Colitis por Clostridium difficile Recurrente: Series de Casos que involucran a 18 Pacientes Tratados con Heces de Donantes Administradas a través de una Sonda Nasogástrica
Resumen
La diarrea y la colitis asociadas a Clostridium difficile han surgido como complicaciones mayores asociadas con el uso de antimicrobianos sistémicos. En este estudio, las historias clínicas de 18 sujetos que recibieron heces de donantes por sonda nasogástrica para C recurrente. la infección difficile durante un período de 9 años en una sola institución se revisó retrospectivamente. Durante el período comprendido entre el diagnóstico inicial de colitis por C. difficile y los tratamientos de heces, los 18 sujetos recibieron un total de 64 ciclos de antimicrobianos (rango, 2-7 ciclos; mediana, 3 ciclos). Durante los 90 días posteriores al tratamiento con heces, 2 pacientes murieron por enfermedades no relacionadas. Uno de los 16 sobrevivientes experimentó una única recidiva de colitis por C. difficile durante el seguimiento de 90 días. No se observaron efectos adversos asociados con el tratamiento de heces. Pacientes con C recurrente. la colitis difficile puede beneficiarse de la introducción de heces de donantes sanos a través de una sonda nasogástrica.
La colitis pseudomembranosa se describió por primera vez en 1893 . En la década de 1960, la mayoría de los casos de colitis pseudomembranosa se asociaron con el uso previo de agentes antimicrobianos. El papel de Clostridium difficile como causa de diarrea se describió en 1978 . Hoy en día, C. difficile es una de las principales causas de diarrea asociada a antibióticos y colitis pseudomembranosa . La gravedad de la C. la colitis difficile abarca desde casos leves, que requieren poco más que la interrupción de los antimicrobianos y las medidas de apoyo, hasta diarrea intratable y enfermedades graves que ponen en peligro la vida. Se han reportado tasas de mortalidad tan altas como el 24% en series de casos que involucran a pacientes críticamente enfermos con colitis por C. difficile .
Las terapias recomendadas para la colitis por C. difficile incluyen la administración oral de metronidazol o vancomicina. La intervención antimicrobiana produce una respuesta clínica en > el 90% de los pacientes. Muchos pacientes no experimentan más síntomas después de completar el tratamiento. Sin embargo, en algunos pacientes se puede demostrar la presencia asintomática de C. difficile .
El principal problema en los casos de colitis por C. difficile es la recaída sintomática después de completar la terapia antimicrobiana. La experiencia previa en nuestra institución indica que la mayoría de las recaídas ocurren dentro de los 7-10 días posteriores a la finalización del tratamiento, lo que sugiere que la recaída se debe a la recidiva en lugar de la reinfección. Se notificó que la frecuencia de recaída es de 5 a 50%, y el riesgo se estima con mayor frecuencia en ∼20%. Una vez que un paciente ha tenido una sola recaída, el riesgo de recaídas posteriores es significativamente mayor. Se han notificado hasta 26 recaídas en un solo paciente .
La colitis por C. difficile recurrente generalmente se trata con un ciclo adicional de metronidazol o vancomicina y, para muchos pacientes, esta terapia es exitosa. Sin embargo, algunos pacientes desarrollan un patrón crónico y recidivante de colitis por C. difficile. Algunos regímenes que se han probado en estos pacientes incluyen ciclos repetidos y prolongados de metronidazol, vancomicina, combinación de metronidazol-vancomicina, combinación de rifampicina-vancomicina y tratamiento con colestiramina después de completar un ciclo de tratamiento con vancomicina .
La experiencia limitada en el norte de Europa y los Estados Unidos con el reemplazo de la flora bacteriana de las heces indica que los regímenes de tratamiento con probióticos pueden resolver los episodios recurrentes de colitis asociada a C. difficile . Presentamos los resultados obtenidos en un estudio de pacientes con C recidivante. infección difficile tratada con heces administradas por vía nasogástrica en una sola institución durante un período de 9 años.
