PUNTOS CLAVE

• El pronóstico de los pacientes con cPCRM ha mejorado en los últimos años debido a la introducción de fármacos nuevos.La secuencia óptima de administración de estos agentes terapéuticos sigue siendo un blanco móvil y no está bien establecida. Por lo general, las decisiones se toman de acuerdo con las condiciones clínicas y las características de la enfermedad de los pacientes, así como con el perfil de seguridad y la disponibilidad de nuevos medicamentos.Recientemente, cabazitaxel mejoró los resultados en el tratamiento de tercera línea después de docetaxel y un ARTA. Olaparib es una opción adicional para el tratamiento de segunda y tercera línea en aquellos con alteraciones en BRCA1, BRCA2 y ATM.Comprender los mecanismos de resistencia puede proporcionar una justificación para sugerir estrategias específicas.Un subgrupo de pacientes puede beneficiarse de las terapias dirigidas molecularmente, lo que destaca la importancia de las pruebas genómicas en el entorno resistente a la castración.
• La inmunoterapia puede proporcionar beneficios a algunos subgrupos de pacientes, como aquellos con tumores altos en MSI. Se están realizando estudios sobre la terapia combinada con inhibidores de puntos de control inmunitarios.

El caso

Un hombre de 69 años con antecedentes médicos de cáncer de próstata metastásico tratado con terapia de privación androgénica (ADT) con leuprolida durante 18 meses presentó dolor lumbar nuevo y una concentración de antígeno prostático específico (PSA) que aumentó de un nadir de 3 ng/ml a 75 ng / ml con supresión de testosterona adecuada. Una tomografía computarizada (TC) y una gammagrafía ósea mostraron lesiones óseas nuevas, sin compromiso visceral. Por lo tanto, se realizó el diagnóstico de cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) y comenzó el tratamiento con docetaxel y ácido zoledrónico con beneficio clínico y tolerancia adecuada. La evaluación de la respuesta después de 6 ciclos mostró que la concentración de PSA disminuyó a 7 ng / ml y hubo enfermedad estable en las imágenes.

Sin embargo, después de 9 ciclos de docetaxel, el paciente se quejó de dolor en la cadera izquierda y la columna lumbar. La gammagrafía ósea confirmó nuevas metástasis óseas en el hueso ilíaco izquierdo. En ese momento, su nivel de PSA era de 63 ng / ml. Recibió radioterapia paliativa en la pelvis izquierda y comenzó abiraterona con prednisona. Tuvo mejoría sintomática y una respuesta bioquímica con un nivel de PSA de 10 ng/ml.

Seis meses después, se documentó la progresión de la enfermedad con una concentración de PSA de 262 ng/ml, un aumento en el número de lesiones óseas y nuevos nódulos subpleurales bilaterales metastásicos (Figura 1).

¿Cuál es la mejor opción de tratamiento para este paciente?
A. Enzalutamida
B. Reexposición de Docetaxel
C. Cabazitaxel
D. Radio-223
E. Sipuleucel-T

Respuesta correcta:

C. Cabazitaxel mejora los resultados clínicos en pacientes con CPRC metastásico (cPCRM) tratados previamente con docetaxel y un agente dirigido a receptores de andrógenos (ARTA).

Discusión

El cáncer de próstata es la segunda neoplasia maligna más común en los hombres y la quinta causa de muerte por cáncer en todo el mundo, con una estimación de más de 1,2 millones de casos nuevos y más de 350 000 muertes en 20181.En los Estados Unidos, el cáncer de próstata es el cáncer más común, que comprende el 21% de los casos nuevos de cáncer, y la segunda causa de muerte por cáncer, con más de 30 000 muertes anuales proyectadas para 2020.2

