Resumen

El carcinoma pleomórfico es una neoplasia agresiva definida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un carcinoma pobremente diferenciado (carcinoma de células escamosas o adenocarcinoma) o indiferenciado en el que se identifican al menos 10% de células fusiformes y/o gigantes, o como un carcinoma constituido exclusivamente de células fusiformes y gigantes. Aunque esta entidad se ha mostrado inicialmente en el pulmón, se ha descrito también en ubicaciones extrapulmonares, con solo un reporte para un sitio colónico. Una mujer de 65 años desarrolló un tumor ciego. El examen macroscópico reveló una masa endofítica / ulcerosa de 7 cm de longitud. Microscópicamente, el tumor era un adenocarcinoma pobremente diferenciado con un componente pleomórfico que ocupaba más del 10% de la muestra. El tumor compartía estos hallazgos histopatológicos con el carcinoma pulmonar de células gigantes, pero difería en otras características clinicopatológicas, como un patrón de crecimiento acelerado, estadio pT3N1 y un desenlace sin incidentes 24 meses después de la operación. El componente pleomórfico mostró características morfológicas e inmunohistoquímicas compatibles con la catástrofe mitótica, una muerte celular no apoptótica que ocurre en células cíclicas después de mitosis aberrante. Estas características incluyeron multinucleación, micronucleación, mitosis atípicas, focos de necrosis geográfica, así como sobreexpresión inmunohistoquímica de p53 y Ki-67. La interpretación del componente pleomórfico como expresión morfológica de la catástrofe mitótica puede ser útil para comprender la patogénesis de esta neoplasia poco frecuente, y puede tener implicaciones prácticas como posible diana terapéutica del cáncer.

© 2016 El(los) Autor (es). Publicado por S. Karger AG, Basel

Introducción

El carcinoma pleomórfico es un tumor agresivo descrito inicialmente en el pulmón por Nash y Stout . En la cuarta edición de la clasificación de tumores de pulmón de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el carcinoma pleomórfico se define como un carcinoma pobremente diferenciado (carcinoma de células escamosas o adenocarcinoma) o indiferenciado en el que se identifican al menos un 10% de células fusiformes y/o gigantes, o como un carcinoma constituido exclusivamente de células fusiformes y gigantes . Se han descrito sitios primarios de aparición de carcinomas pleomórficos extrapulmonares en otros órganos, como el estómago, la tiroides, la vesícula biliar, el páncreas, el riñón, el hígado, la vejiga y el colon . Hasta donde sabemos, solo un informe describió un caso de carcinoma de células gigantes de colon parecido al observado en el pulmón .

De acuerdo con las recomendaciones del Comité de Nomenclatura sobre Muerte Celular, la catástrofe mitótica se define como un mecanismo supresor de tumores que ocurre durante o después de una mitosis aberrante que conduce a la muerte celular o a la senescencia celular . Se han utilizado patrones histológicos de micro y multinucleación como marcadores morfológicos para la detección de catástrofes mitóticas . Una alta frecuencia de células gigantes multinucleadas se encuentra característicamente en los carcinomas pleomórficos .

En este informe, presentamos un caso adicional de carcinoma pleomórfico primario de colon, y subrayamos similitudes y diferencias con el carcinoma pleomórfico pulmonar. Finalmente se discute la posibilidad del componente pleomórfico como expresión morfológica de la catástrofe mitótica.

Reporte de un caso

Una mujer caucásica de 65 años con antecedentes de hipercolesterolemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y taquicardia paroxística fue ingresada en la unidad de cirugía del Hospital Universitario ‘G. Martino’ (Messina, Italia) en 2013 por síntomas obstructivos abdominales (dolor cólico en la fosa ilíaca derecha y borborigmi), cambio en los hábitos intestinales (diarrea), astenia y pérdida de peso grave desde hace 6 meses. No había náuseas ni vómitos. Al examen físico, se evidenció un abdomen globular y timpánico, indoloro a la palpación superficial y profunda. Además, el peristaltismo era válido. Informó de un historial de ingesta adecuada de alimentos con hábitos intestinales regulares, consumo de alcohol (< 20/30 g diarios) y tabaquismo. No hubo antecedentes familiares de malignidad gastrointestinal, aunque se notificó familiaridad con el carcinoma de vejiga. La ecografía abdominal resaltó una masa exofítica / estenosante a nivel del colon ascendente. Además, el examen de heces fue positivo para el contenido sanguíneo. Posteriormente, la colonoscopia también reveló una masa neoplásica maligna exofítica/estenosante en el ciego, confirmada posteriormente a través de la evaluación histológica de la biopsia. El antígeno carcinoembrionario (valor para fumadores <10,0 ng/ml) y el antígeno carbohidrato 19-9 (valor <35 UI / ml) estuvieron dentro de los límites normales. Una tomografía computarizada con contraste no mostró signos de metástasis hepáticas o a distancia. Además, el estado clínico del paciente era bueno. Así, el paciente se sometió a una hemicolectomía quirúrgica derecha con disección de ganglios linfáticos. El curso posoperatorio fue sencillo y se administró quimioterapia adyuvante. No hay evidencia de recurrencia 24 meses después de la resección del tumor.