Pacientes y métodos
Aprobación del estudio. Los métodos utilizados en este estudio fueron revisados y aprobados por la Junta de Revisión Institucional de St.Mary’s/Duluth Clinic Health System (SMDC; Duluth, MN).
Pacientes. Este estudio fue una revisión retrospectiva de los registros médicos de 19 pacientes consecutivos remitidos al investigador principal (J. A.) para un trasplante de heces nasogástricas desde junio de 1994 hasta agosto de 2002. Los criterios de inclusión para la serie de casos fueron (1) diagnóstico confirmado por laboratorio de colitis por C. difficile (ver Documentación de Laboratorio de Infección por C. difficile), (2) rel 2 recaídas confirmadas por laboratorio de colitis por C. difficile después de recibir el tratamiento antimicrobiano específico inicial, y (3) documentación clínica y de laboratorio adecuada (por teléfono o revisión de la historia clínica) del curso post-trasplante del paciente. Uno de los 19 pacientes que recibieron el trasplante de heces fue excluido de la serie de casos porque la historia clínica del paciente no contenía documentación de laboratorio de C. infección difficile. Los 18 pacientes restantes son objeto de este informe. El procedimiento de trasplante de heces se resume en las tablas 1, 2 y 3.
Protocolo de cribado de laboratorio para muestras de sangre y heces de donantes obtenidas antes del trasplante de heces.
Protocolo de cribado de laboratorio para muestras de sangre y heces de donantes obtenidas antes del trasplante de heces.
la Preparación de los donantes de muestras de heces antes de heces trasplante.
la Preparación de los donantes de muestras de heces antes de heces trasplante.
la Preparación de las heces receptor de trasplante y la descripción del procedimiento de trasplante.
la Preparación de las heces receptor de trasplante y la descripción del procedimiento de trasplante.
Recopilación de datos. Las historias clínicas de los pacientes de esta serie de casos se examinaron por las siguientes razones: (1) documentar el proceso infeccioso e identificar el agente o agentes antimicrobianos que predispusieron al paciente a la enterocolitis por C. difficile, (2) documentar la confirmación inicial de laboratorio de la colitis por C. difficile, (3) verificar la documentación de laboratorio de la colitis por C. difficile durante el período anterior al trasplante de heces, (4) documentar los regímenes de tratamiento de C. difficile administrados antes del trasplante, (5) verificar la documentación de laboratorio de C. difficile. colitis difficile durante los 90 días posteriores al trasplante, (6) documentar la respuesta clínica al trasplante de heces, (7) registrar cualquier tratamiento para la colitis por C. difficile recibido durante los 90 días posteriores al trasplante, y (8) revisar cualquier registro de hospitalización repetida para el diagnóstico y tratamiento de diarrea o cualquier otra enfermedad infecciosa aguda. El curso clínico de los pacientes después de someterse a trasplante de heces se documentó mediante la revisión de los registros médicos de SMDC o mediante la obtención de registros de las instituciones de los pacientes (hospitales de referencia o hogares de ancianos).
Documentación de laboratorio de C. infección difícil. Todas las muestras de heces enviadas se examinaron en el Laboratorio de Microbiología Clínica del SMDC. Desde abril de 1994 hasta julio de 2001, el kit de prueba de citotoxinas de Bartell (Laboratorios Bartell) se utilizó para analizar muestras de heces para detectar la presencia de citotoxina de C. difficile (toxina B). A partir de agosto de 2001, se analizaron muestras de heces para detectar la presencia de toxina A mediante el ensayo Triage Micro C. difficile (Biosite Diagnostics). Las pruebas de las muestras de heces se realizaron de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por el fabricante de cada uno de los kits de prueba. No se realizó cultivo de C. difficile con ninguna de las muestras de heces.
