nervový systém je velmi složitý a toxiny mohou působit v mnoha různých bodech tohoto komplexního systému. Zaměření této části je poskytnout základní přehled o tom, jak nervový systém funguje a jak neurotoxiny ovlivnit. Vzhledem ke složitosti těchto témat tento oddíl nezahrnuje rozsáhlé informace týkající se anatomie a fyziologie nervového systému nebo mnoha neurotoxinů v našem prostředí a jemné způsoby, které mohou poškodit nervový systém, nebo v rozporu s jeho funkcí.

Od nervový systém inervují všechny oblasti těla, některé toxické účinky mohou být zcela specifické a ostatní generalizované, v závislosti na tom, kde v nervovém systému, toxin působí jeho vliv. Před diskusí o tom, jak neurotoxiny způsobují poškození, se podíváme na základní anatomii a fyziologii nervového systému.

Anatomie a Fyziologie Nervového Systému

nervový systém má tři základní funkce:

1. Specializované buňky detekovat smyslové informace z prostředí a relé, které informace do jiných částí nervového systému.
2. řídí motorické funkce těla obvykle v reakci na smyslový vstup.
3. integruje myšlenkové procesy, učení a paměť.

všechny tyto funkce jsou potenciálně citlivé na působení toxických látek.

nervový systém se skládá ze dvou základních anatomické rozdělení:

1. Centrální nervový systém (CNS)
2. Periferní nervový systém (PNS)

Centrálního Nervového Systému

CNS zahrnuje mozek a míchu. CNS slouží jako řídicí centrum a zpracovává a analyzuje informace získané ze senzorických receptorů a v reakci vydává příkazy motoru pro řízení tělesných funkcí. Mozek, který je nejsložitější orgán v těle, strukturálně se skládá z šesti základních oblastí (viz Obrázek 1):

1. Mozek — řídí myšlenkové procesy, inteligence, paměť, pocity, a komplexní motorické funkce.
2. Diencephalon (thalamus, hypotalamus, hypofýza) – přenáší a zpracovává smyslové informace; řídí emoce, autonomní funkce a produkci hormonů.
3. Midbrain-zpracovává sluchová a vizuální data; generuje nedobrovolné motorické reakce.
4. Pons-trakt a reléové centrum, které také pomáhá při řízení somatických a viscerálních motorů.
5. Cerebellum-dobrovolné a nedobrovolné motorické aktivity založené na paměti a smyslovém vstupu.
6. Medulla oblongata-přenáší smyslové informace do zbytku mozku; reguluje autonomní funkci, včetně srdeční frekvence a dýchání.

Obrázek 1. Vnitřní anatomie mozku
(Zdroj Obrázku: Upraveno z iStock Fotografie, ©)

Periferní Nervový Systém

PNS zahrnuje všechny nervové tkáně mimo CNS (Obrázek 2). PNS obsahuje dvě formy nervů:

1. aferentní nervy, které přenášejí smyslové informace do CNS.
2. eferentní nervy, které přenášejí příkazy motoru z CNS do různých svalů a žláz.

eferentní nervy jsou organizovány do dvou systémů. Jedním z nich je somatický nervový systém, který je také známý jako dobrovolný systém a který přenáší motorické informace do kosterních svalů. Druhým eferentním systémem je autonomní nervový systém, který přenáší motorické informace do hladkých svalů, srdečního svalu a různých žláz. Hlavní rozdíl mezi těmito dvěma systémy se týká vědomé kontroly.

• somatický systém je pod naší dobrovolnou kontrolou, jako je pohyb našich paží vědomým sdělením našim svalům, aby se stahovaly.
• naproti tomu nemůžeme vědomě kontrolovat hladké svaly střeva, srdečního svalu nebo sekreci hormonů. Tyto funkce jsou automatické a nedobrovolné, protože jsou řízeny autonomním nervovým systémem.