Materiales y métodos

Las secciones rutinarias de hematoxilina y eosina se elaboraron a partir de tejido fijado en formalina e incrustado en parafina. Las secciones también fueron teñidas con ácido periódico-Schiff y azul alciano a pH 2,5. Para las tinciones inmunohistoquímicas se utilizaron secciones adicionales, recogidas en portaobjetos recubiertos silanizados, utilizando el sistema de detección de pH alto Dako EnvisionTM FLEX, junto con instrumentos Autoadhesivos. La fuente comercial, el clon y la dilución de los anticuerpos primarios se detallan en la tabla 1. Las reacciones fueron visualizadas por el cromógeno Dako EnvisionTM FLEX DAB+. Finalmente, las secciones se teñían con hematoxilina de Mayer. Como controles, se utilizaron secciones de tejido positivas conocidas y controles negativos carentes de anticuerpo primario.

Patología macroscópica e histopatología

El examen macroscópico del colon resecado reveló una lesión endofítica/ulcerosa de 7 cm en su mayor dimensión, invadiendo el ciego casi hasta el colon resecado.válvula ileocecal. Microscópicamente, el tumor era un adenocarcinoma pobremente diferenciado con un componente pleomórfico de grado 4 que ocupaba hasta el 10% de toda la sección tumoral. El componente pleomórfico mostró trabéculas y nidos de células neoplásicas que poseían citoplasma eosinofílico, así como núcleos vesiculares de forma irregular con un único núcleo eosinofílico grande. También se encontraron células gigantes que contenían múltiples núcleos, micronúcleos y núcleos prominentes de eosinófilos (fig. 1a). Los micronúcleos aparecieron como fragmentos redondos de cromatina con un diámetro inferior a un tercio del diámetro del núcleo. Hubo numerosas mitosis atípicas (fig. 1b) y grandes áreas necróticas geográficas con límites nítidos con respecto al tejido tumoral viable (fig. 1c). El tumor mostró un patrón de crecimiento pujante (fig. 1d) y se infiltró en todo el espesor de la pared. Los márgenes de resección proximal y distal estaban libres de tumor. Solo 1 de los 44 ganglios linfáticos periviscerales recolectados presentaba metástasis carcinomatosa (pT3, pN1, estadio clínico de acuerdo con el sistema pTNM de 2009). Las tinciones histoquímicas fueron negativas para ácido periódico-Schiff y azul alciano en todas las células neoplásicas pleomórficas. En las tinciones inmunohistoquímicas, estas células fueron difusa y fuertemente positivas para CEAp, CKAE1 / AE3, CK7 y vimentina, pero negativas para CK20, actina de músculo liso, desmina, sinaptofisina y gonadotropina coriónica β-humana. Ki-67 immunostained más del 80% de las células neoplásicas (fig. 2b), mientras que el etiquetado de p53 se mostró en más del 90% de los núcleos tumorales (fig. 2a).

Discusión

Describimos un caso raro de carcinoma pleomórfico del colon derecho con características clinicopatológicas opuestas. Aunque se clasificó como tumor de grado 4, se caracterizó por un patrón de crecimiento pujante y presentó un solo ganglio linfático con metástasis. Estos datos confirman que la clasificación clásica del carcinoma colorrectal es insuficiente para predecir un pronóstico y que se necesitan parámetros adicionales, como patrones de crecimiento. En consecuencia, varios estudios recientes han demostrado que los carcinomas colorrectales con márgenes de empuje se relacionan con tasas de supervivencia sin enfermedad superiores en comparación con los tumores con márgenes infiltrativos .

El tumor presente tenía algunas de las características morfológicas descritas en el carcinoma de células gigantes de pulmón, como células tumorales pleomórficas, células gigantes malignas, mitosis atípicas y necrosis coagulativa. Sin embargo , se ha reportado que el carcinoma pleomórfico de pulmón tiene un mal pronóstico, mientras que en nuestro caso, el paciente ha estado bien sin evidencia de recurrencia o metástasis 2 años después de la operación. Muchos estudios sugieren que los tumores pleomórficos son un grupo heterogéneo de neoplasias que surgen en diferentes sitios anatómicos (por ejemplo, pulmón, útero, mama, sistema nervioso central) caracterizados por características morfológicas y pronósticos variables . En particular, se encontró que un cierto porcentaje de pacientes afectados por ellos eran sobrevivientes a largo plazo a pesar de la morfología anaplásica de sus neoplasias primarias . Así, nuestros datos reafirman la heterogeneidad clinicopatológica del tipo histológico pleomórfico.