Examen de donante de trasplante de heces. Se consideró que los individuos que no habían recibido terapia antimicrobiana en los últimos 6 meses eran adecuados para una posible donación de heces. Los donantes de heces preferidos (en orden de preferencia) fueron (1) individuos que habían tenido contacto físico íntimo con los pacientes (cónyuge o pareja significativa), (2) miembros de la familia o (3) cualquier otro donante sano. Durante los 30 días previos al trasplante, por lo general los últimos 7 días, los donantes de heces se sometieron a pruebas de exposición previa a agentes infecciosos contagiosos (tabla 1). Las pruebas de detección de sangre incluyeron pruebas serológicas para detectar los virus de la hepatitis A, B y C, el VIH-1 y el VIH-2 y la sífilis. Todas las muestras de heces de donantes se cultivaron para detectar patógenos bacterianos entéricos, y cada muestra de heces se examinó mediante microscopía de luz para detectar la presencia de óvulos y parásitos de acuerdo con los protocolos de laboratorio estándar para el Laboratorio de Microbiología Clínica del SMDC. Quince de los donantes de heces eran miembros de la familia de los receptores; en los 3 casos restantes, los miembros de la familia no estaban disponibles como donantes y se utilizó como donante a un voluntario sano del personal de la clínica.
Protocolo de trasplante de heces. Las muestras de trasplante de heces se prepararon como se indica en la tabla 2. Antes del procedimiento, cada receptor de trasplante de heces fue pretratado con un ciclo de vancomicina oral de 4 días de duración (250 mg cada 8 horas) para reducir la carga de C. difficile (tabla 3). Este tratamiento se interrumpió la noche anterior al trasplante. Aunque este curso de vancomicina redujo o eliminó la diarrea en la mayoría de los pacientes, el control de la diarrea per se no fue el objetivo del tratamiento. En la noche anterior al día del trasplante de heces y de nuevo en la mañana del trasplante, los pacientes recibieron 20 mg de omeprazol por vía oral. En la mañana del procedimiento, se colocó una sonda nasogástrica en el estómago del paciente y se confirmó la posición de colocación de la punta mediante radiografía abdominal. Veinticinco mililitros de la suspensión de heces para trasplante se extrajeron en una jeringa y se colocaron en el estómago a través del tubo nasogástrico. La sonda nasogástrica se lavó con 25 ml de solución salina estéril de 0,9 N y se retiró. Después de la extracción de la sonda nasogástrica, se permitió a los pacientes reanudar una dieta normal y actividades físicas de inmediato. Después del trasplante, los pacientes fueron monitorizados por teléfono o visita clínica para cualquier exacerbación posterior o recurrencia de diarrea. Durante las semanas posteriores al trasplante, se examinaron muestras de heces para detectar la presencia de C. toxina difficile A en la mayoría de los pacientes (tabla 4).
Información demográfica y clínica de 18 pacientes tratados por colitis por Clostridium difficile con trasplante de heces (TS).
Información demográfica y clínica de 18 pacientes tratados por colitis por Clostridium difficile con trasplante de heces (TS).
Resultados
La tabla 4 resume las características demográficas y los resultados de los 18 sujetos. La edad media de los pacientes (±MEB) fue de 73 ± 9 años (rango, 51-88 años). Trece (72%) de los 18 pacientes eran mujeres. Cinco de los pacientes fueron hospitalizados en el momento del trasplante de heces; los 13 restantes fueron tratados en la clínica ambulatoria de gastroenterología. De los que recibieron tratamiento ambulatorio, 3 eran residentes de hogares de ancianos.
En todos los pacientes, el diagnóstico de colitis por C. difficile había sido confirmado por los resultados positivos de la prueba de heces de ⩾2 para la toxina de C. difficile. El período medio (±SEM) entre el diagnóstico de colitis por C. difficile y el trasplante de heces fue de 102 ± 24 días (rango, 25-497 días). Durante este período, los 18 pacientes tuvieron un total combinado de 58 resultados positivos para la toxina C. difficile (media, 3,2 resultados; rango, 2-7 resultados) y habían recibido un total combinado de 64 ciclos de antimicrobianos (media, 3,6 ciclos; rango, 2-7 ciclos) (tabla 4). Estos tratamientos habían sido proporcionados por los médicos remitentes de los pacientes e incluían una variedad de regímenes de metronidazol y vancomicina.