Obrázek 2. Struktur centrálního nervového systému a periferního nervového systému,
(Zdroj Obrázku: NLM)

Buněk Nervového Systému

Existují dvě kategorie buňky v nervovém systému: neurony a gliové buňky. Neurony jsou funkční nervové buňky přímo zodpovědné za přenos informací do A Z CNS do jiných oblastí těla. Gliové buňky (také známé jako neuroglia) poskytují podporu nervové tkáni, regulují prostředí kolem neuronů a chrání před cizími útočníky.

neurony komunikují se všemi oblastmi těla a jsou přítomny v CNS i PNS. Slouží k přenosu rychlých impulsů do a z mozku a míchy prakticky do všech tkání a orgánů těla. Jako takové jsou základní buňkou a jejich poškození nebo smrt mohou mít kritické účinky na funkci těla a přežití. Když neurony zemřou, nejsou nahrazeny. Jak jsou neurony ztraceny, tak jsou některé nervové funkce, jako je paměť, schopnost myslet, rychlé reakce, koordinace, svalová síla a naše různé smysly, jako je zrak, sluch a chuť. Pokud je ztráta nebo poškození neuronu podstatná, mohou nastat závažné a trvalé poruchy, jako je slepota, ochrnutí a smrt.

neuron se skládá z buněčného těla a dvou typů rozšíření, četných dendritů a jediného axonu (obrázek 3). Dendrity jsou specializované na příjem příchozí informace a odesílá je do neuronu buněčné tělo s převodovka (elektrický náboj) na dole axonů na jeden nebo více uzlů u jiných neuronů nebo svalových buněk (tzv. synapse). Axon může prodloužit dlouhé vzdálenosti, v některých případech přes metr, pro přenos informací z jedné části těla do druhé. Myelinový plášť je vícevrstvý povlak, který obaluje některé axony a pomáhá izolovat axon od okolních tkání a tekutin a zabraňuje úniku elektrického náboje z axonu.

obrázek 3. Struktura neuronů
(zdroj obrázku: Adapted from iStock Photos, ©)

Figure 4. Kompletní neuronový buněčný diagram
(zdroj obrázku: převzato z Wikimedia Commons, získáno pod Public Domain. Autor: LadyofHats.)

informace prochází sítí neuronů mezi CNS a senzorickými receptory a efektory kombinací elektrických impulzů a chemických neurotransmiterů. Informace (elektrický náboj)se pohybuje od dendritů přes tělo buňky a dolů po axonu. Mechanismus, kterým se elektrický impuls pohybuje dolů neuronem, je poměrně složitý. Když je neuron v klidu, má negativní vnitřní elektrický potenciál. To se změní, když se neurotransmiter váže na dendritový receptor. Proteinové kanály dendrit membrána otevřené, což umožňuje pohyb nabitých chemických látek přes membránu, který vytváří elektrický náboj. Šíření elektrického impulsu (tzv. akční potenciál) pokračuje po axonu kontinuální série otvírání a zavírání sodno-draselných kanálů a čerpadel. Akční potenciál se pohybuje jako vlna z jednoho konce (dendritický konec) na koncový konec axonu.

Nicméně, elektrický náboj nemůže překročit propast (synapse) mezi axonu jednoho neuronu na dendrit dalšího neuronu či axonu a spojení s svalových buněk (nervosvalové ploténce). Chemikálie zvané neurotransmitery přenášejí informace přes synapse.

neurony se navzájem nedotýkají, ale mají mezeru známou jako synapse. Jak elektrický impuls postupuje nahoru nebo dolů axon, narazí alespoň na jednu křižovatku nebo synapse. Elektrický impuls nemůže projít synapsí. Na koncovém konci axonu je synaptický knoflík, který obsahuje neurotransmitery.

Neurotransmitery

Váčků uvolňování neurotransmiterů na podnět impuls pohybu dolů presynaptického neuronu. Neurotransmitery difundují přes synaptickou křižovatku a vážou se na receptory na postsynaptické membráně. Komplex neurotransmiter-receptor pak iniciuje generování impulsu na dalším neuronu nebo efektorové buňce, například svalové buňce nebo sekreční buňce.

po opětovném zahájení impulsu musí být neurotransmiterový komplex inaktivován nebo budou generovány kontinuální impulsy (za původním impulsem). Enzymy se tato inaktivace, který slouží k prolomení složité přesně v pravý čas a po přesné impuls byl generován. Existuje několik typů neurotransmiterů a odpovídajících inaktivačních enzymů. Jedním z hlavních neurotransmiterů je acetylcholin s acetylcholinesterázou jako specifickým inaktivátorem.

