Forskningshypotese og mål: det endelige mål med denne forskning er at afgøre, om tidlig behandling med amitriptylin kan forhindre udvikling af kronisk hovedpine efter TBI. Dette forslag er til indledende arbejde, der vil give en vis indikation af effekten af amitriptylin og give oplysninger, der er nødvendige for at designe en endelig undersøgelse af effekten af amitriptylin til forebyggelse af kronisk posttraumatisk hovedpine.

specifikt mål 1 er at gennemføre en åben undersøgelse med to arme for at undersøge effekten af forebyggende behandling med amitriptylin på hyppigheden og sværhedsgraden af hovedpine efter mild TBI sammenlignet med den, der ses i vores observationsstudie om den naturlige historie med hovedpine efter mild TBI.

specifikt mål 2 er at indsamle data, der er nødvendige for design af en fase III-undersøgelse, herunder et skøn over effektstørrelse, variabiliteten i antallet af hovedpine dage hos dem med mild TBI og bestemmelse af en ønskelig initieringsdato for forebyggende behandling (f. eks., uge 1 eller Måned 1 efter skade).

specifikt mål 3 er at undersøge muligheden for hovedpine dagbog brug hos personer med mild TBI.

specifikt mål 4 er at etablere sikkerheden og tolerabiliteten af amitriptylin til forebyggelse af hovedpine efter mild TBI.

hypotese: Forebyggende behandling af tidlig hovedpine med amitriptylin efter mild TBI resulterer i nedsat forekomst af tilbagevendende hovedpine (procent af deltagerne har mindst 1 Hovedpine/uge) og svær hovedpine (procent af deltagerne har hovedpine med en gennemsnitlig smerte på 5 eller højere) efter tre måneder sammenlignet med hyppigheden og sværhedsgraden af hovedpine hos dem, der blev fulgt i natural history study, der modtog sædvanlig pleje.

dataindsamling og foranstaltninger: dataindsamling finder sted Ved tilmelding, ved hvert klinikbesøg og på dag 180. En eksaminator, der er blindet for gruppetildeling, administrerer alle foranstaltninger ved klinikbesøg 1 Da kognition sammenlignes mellem grupper på det tidspunkt; andre vurderingspunkter vil blive blændet.

primært resultatmål: hyppighed og sværhedsgrad af hovedpine 90 dage efter studiestart.

sekundære foranstaltninger: Sekundære mål er den korte Smerteopgørelse, Analog Smerteskala, smertesteder, Hovedpinepåvirkningstest-6 (HIT-6), søvnløshed Alvorlighedsindeks (isi), Patientsundhedsspørgeskema-9 (PHK-9), generel angstlidelse – 7 Vareskala (GAD-7), Identifikationstest for alkoholforstyrrelser-Forbrug (revision-C), Rivermead Post-Hjernerystelsessymptomspørgeskema (RPK), Eurokol, sundhedsundersøgelse kort Form-12 kar (sf-12) og tilfredshed med Livsskala. Koffeinbrug og stofbrugsspørgsmål vil blive stillet, der vil modellere REVISIONSSPØRGSMÅLENE. Yderligere foranstaltninger opnås ved baseline for at karakterisere skadetype og sværhedsgrad, brug af medicin og ledsagende lidelser.

Hovedpine Dagbog: emnet bliver bedt om at udfylde en hovedpine dagbog hver dag under undersøgelsen for at vurdere hyppigheden og sværhedsgraden af hovedpine samt nogle enkle hovedpine karakterisering.

tilmelding og randomisering: informeret samtykke vil blive opnået fra deltageren som godkendt af Human Subjects Division ved University of Copenhagen. Emner vil blive randomiseret i en af to grupper (Gruppe 1: tidlig start vs. gruppe 2: forsinket start) ved hjælp af en computeriseret blokeret randomisering, stratificeret på hovedpine sværhedsgrad (gennemsnitlig sværhedsgrad af <4 vs. >5).

medicinadministration og dosisjusteringer: studiemedicinen, amitriptylin, udleveres i medicinbeholdere, der er tydeligt markeret med doseringen og instruktionerne til at tage ved sengetid dagligt (separate beholdere til 10 mg, 25 mg og 50 mg). Når randomiseret, gruppe 1 deltagere vil blive startet på en 10 mg kapsel hver aften. Doseringen justeres opad til 25 mg dagligt i uge 2 til maksimalt 50 mg dagligt i uge 3. Gruppe 2 deltagere vil blive vurderet på klinikbesøg 1 (dag 30) for nuværende hovedpine. Hvis deltageren fortsat har hovedpine (ny eller værre end før skade), vil han/hun have den samme rampeplan, når studiemedicinen startes på dag 30. De i gruppe 2, der ikke har hovedpine på dag 30 vil blive fulgt af telefon og med hovedpine dagbøger gennem hele undersøgelsen inklusive resultater. Hvis de opfattede bivirkninger af studiemedicinen er utålelige når som helst under undersøgelsen, vil forsøgspersoner blive bedt om at nedsætte doseringen til en halv pille, indtil en ny recept ankommer. Hvis bivirkninger forbliver utålelige efter 3 dage på den lavere dosis, vil dette emne blive afbrudt fra studiemedicinen, men fulgt i undersøgelsen. Uanset dosis fortsætter tidsplanen for besøg og test. Deltagerne får lov til at bruge redningsmedicin efter behov for hovedpine.