Dos pacientes (pacientes 7 y 10) murieron poco después de someterse a un trasplante de heces y antes de que se pudieran obtener muestras adicionales de heces para el análisis de la toxina de C. difficile. El paciente 7 estaba sometido a diálisis peritoneal por enfermedad renal terminal y estaba gravemente enfermo en el momento del trasplante. Su condición se mantuvo sin cambios inmediatamente después del procedimiento de trasplante. Al tercer día después del procedimiento, desarrolló peritonitis y murió poco después. El paciente 10 falleció como resultado de neumonía que complicaba la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la aterosclerosis 14 días después del procedimiento de trasplante de heces.
Después del trasplante de heces, 14 de los 16 pacientes sobrevivientes presentaron un total de 20 muestras de heces que fueron analizadas para C. toxina difficile. Los pacientes 3 y 11 no presentaron muestras de heces después de someterse a trasplante de heces. Una conversación telefónica de seguimiento con el paciente 3 y una revisión de la historia clínica del paciente 11 verificaron que ninguno de los pacientes había experimentado una recurrencia de diarrea después del trasplante de heces. Ambos pacientes permanecieron libres de diarrea durante el período de seguimiento de 90 días.
El paciente 8 desarrolló diarrea 1 17 días después de someterse a un trasplante de heces, y los resultados de una prueba adicional de toxina fecal de C. difficile fueron positivos. Fue tratado con un tratamiento de 10 días de vancomicina administrada por vía oral, y la diarrea se resolvió en 4 días. El paciente no experimentó más episodios de diarrea, y la prueba de toxina C. difficile en heces arrojó un resultado negativo 6 meses después. No hubo episodios de diarrea post-trasplante entre los 15 pacientes restantes que sobrevivieron al período de seguimiento de 90 días.
Discusión
La flora fecal se entiende mejor como un ecosistema complejo, vivo e interdependiente. Durante los períodos de salud, la flora bacteriana suprime el crecimiento de C. difficile en el colon . Los antimicrobianos de amplio espectro tienen el potencial de alterar la ecología equilibrada de la flora fecal, creando una oportunidad para el crecimiento excesivo de C. difficile y la producción concomitante de toxinas, que son responsables de la mayoría de los síntomas clínicos de la colitis por C. difficile. El problema fundamental en la colitis por C. difficile no es la presencia del organismo patógeno per se, sino la ausencia de flora saludable para mantener el crecimiento del patógeno suprimido . En consecuencia, uno anticiparía que la restauración de la homeostasis bacteriana en el colon podría resolver los estados de diarrea causados por el crecimiento incontrolado de C. difficile.
En circunstancias en las que las terapias convencionales han fracasado, el trasplante de heces tiene varias ventajas sobre los intentos repetidos de tratamiento con agentes antimicrobianos. Quizás lo más importante es que el trasplante rompe el ciclo de uso de antimicrobianos, que puede perpetuar o renovar la alteración de la flora intestinal. Además, el trasplante de heces reduce el riesgo de problemas asociados con el uso de antimicrobianos, como la aparición de cepas bacterianas entéricas resistentes a los antimicrobianos, reacciones alérgicas y costos.
La administración de un trasplante de heces a través de una sonda nasogástrica se ha reportado anecdóticamente en la literatura médica . Esta vía de administración requiere menos preparación del paciente, tiempo clínico, molestias para el paciente y costo que la administración del trasplante a través de un tubo rectal o colonoscopio.