obrázek 5. Přenos impulzů přes synapse
(zdroj obrázku: převzato z fotografií iStock,©)

existuje více než 100 známých neurotransmiterů. Mezi nejznámější jsou:

• Acetylcholinu
• Dopaminu
• Serotoninu
• Noradrenalinu
• GABA (kyselina gama-aminomáselná)

Typy Neuronů

Neurony jsou rozděleny do kategorií podle jejich funkce a skládá se ze tří typů:

1. senzorické neurony (aferentní neurony) přenášejí informace ze senzorických receptorů (obvykle procesů neuronu) do CNS. Některé senzorické receptory detekují vnější změny, jako je teplota, tlak a smysly dotyku a vidění. Jiní sledují vnitřní změny, jako je rovnováha, Poloha svalů, chuť, hluboký tlak a bolest.
2. motorické neurony (efektorové neurony) přenášejí informace z CNS do jiných orgánů končících na efektorech. Motorické neurony tvoří eferentní neurony jak somatického, tak autonomního nervového systému.
3. interneurony (asociační neurony) se nacházejí pouze v CNS a poskytují spojení mezi senzorickými a motorickými neurony. Mohou nést senzorické nebo motorické impulsy. Jsou zapojeni do spinálních reflexů, analýzy senzorického vstupu a koordinace motorických impulzů. Hrají také hlavní roli v paměti a schopnosti myslet a učit se.

Gliových Buněk

Gliových buněk jsou důležité, protože poskytují strukturu neuronů tím, že je chrání zvenčí invazní organismy, a udržování příznivé životní prostředí (živiny, kyslík, atd.). Neurony jsou vysoce specializované a nemají všechny obvyklé buněčné organely, které jim poskytují stejnou schopnost podpory života. Jsou vysoce závislé na gliových buňkách pro jejich přežití a funkci. Například neurony mají tak omezenou skladovací kapacitu pro kyslík, že jsou extrémně citlivé na pokles kyslíku (anoxie) a během několika minut zemřou. Níže uvedený seznam popisuje typy gliových buněk:

• astrocyty jsou velké buňky, pouze v CNS, a udržují hematoencefalickou bariéru, která řídí vstup tekutin a látek z oběhového systému do CNS. Poskytují také tuhost struktury mozku.
• Schwannovy buňky a oligodendrocyty zabalit sami kolem některé axony tvoří myelin, který slouží jako izolace. Myelinizované neurony obvykle přenášejí impulsy vysokou rychlostí,například v motorických neuronech. Ztráta myelinizace způsobuje dysfunkci těchto buněk.
• mikroglie jsou malé, mobilní, fagocytární buňky.
• ependymální buňky produkují mozkomíšní mok (CSF), který obklopuje a tlumí centrální nervový systém.

obrázek 6. Neurony a neurogliální buňky
(zdroj obrázku: Převzato z iStock Fotografie, ©)

Obrázek 7. Porovnání somatických a viscerálních odrazů
(zdroj obrázku: Wikimedia Commons, získaný pod licencí Creative Commons Attribution 3.0 Unported. Autor: OpenStax College. Zobrazit původní obrázek. Zdroj: anatomie & Physiology, Connexions Web site. http://cnx.org/content/col11496/1.6/, 19. Června 2013.)

Toxické Poškození Nervového Systému

nervový systém je velmi citlivé na toxiny od chemických látek, interakce s neurony mohou změnit kritické napětí, které musí být pečlivě udržovány. Nervový systém má však obranné mechanismy, které ho mohou chránit před toxiny.

