Nasser Hanna, MD

På trods af fremskridt inden for forebyggelse, tidlig påvisning og behandlinger er lungekræft fortsat den førende årsag til kræftrelateret død i USA. Selvom cigaretrygning er hovedårsagen til lungekræft, er omkring 10% af disse patienter livslang aldrig rygere, for hvem sygdommens molekylære sammensætning blandt andet adskiller sig fra rygerelateret sygdom. For at kaste lys over dette interessante og komplicerede kliniske fænomen talte Asco Post for nylig med nationalt betragtet lungekræftekspert Nasser Hanna, MD, Professor, Institut for medicin, Division of Hematology/Oncology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis. Dr. Hannas forskning har fokuseret på thorakal onkologi, specifikt undersøgelse og styring af alle former for lungekræft.

risikofaktorer ud over rygning

der har været en stigning i lungekræft hos aldrig rygere, især hos kvinder. Har vi videnskabelige data, der forklarer årsagen til dette kliniske fænomen?

i USA er omkring 20% af kvinder med lungekræft aldrig rygere, og omkring 7% af mænd med lungekræft er aldrig rygere. Der er ikke noget definitivt svar på, hvorfor rygere aldrig udvikler lungekræft; der er dog flere store risikofaktorer uden for cigaretrygning-forbundet med lungekræft. Radon eksponering er nummer to årsag til lungekræft. Radon er allestedsnærværende i jord, så der er en større forekomst af eksponering af dem, der arbejder under jorden, selv i mennesker, hvis hjem har kældre, hvor de bruger tid. Der er også en forbindelse mellem lungekræft og asbesteksponering på visse arbejdspladser eller ældre hjem med skjult asbest. En anden erhvervsmæssig fare er at arbejde i miljøer med kronisk eksponering for lungeirriterende stoffer.

der er også en øget risiko for lungekræft hos dem, der har underliggende medicinske tilstande, såsom visse autoimmune lidelser, og hos dem, der udvikler ar i lungerne fra nonmalignancy-relaterede problemer. I Asien er omkring 50% af kvinder, der udvikler lungekræft, aldrig rygere, hvilket kan være delvist relateret til brugt røg på grund af den høje forekomst af mandlige rygere i mange asiatiske lande. Luftforurening og madlavningsteknikker ved høj temperatur uden tilstrækkelige røgudsugere menes også at bidrage til lungeskade, hvor kræft udvikler sig senere i livet.

potentielle køns-og biologiske forskelle

hvorfor er der sådan en påviselig forskel i forekomsten af aldrig-ryger lungekræft mellem kvinder og mænd?

der er ingen endelige svar, men der er hypoteser. For eksempel har vi længe betragtet en persons evne til at metabolisere kræftfremkaldende stoffer som en risiko for kræft, og der kan være forskelle mellem individer. Så lige eksponering for kræftfremkaldende stoffer kan ikke resultere i lige store risici.

hvad ved vi om de biologiske forskelle i tumorer hos aldrig rygere vs rygere?

i nogle tilfælde opfører tumorerne i aldrig rygere sig anderledes, og DNA-mutationsspektret ser helt anderledes ud end i rygerelateret lungekræft. Aldrig rygere, der udvikler lungekræft, har næsten udelukkende adenocarcinom. Pladecancer og småcellekræft udvikler sig i de store luftveje, hvor røg ikke kun har forårsaget DNA-mutationer, men også kronisk irritation, mens adenocarcinom typisk ikke forekommer i luftrørene, men snarere i lungernes periferi.

det kan være, at små inhalerede partikler, som ikke er særlig kaustiske for de centrale luftveje, ligger i periferien af lungerne, hvilket kan være grunden til, at rygere næsten udelukkende udvikler adenocarcinom. Rygere har ikke tendens til at tage så dyb indånding som ikke-rygere, hvilket kan være grunden til, at kræftfremkaldende partikler lægger sig i forskellige dele af lungerne.

omkring 75% af tiden har rygere aldrig en målbar mutation i modsætning til rygere, hvor der er en målbar mutation omkring 15% af tiden. dette citat

den anden forskel mellem tumorer hos aldrig rygere og rygere kommer frem, når du studerer DNA-mutationsspektret. Omkring 75% af tiden har rygere aldrig en målbar mutation i modsætning til rygere, hvor der er en målbar mutation omkring 15% af tiden. DNA-mutationer i en ryger har tendens til at bære omkring 20.000 til 100.000 DNA-punktmutationer. Men I aldrig rygere ser vi omkring 3.000, op til 10.000 mutationer. Så det er en en-log forskel—90% færre mutationer blandt aldrig rygere.