overholdelse: hver dosis vil være i en separat pillebeholder og tydeligt markeret. Overholdelse vil blive vurderet under de ugentlige telefonopfølgningsopkald og ved opfølgende klinikbesøg. Pilletællinger udføres ved hvert besøg. Tilstrækkelig overholdelse vil blive betragtet som 80% medicinforbrug.

tidsplan for besøg: Baseline Hospital besøg. De indgivne foranstaltninger vil omfatte en midlertidig form for medicinsk historie (diagnoser, nuværende medicin), hovedpineundersøgelse, smerteforanstaltninger, HIT-6, PHK-9, ISI, RPK og SF-12. Efter afslutning af baseline vurderinger, vil forskningsassistenten instruere deltageren i brugen af en daglig hovedpine dagbog. Forskningsassistenten distribuerer det mærkede studiemedicin til hver gruppe 1-deltager og vil instruere i brugen. Deltagerne får en tidsplan for at øge dosis ugentligt. Emner vil blive bedt om at opbevare deres pillebeholdere til at aflevere ved det næste klinikbesøg.

Telefonopfølgningsopkald 1-9 (mellem klinikbesøg). Forskningsassistenten vil kontakte deltageren ugentligt (Telefonopfølgningsopkald 1, 2, 3) efter tilmelding for at kontrollere afslutningen af hovedpine dagbog og for at bekræfte hyppigheden og sværhedsgraden af hovedpine i løbet af den foregående uge, studere stofbrug og brug af redningsmedicin. I tilfælde af bivirkninger, der er generende for patienten (f.eks. mild sedation, mundtørhed, forstoppelse), nedsættes doseringen med et doseringsniveau eller med en p-pille pr. dag.

klinikbesøg 1 (dag 30). For alle deltagere på dette besøg opnås vitale tegn. Lægemiddelbeholdere indsamles fra gruppe 1, og hovedpine-dagbøger indsamles fra alle emner. Foranstaltninger administreret ved dette besøg vil omfatte en midlertidig form for medicinsk historie (nye diagnoser, ændringer i medicin), hovedpineundersøgelse, smerteforanstaltninger, HIT-6, PHK-9, ISI, RPK og SF-12. Neuropsykologiske tests vil kun blive givet på dette besøg. For gruppe 1, hvis doseringen blev reduceret sekundært til mindre bivirkninger i mellemtiden, vil en af studielægerne mødes med deltageren for at beslutte, om man skal opretholde en lavere dosis eller have et andet forsøg med at vende tilbage til en højere dosis af studiemedicinen. Den anden måneds levering af studiemedicin udleveres ved dette besøg. For gruppe 2 deltagere med hovedpine, medicin til den første behandlingsmåned vil blive distribueret sammen med en rampeplan.

klinikbesøg 2 (dag 60). Vitale tegn vil blive opnået. Drug beholdere og hovedpine dagbøger vil blive indsamlet fra alle emner. Foranstaltninger administreret ved dette besøg vil omfatte en midlertidig form for medicinsk historie (nye diagnoser, ændringer i medicin), hovedpineundersøgelse, smerteforanstaltninger, HIT-6, PHK-9, ISI, RPK og SF-12. Hvis doseringen blev nedsat sekundært til mindre bivirkninger i mellemtiden, vil en af studielægerne mødes med deltageren for at beslutte, om man skal opretholde en lavere dosis eller have et andet forsøg med at vende tilbage til en højere dosis af studiemedicinen. Den sidste måneds levering af studiemedicin udleveres ved dette besøg.

klinikbesøg 3 (Dag 90). Dette vil være det sidste besøg for emnerne. Vitale tegn vil blive opnået. Drug beholdere og hovedpine dagbøger vil blive indsamlet fra alle emner. Foranstaltninger administreret ved dette besøg vil omfatte en midlertidig form for medicinsk historie (nye diagnoser, ændringer i medicin), hovedpineundersøgelse, smerteforanstaltninger, HIT-6, PHK-9, ISI, RPK og SF-12.

telefon opfølgning opkald 10. Forskningsassistenten ringer til emnet på dag 180 for at administrere hovedpineundersøgelsen (som inkluderer HIT-6) og kun registrere aktuelle medicin.

tilbagetrækning af emner: emner kan seponeres fra studiemedicinen på deres anmodning, eller hvis emnet oplever en negativ virkning, der er tilstrækkelig til at berettige tilbagetrækning fra studiemedicinen, i tilfælde af seponering registreres årsagen til tilbagetrækning, og emnet bliver bedt om at fortsætte med at overvåge deres hovedpine ved brug af hovedpine dagbog.