El diagnóstico diferencial del carcinoma pleomórfico incluye adenocarcinoma con un componente coriocarcinomatoso, así como carcinoma adenoneuroendocrino mixto . Un componente coriocarcinomatoso generalmente se caracteriza por inmunorreactividad a gonadotropina coriónica β-humana, que no se encontró en nuestro caso, mientras que esta última fue excluida por la falta de expresión de marcadores neuroendocrinos como la sinaptofisina y la cromogranina .

En nuestro caso, las células tumorales multinucleadas no solo contenían núcleos gigantes anormalmente grandes, sino también aquellos que son anormalmente pequeños, en forma de micronúcleos. La presencia de micronúcleos generalmente se pasa por alto en los informes de carcinoma pleomórfico en la literatura actual. Los micronúcleos se derivan de cromosomas y/o fragmentos de cromosomas que se han distribuido irregularmente entre los núcleos de la hija después de una mitosis anormal . Además de micronucleación y multinucleación, nuestro caso se caracterizó por mitosis multipolar y necrosis tisular. Interpretamos estos hallazgos como una expresión morfológica de una catástrofe mitótica, un tipo particular de muerte celular que ocurre en las células tumorales después de una mitosis aberrante . Tras una catástrofe mitótica, las células tumorales pueden continuar dividiéndose y, por tanto, desarrollar poliploidía y/o aneuploidía .

Ki-67 es un antígeno de proliferación celular que se utiliza con frecuencia en diagnósticos histopatológicos de rutina como factor pronóstico en más neoplasias malignas . Específicamente, es un epítopo de una proteína nuclear y nucleolar de 360 kDa solo expresada en núcleos de células en proliferación activa, es decir, durante las fases del ciclo celular G1, S, G2 y M, pero no en la fase quiescente, es decir, en la fase del ciclo celular G0 . Normalmente, el p53 actúa como guardián del genoma, protegiendo a las células contra el cáncer a través de dos formas principales: determinando la detención del ciclo celular en G1 y G2 / M e induciendo la apoptosis celular . la mutación p53 predispone a la catástrofe mitótica . La positividad inmunohistoquímica nuclear de p53 en células tumorales sugiere una mutación en el gen p53 . Por lo tanto, la sobreexpresión inmunohistoquímica de p53 y Ki-67 constituye una evidencia adicional de catástrofe mitótica en el componente pleomórfico de nuestro caso de neoplasia de colon.

La radiación ionizante y diferentes clases de agentes citotóxicos inducen la muerte celular a través de una catástrofe mitótica . El reconocimiento histológico de la catástrofe mitótica podría ser útil para predecir una eventual modulación farmacológica (inducción o inhibición) de la muerte celular tumoral . Por lo tanto, la catástrofe mitótica recientemente ha ganado atención como un objetivo terapéutico potencial en neoplasias .

En resumen, se notificó un caso de carcinoma colorrectal con características clinicopatológicas parcialmente similares al carcinoma de células pleomórficas de pulmón, una neoplasia asociada con mal pronóstico. En particular, este tumor presentaba solo un ganglio linfático con metástasis, y el paciente todavía se encuentra bien 2 años después de la operación. Este caso presentó características morfológicas e inmunohistoquímicas compatibles con la catástrofe mitótica, una forma de muerte celular no apoptótica por mitosis aberrante. La inclusión de la catástrofe mitótica como parte de una evaluación microscópica puede ser útil para comprender la patogénesis de esta entidad poco frecuente y para nuevas modalidades de tratamiento del cáncer.

Declaración de Ética

Todas las cuestiones éticas relevantes fueron identificadas y discutidas con el comité de ética local. No fue necesaria una aprobación ética adicional para realizar histología e inmunohistoquímica en el caso incluido en este informe.

Declaración de divulgación

Los autores no tienen nada que revelar.

Kroemer G, Galluzzi L, Vandenabeele P, Abrams J, Alnemri ES, Baehrecke EH, Blagosklonny MV, El-Deiry WS, Golstein P, Green DR, Hengartner M, Knight RA, Kumar S, Lipton SA, Malorni W, Nuñez G, Peter ME, Tschopp J, Yuan J, Piacentini M, Zhivotovsky B, Melino G: Clasificación de la muerte celular: recomendaciones del Comité de Nomenclatura sobre Muerte Celular 2009. Muerte celular Differ 2009; 16: 3-11.

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