desuden er rygere aldrig mere tilbøjelige til at have en enkelt onkogen driver. Med andre ord har de langt færre mutationer end rygere, men dem, de har, tæller virkelig. Cirka halvdelen af aldrig rygere vil have en mutation i det epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) gen, der står i kontrast til rygere, hvor mindre end 10% har en EGFR-mutation. Aldrig rygere er også meget mere tilbøjelige til at have en anaplastisk lymfom kinase (ALK) gen abnormitet og også i ROS1 og MET. Derudover er HER2-og RET-abnormiteter meget mere udbredt hos aldrig rygere. Rygere har disse mutationer, men på et meget lavere incidensniveau. På den anden side har rygere en tendens til at udvikle mutationer på KRAS-og BRAF-generne oftere end aldrig rygere.

respons på immunterapi

hvordan reagerer aldrig rygere og rygere på-immunterapier?

interessant nok er rygere aldrig mindre tilbøjelige til at have høje udtryk for den proteinprogrammerede celledød ligand 1 (PD-L1), som er en biomarkør for immunterapier. Dette gør aldrig rygere mindre tilbøjelige til at reagere på disse nye agenter. Ironisk nok er rygere med høje mutationsbyrder mere tilbøjelige til at udtrykke PD-L1, hvilket gør dem mere lydhøre over for immunterapier.

immunterapi har en tendens til at fungere bedre hos rygere med lungekræft, der har pladecellehistologi og høje mutationstumorbyrder end hos aldrig rygere. Nu er der aldrig rygere, der reagerer på immunterapi, men langt færre end rygere. Aldrig rygere har tendens til at gøre det bedre på målrettede terapier end rygere.

initiativer til rygestop

Rygerelateret lungekræft er stadig den største kræftmorder i USA. Hvad er din mening om de nuværende rygestopinitiativer over hele landet?

for at påvirke rygningsgraden på en væsentlig måde kræver konsekvent og ubarmhjertig besked, ikke intermitterende og tilfældig. Vi kan virkelig ikke lade op på vores indsats, hvis vi ønsker at reducere rygning satser. Røgfrie arbejdsmiljøer, skattesatser, begrænsning af tobaksadgang til mindreårige og begrænsninger for markedsføring og reklame for cigaretter er alle meget effektive antirygningsstrategier.

med eksplosionen af målrettede og immunterapier er det ikke usædvanligt, at patienter med metastatisk sygdom lever 2, 3, 4 år og derover. dette citat

centrene for sygdomsbekæmpelse og forebyggelse giver generelle skøn over, hvordan man leverer et effektivt tobakskontrolprogram. Bortset fra nogle få stater, såsom Californien, som gør et godt stykke arbejde, savner de fleste stater mærket med en hel del med hensyn til deres engagement i ressourcer til ophør initiativer.når det er sagt, så længe tobak er et lovligt produkt, vil vi aldrig komme til nul brug. Hvis man ser på Utah, for eksempel, Det har den laveste rygning sats i landet (om 10%) på grund af sin Mormon befolkning; så hvis vi kunne målrette en national rygning sats på 10%, Jeg tror, det ville være et opnåeligt mål.under Obama-administrationen fik den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) beføjelse til at regulere tobak, som var en 100-årig lov i sin vorden. Agenturet overvejer måder at dramatisk reducere mængden af nikotin i cigaretter. Sænkning af nikotinniveauerne ville gøre cigaretrygning markant mindre vanedannende.

Afsluttende tanker

eventuelle afsluttende tanker om tilstanden af lungekræft-bevæger sig fremad?

Vi har gjort flere fremskridt i de sidste 5 år end i de foregående 50 år kombineret for at hjælpe en patient diagnosticeret med lungekræft. Tidligere var det usædvanligt at se patienter med metastatisk lungekræft leve over 6 til 12 måneder. I løbet af de sidste 5 år med eksplosionen af målrettede og immunterapier er det ikke usædvanligt, at patienter med metastatisk sygdom lever 2, 3, 4 år og derover. Desuden har vi for nylig set data, der tyder på, at vi er ved at gøre store fremskridt med at helbrede patienter med tidligere stadier af lungekræft. Fremskridtene er baseret på det store DNA og immunologiske videnskabelige arbejde, og kredit bør spredes rundt til alle involverede parter. Vi er virkelig midt i et resultatskifte hos nogle patienter med lungekræft, desværre ikke alle. Men fremtiden er lys.

det vigtigste aspekt af lungekræft er at indse, at vi kunne eliminere 90% af sygdommen, hvis vi slap af tobak. Det vil naturligvis ikke ske, men med fortsatte ophørsprogrammer vil vi se store reduktioner i tobaksbrug i USA i de kommende år, hvilket i høj grad vil reducere lidelse og død i forbindelse med lungekræft. Dr. Hanna rapporterede ingen interessekonflikter.