většina CNS je chráněna anatomickou bariérou mezi neurony a krevními cévami, známou jako hematoencefalická bariéra. Je chráněn před pár toxin expozice utažením spoje mezi endotelovými buňkami krevních cév v CNS a když astrocyty obklopují krevní cévy. Tím se zabrání difúzi chemických látek z krevních cév a do intracelulární tekutiny s výjimkou malých nepolárních molekul rozpustných v lipidech. Existují specifické transportní mechanismy pro transport základních živin (jako je glukóza a aminokyseliny a ionty) do mozku. Dalším obranným mechanismem v mozku proti chemikáliím, které procházejí vaskulární bariérou, je přítomnost metabolizujících enzymů. Některé detoxikační enzymy, jako je monoaminooxidáza, mohou biotransformovat mnoho chemikálií na méně toxické formy, jakmile vstoupí do mezibuněčné tekutiny.

základní typy změn způsobených toxiny lze rozdělit do tří kategorií – 1) senzorické; 2) motor; a 3)interneuronální-v závislosti na typu poškození.

1. může dojít k poškození senzorických receptorů a senzorických neuronů, které mohou ovlivnit základní smysly tlaku, teploty, zraku, sluchu, chuti, čichu, dotyku a bolesti.
   • například otrava těžkými kovy (zejména olovem a rtutí) může způsobit hluchotu a ztrátu zraku.
   • několik chemikálií včetně anorganických solí a organofosforových sloučenin může způsobit ztrátu senzorických funkcí.
2. poškození motorických neuronů může způsobit svalovou slabost a paralýzu.
   • isonikotinový hydrazid (používaný k léčbě tuberkulózy) může způsobit takové poškození.
3. Interneuronální poškození může způsobit nedostatky učení, ztrátu paměti, nekoordinaci a emoční stavy.
   • nízké hladiny anorganické rtuti a oxidu uhelnatého mohou způsobit depresi a ztrátu paměti.

Mechanismy pro Toxické Poškození Nervového Systému

Toxické poškození nervového systému dochází tím, že tyto základní mechanismy:

1. Přímé poškození a smrt neuronů a gliových buněk.
2. rušení elektrického přenosu.
3. Interference s chemickou neurotransmisí.

a. Smrt Neuronů a Gliových Buněk

nejčastější příčinou smrti neuronů a gliových buněk je anoxie, nedostatečné dodávky kyslíku do buněk nebo jejich neschopnost využívat kyslík. Anoxie může být důsledkem snížené schopnosti krve dodávat kyslík do tkání (porucha hemoglobinu nebo snížená cirkulace) nebo z buněk neschopných využívat kyslík.

• například, oxid uhelnatý a dusitan sodný se může vázat na hemoglobin brání krvi, aby byla schopna přenášet kyslík do tkání.
• kyanovodík a sirovodík mohou proniknout hematoencefalickou bariérou a jsou rychle přijímány neurony a gliovými buňkami.
• dalším příkladem je fluoracetát sodný (běžně známý jako sloučenina 1080, pesticid pro hlodavce), který inhibuje buněčný enzym.

tyto chemické látky interferují s buněčným metabolismem a zabraňují nervovým buňkám využívat kyslík. Tomu se říká histoxická anoxie.

neurony patří mezi nejcitlivější buňky v těle na nedostatečné okysličení. Snížený kyslík po dobu několika minut stačí k tomu, aby způsobil nenapravitelné změny vedoucí ke smrti neuronů.

v Několika dalších neurotoxinů přímo poškodit nebo zabít neuronů, včetně:

• Vedení
• Rtuti
• Některé halogenované průmyslových rozpouštědel včetně methanol (dřevný líh)
• Toluen
• Trimethyltin polybromované difenylethery (Pbde)

Zatímco některé neurotoxické látky vliv na neurony po celém těle, jiní jsou poměrně selektivní.

• například, methanol konkrétně má vliv na zrakový nerv, sítnici, a související gangliové buňky, zatímco trimethyltin zabíjí neurony v hipokampu, oblasti mozku.

jiné látky mohou degradovat funkci neuronálních buněk snížením schopnosti syntetizovat protein, který je nutný pro normální funkci neuronu.