En esta serie, los pacientes fueron uniformemente receptivos a la perspectiva de trasplante de heces. Esto no es sorprendente a la luz de los repetidos fracasos del tratamiento antimicrobiano. Ninguno de los pacientes de esta serie planteó objeciones al procedimiento de trasplante de heces propuesto sobre la base de que «carecía de atractivo estético «. El efecto beneficioso del trasplante de heces fue espectacular. En la mayoría de los casos, los pacientes se sintieron mucho mejor en 12-24 h y notificaron una marcada resolución de los síntomas. Solo 1 de los pacientes experimentó un episodio adicional de C. colitis difficile después de someterse a un trasplante de heces. La tasa de curación de los 16 pacientes que sobrevivieron fue del 94%; todos los pacientes sobrevivientes informaron que los hábitos intestinales volvieron al patrón funcional que había precedido a su primer episodio de colitis por C. difficile.
Cinco pacientes de esta serie (pacientes 5, 10-12 y 14) fueron hospitalizados y debilitados en el momento del trasplante. Los otros 13 pacientes tenían una salud relativamente estable en el momento del trasplante, y enumeraron la colitis por C. difficile recidivante como su principal problema de salud. Los beneficios del trasplante de heces se ilustran mejor en este segundo grupo. Estos pacientes experimentaban frustración y riesgo asociados con diarrea crónica, y la mayoría reportaron debilidad significativa durante los períodos de colitis por C. difficile exacerbada. Incluso los pacientes más robustos de esta serie se sintieron enfermos crónicos, con períodos de diarrea, hinchazón, malestar abdominal, pérdida de peso y malestar alternando con períodos de síntomas relativamente mejorados mientras recibían terapia antimicrobiana.
No se han notificado previamente en la literatura efectos adversos asociados con la recepción de heces de donantes . El principal riesgo potencial asociado con el trasplante de heces es la transmisión de agentes infecciosos contenidos en las heces del donante . Este riesgo se puede minimizar al obtener heces de donantes que tienen contacto físico íntimo con el receptor. Bjorneklett señala que todos los mamíferos tienen una necesidad continua de reponer el tracto intestinal con bacterias del mundo exterior para mantener un ecosistema intacto. Como tal, la flora intestinal residente es un producto de nuestro entorno inmediato. Por lo tanto, el riesgo de introducir nuevos patógenos puede reducirse al obtener heces de donantes de un individuo con el que el paciente haya tenido contacto diario. El uso de una sonda nasogástrica también puede estar asociado con algún riesgo. En nuestra serie, un paciente que estaba extremadamente enfermo en el momento del trasplante murió posteriormente de peritonitis, y no se puede excluir la posibilidad de que el uso de la sonda nasogástrica contribuyera a la peritonitis.
Hay algunas limitaciones en las conclusiones que se pueden extraer de los resultados presentados anteriormente. Este estudio fue un examen retrospectivo de una serie no controlada de casos tratados por un solo médico. El protocolo de trasplante de heces utilizado en esta serie de casos requiere un tratamiento previo de vancomicina para reducir la carga infecciosa. No fue posible diferenciar entre los pacientes cuya colitis se resolvió como resultado de su ciclo pretrasplante de vancomicina y aquellos cuya colitis mejoró como resultado del trasplante de heces en sí. Sin embargo, cada uno de los pacientes sirvió como su propio control, porque los múltiples intentos previos de resolver los ciclos recidivantes de diarrea con terapia antimicrobiana oral, incluida la terapia con vancomicina, habían fracasado.
Aunque el uso de heces de donantes aún no se ha sometido a un ensayo aleatorizado y controlado, esta terapia tiene el potencial de proporcionar a pacientes y médicos una alternativa eficaz, de bajo riesgo y económica a los regímenes de tratamiento antimicrobiano convencionales. Se necesitarán estudios adicionales antes de que los resultados puedan generalizarse para un uso clínico más amplio.
Agradecimientos
Agradecemos a John Deutsch por sus útiles comentarios y su revisión del artículo en manuscrito.
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el apoyo Financiero: santa María/Duluth Clínica del Sistema de Salud Comité de Investigación.