Dataanalysestudie Prøvestørrelse og begrundelse: i en nylig observationsundersøgelse observerede efterforskerne, at hos mennesker med ny eller værre hovedpine ved baseline vurdering efter mild TBI havde 35% 1 eller flere hovedpine om ugen efter 3 måneder, og en lignende fraktion havde gennemsnitlig hovedpine smerte sværhedsgrad på 6 eller mere på en skala fra 0 (ingen smerte) til 10 (værst tænkelig smerte). Undersøgelsens to slutpunkter er: 1) reduktion i procent af mennesker med baseline hovedpine, der har en eller flere hovedpine om ugen efter 3 måneder; og 2) reduktionen i procent af personer med baseline hovedpine, der oplever hovedpine sværhedsgrad på 6 eller mere på en skala fra 0 til 10 efter 3 måneder. Det vil være nødvendigt, at 65 tilfælde følges til 3 måneder for at have 80% magt til at afvise nulhypotesen om en 35% hovedpinerate, hvis amitriptylin taget som forebyggende giver 21% af forsøgspersoner, der har 1 eller flere hovedpine om ugen (en 40% reduktion i procentdelen af mennesker med hyppig hovedpine efter 3 måneder). Lignende tal er nødvendige for at bekræfte en lignende reduktion i procentdelen af deltagere med svær hovedpine (gennemsnitlig smerte på 6 eller derover). Disse er baseret på et 1-sidet signifikansniveau på 0,05. Giver mulighed for op til 10% nedslidning (7 forsøgspersoner), vil efterforskerne rekruttere og randomisere 72 deltagere. Baseret på den tidligere Naturhistoriske undersøgelse forventer efterforskerne omkring 104 tilfælde om året at have ny eller værre hovedpine ved baseline vurdering. Efterforskerne forventer, at 60% opfylder kriterierne for støtteberettigelse, og 60% af dem giver samtykke til at deltage, hvilket giver 37 sager om året til randomisering.

mål 1. Den primære intention-to-treat-analyse bestemmer andelen af deltagere med hyppige (1 eller flere hovedpine om ugen) eller svær (med gennemsnitlig smerte på 6 eller højere) hovedpine, der kombinerer begge arme efter 3 måneder. Hver af disse proportioner sammenlignes med hastigheden for hver registreret i vores observationsundersøgelse ved hjælp af en normal tilnærmelse til binomial (ensidig chi-kvadreret test). I den tidligere observationsundersøgelse observerede efterforskerne 35% med mindst 1 hovedpine om ugen og 36% med hovedpine med gennemsnitlig smerte på mindst 6 på en skala fra 0 til 10. Et ensidigt signifikansniveau på 0,05 vil blive brugt. Efterforskerne vil også undersøge beviser for enhver differentiel fordel for amitriptylin startet ved baseline eller 1 måned for at hjælpe med at beslutte, hvilken der skal bruges til fase III-forsøget, hvis denne pilot antyder, at det er umagen værd.

mål 2. Beskrivende statistik vil blive brugt (midler, standardafvigelser, proportioner) til at hjælpe med planlægningen af Fase II-forsøget.

mål 3 (gennemførlighed af brug af hovedpine dagbog). Dette vil blive behandlet ved at undersøge antallet af deltagere, der slet ikke bruger deres dagbog, har over 10% manglende data, eller som rapporterer forskellige værdier på telefonopkaldene, end der vises i dagbogen. Forskellige former for udfyldelse af dagbogen (papir, smartphone eller internetapplikation) vil blive undersøgt for at se, om nogen er mere brugervenlige for denne befolkning.

mål 4. Beskrivende statistik vil blive brugt til at opsummere forekomsten af bivirkninger. Efterforskerne vil estimere virkningen af amitriptylin på kognition ved at sammenligne den neuropsykologiske præstation efter 1 måned af dem, der startede med lægemidlet ved baseline, med dem, der starter medicin efter 1-måneders vurdering. Den gennemsnitlige forskel på hver test beregnes med et 95% konfidensinterval.