• sloučeniny Organortuti vykazují tímto způsobem svůj toxický účinek.

u některých toxinů je ovlivněna pouze část neuronu. Pokud je buněčné tělo zabito, celý neuron zemře. Některé toxiny mohou způsobit smrt nebo ztrátu pouze části dendritů nebo axonu, zatímco buňka sama přežije, ale se sníženou nebo úplnou ztrátou funkce. Běžně axony začínají umírat na velmi distálním konci axonu s nekrózou pomalu postupující směrem k buněčnému tělu. Toto se označuje jako “ umírající neuropatie.“

• některé organofosfátové chemikálie (včetně některých pesticidů) způsobují tuto distální axonopatii. Mechanismus odumírání není jasný, ale může souviset s inhibicí enzymu (neurotoxické esterázy) v axonu.
• Další známé chemikálie mohou způsobit distální axonopathy patří ethanol, sirouhlíkem, arsen, ethylen glykol (nemrznoucí kapaliny), a akrylamidu.

B. Interference s Elektrickými Převodovka

Existují dva základní způsoby, které cizí chemické látky mohou rušit nebo zasahovat do šíření elektrického potenciálu (impuls) dolů po axonu do synaptické křižovatce:

1. v rozporu s pohybem akčního potenciálu dolů intaktních axon.
2. způsobit strukturální poškození axonu nebo jeho myelinového povlaku. Bez neporušeného axonu není přenos elektrického potenciálu možný.

látky, které mohou blokovat nebo zasahovat do sodíkové a draslíkové kanály a sodno-draselná pumpa způsobit přerušení šíření elektrického potenciálu. To oslabí, zpomalí nebo úplně přeruší pohyb elektrického potenciálu. Mnoho silných neurotoxinů projevuje svou toxicitu tímto mechanismem.

• Tetrodotoxin (toxin u žab, pufferfish a jiných bezobratlých) a saxitoxin (příčina otravy měkkýšů) blokuje sodíkové kanály. Batrachotoxin (toxin v jihoamerické žáby používá jako šípový jed) a některé pesticidy (DDT a pyrethroidy) zvyšuje propustnost membrány neuronu brání uzavření sodíkových kanálů, což vede k opakované výboje elektrický náboj a přehnané impuls.

řada chemických látek může způsobit demyelinizaci. Mnoho axonů (zejména v PNS) jsou zabalené s ochrannou myelinovou pochvou, která působí jako izolace a omezuje elektrický impuls do axonu. Činidla, která selektivně poškozují tyto kryty, narušují nebo přerušují vedení vysokorychlostních neuronálních impulzů. Ztráta části myelinu může umožnit, aby elektrický impuls unikl do tkáně obklopující neuron, takže puls nedosáhne synapse s zamýšlenou intenzitou.

• V některých onemocnění, jako je Roztroušená Skleróza (MS) a Amyotrofické Laterální Sklerózy (ALS), myelin je ztracen, což způsobuje paralýzu a ztrátu senzorické a motorické funkce.

řada chemických látek může způsobit demyelinizaci:

• Difterický toxin způsobuje ztrátu myelinu tím, že narušuje tvorbu bílkovin, které Schwannovy buňky, které produkují a udržují myelinové v PNS.
• Triethyltin (používaný jako biocid, konzervační látka a polymerní stabilizátor) přerušuje myelinový plášť kolem periferních nervů.
• olovo způsobuje ztrátu myelinu především kolem periferních motorických axonů.

C. Interference s chemickou Neurotransmisí

synaptická dysfunkce je běžným mechanismem toxicity široké škály chemických látek. Existují dva typy synapsí: ty mezi dvěma neurony (axon jednoho neuronu a dendrity druhého) a ty mezi neuronem a svalovou buňkou nebo žlázou. Základní mechanismus pro chemický přenos je stejný. Hlavní rozdíl je, že neurotransmitting chemických mezi neuron a svalové buňky je acetylcholin vzhledem k tomu, existuje několik dalších typů neurotransmitting chemických látek mezi neurony v závislosti na tom, kde v nervovém systému, synapse se nachází.

existují čtyři základní kroky zapojené do neurotransmise na synapse:

1. syntéza a ukládání neurotransmiteru (synaptický knoflík axonu).
2. uvolnění neurotransmiteru (synaptický knoflík s pohybem přes synaptickou štěrbinu).
3. aktivace receptoru (efektorová membrána).
4. inaktivace vysílače (enzym štěpí neurotransmiter zastavující indukci akčního potenciálu).

