps

kompleksiteten af sekvensen af begivenheder, der finder sted ved en typisk kolinerge synaps, er angivet nedenfor:

tabel 1. Begivenheder, der finder sted ved en typisk kolinerge synaps

nervesystemet er det mest komplekse system i kroppen. Der er stadig mange huller i forståelsen af, hvor mange neurotoksiner der virker, men forskning opdager deres mulige virkninger på kroppens strukturer og funktioner. Det er vigtigt at forstå, at de mest potente toksiner (på vægtbasis) er neurotoksiner med ekstremt små mængder, der er tilstrækkelige til at forårsage død.