příchod akčního potenciálu v synaptickém knoflíku spustí sérii událostí, které vyvrcholily v uvolňování chemických neurotransmiterů z jeho skladů ve váčcích. Po neurotransmiter difunduje přes synaptickou štěrbinu, komplexy s receptorem (membrane-bound makromolekula) na post-synaptické straně. Tato vazba způsobuje otevření iontového kanálu a změnu membránového potenciálu postsynaptického neuronu nebo svalu nebo žlázy. Tím se zahajuje proces tvorby impulzů nebo akčního potenciálu v další neuronové nebo receptorové buňce. Nicméně, pokud tento komplex receptor-vysílač není inaktivován, kanál zůstává otevřený s pokračujícím pulzováním. Proto musí být činnost vysílače ukončena. Specifické enzymy, které mohou přerušit vazbu a vrátit receptorovou membránu do klidového stavu, to dělají.

léky a chemikálie pro životní prostředí mohou interagovat v určitých bodech tohoto procesu a měnit neurotransmisi. V závislosti na tom, kde a jak působí xenobiotika, může být výsledkem buď zvýšení nebo snížení neurotransmise. Mnoho léků (jako jsou trankvilizéry, sedativa, stimulanty, beta-blokátory) se používá k nápravě nerovnováhy neurotransmisí (jako je například deprese, úzkost a srdeční svalová slabost). Způsob účinku některých analgetik je blokovat receptory, které zabraňují přenosu pocitů bolesti do mozku.

Expozice životního prostředí chemickými látkami, které mohou ničit neurotransmise je velmi důležitá oblast toxikologie. Obecně neurotoxiny ovlivňující neurotransmisi působí na:

1. zvyšují nebo snižují uvolňování neurotransmiteru na presynaptické membráně.
2. blokují receptory na postsynaptické membráně.
3. modifikujte inaktivaci neurotransmiteru.

Toto je seznam jen pár příkladů neurotoxiny ukázat rozsah mechanismy:

• α-Bungarotoxin (silný jed elapid hadi) zabraňuje uvolňování neurotransmiterů.
• Scorpion jed potencuje uvolňování neurotransmiteru (acetylcholinu).
• černý vdovský pavoučí jed způsobuje výbušné uvolňování neurotransmiterů.
• botulotoxin blokuje uvolňování acetylcholinu na neuromuskulárních křižovatkách.
• Atropin blokuje acetylcholinové receptory.
• strychnin inhibuje neurotransmiter glycin v postsynaptických místech, což vede ke zvýšené úrovni excitability neuronů v CNS.
• nikotin se váže na určité cholinergní receptory.

zvláště důležitým typem neurotoxicity je inhibice acetylcholinesterázy. Specifické funkce acetylcholinesterázy je zastavit působení acetylcholinu, jakmile je má váže na receptor a zahájila akční potenciál v druhé nervu nebo na neuro-svalové nebo žlázové křižovatce. Pokud komplex acetylcholin-receptor není inaktivován, bude mít za následek kontinuální stimulace vedoucí k paralýze a smrti.

• Mnoho běžně používané chemické látky, zejména organofosfáty a karbamátu pesticidy, jed savců tímto mechanismem.
• hlavními vojenskými nervovými plyny jsou také inhibitory cholinesterázy.

acetylcholin je běžný neurotransmiter. Je zodpovědný za přenos na všech neuromuskulárních a žlázových spojích, stejně jako mnoho synapsí v CNS.

Události Zapojen do Typické Cholinergní Synapse

složitost sled událostí, který se odehrává v typické cholinergní synapse je uvedeno níže:

Tabulka 1. Události, které se odehrávají při typické cholinergní synapsi

nervový systém je nejsložitějším systémem těla. Stále existuje mnoho mezer v pochopení toho, kolik neurotoxinů působí, ale výzkum objevuje jejich možné účinky na struktury a funkce těla. Je důležité pochopit, že nejsilnější toxiny (na základě váhy) jsou neurotoxiny s velmi nepatrné množství dostatečné, aby způsobit smrt.