La TPA con orquiectomía bilateral o un agonista o antagonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante ha sido la columna vertebral del tratamiento del cáncer de próstata metastásico sin castración previa desde la década de 1940.3 La adición de docetaxel o un agente dirigido al rector de andrógenos (ARTA), como abiraterona o enzalutamida, a la TPA se ha convertido en un estándar de atención para estos pacientes según datos de ensayos aleatorizados de fase III que muestran la superioridad del tratamiento combinado sobre la TPA sola en términos de supervivencia general (SG) y supervivencia libre de progresión (SLP).4 a 6 pacientes seleccionados con enfermedad de volumen bajo también se pueden beneficiar del tratamiento local con radiación dirigida al tumor primario.7

A pesar de las altas tasas de respuesta, prácticamente todos los pacientes finalmente progresan a CPRC en un tiempo promedio de 2 años después del diagnóstico.4 en los últimos años, varios agentes han demostrado mejores resultados clínicos en esta configuración: docetaxel,8 de cabazitaxel,9 abiraterone,10,11 enzalutamide,12,13 sipuleucel-T,14 y radio-223.15 Estos fármacos se pueden administrar para mejorar la supervivencia, pero determinar la mejor estrategia de secuenciación a menudo es difícil debido a la escasez de comparaciones directas, prospectivas y aleatorias y al movimiento de muchos de estos fármacos para su uso en estados anteriores de la enfermedad, y a la resistencia cruzada entre los fármacos.

Las estrategias de secuenciación en (cPCRM) están influenciadas por la elección del tratamiento de primera línea que, en ausencia de comparaciones cabeza a cabeza de ARTAs y docetaxel, se basa con frecuencia en las características clínicas del paciente (por ejemplo, presentación de la enfermedad , estado funcional, sitio de metástasis , duración de la respuesta al tratamiento previo, presencia de comorbilidades significativas, perfil de toxicidad del fármaco, interacciones potenciales, costo, disponibilidad y preferencias del paciente).16

En pacientes que progresan después de usar docetaxel de primera línea, varios fármacos han demostrado una mejora de la SG. En el ensayo TROPIC, cabazitaxel demostró una SG de 15 meses y una SLP de 2,8 meses.9 La abiraterona se relacionó con una SG de 14,8 meses y una SSP de 5,6 meses en el ensayo COU-AA-301.10 En el ensayo AFFIRM, enzalutamida mostró una SG de 18,4 meses y una SLP de 8,3 meses.12 Estos agentes no han sido comparados cabeza a cabeza, por lo que la superioridad de unos sobre otros no puede concluirse. La elección de la terapia generalmente se realiza de forma individual y con la experiencia del médico.

La actividad de un agente hormonal posterior en mCRPC se limita después de fallar a un ARTA de primera línea. En un ensayo prospectivo de fase II en Canadá se comparó enzalutamida después de la progresión con abiraterona y la secuencia inversa. En los pacientes que recibieron enzalutamida de segunda línea después de abiraterona, la mediana de tiempo hasta la progresión del PSA fue de 3,5 meses en comparación con 1,7 meses en los que recibieron abiraterona de segunda línea después de enzalutamida (CRI, 0,66; P = .23).17 Ambas medianas de tiempo hasta la progresión del PSA fueron más cortas que los 10,2 meses registrados en los pacientes tratados con abiraterona después de docetaxel en el ensayo COU-AA-301.10

Un análisis post hoc del ensayo COU-AA-302, en el que los pacientes recibieron abiraterona en la primera línea,la SLP fue de menos de 4 meses en los que recibieron otro ARTA en la segunda línea, 18 en comparación con 7,6 meses en los que recibieron docetaxel en la segunda línea.19 En otra cohorte retrospectiva de 546 pacientes estadounidenses que progresaron después de la terapia de primera línea con un ARTA, 340 recibieron otro ARTA y 206 recibieron un taxano como terapia de segunda línea. El análisis mostró que la tasa de respuesta general (TRO) fue mayor en el grupo que recibió quimioterapia en comparación con el grupo que recibió un ARTA (44 vs 24%), pero no hubo diferencia en la SG (CRI, 0,90).20 Por lo tanto, la respuesta A (enzalutamida) puede no ser la mejor opción posible para este paciente, ya que abiraterona fue el tratamiento previo que recibió.

Estos hallazgos sugieren que el uso secuencial de ARTAs puede conducir a una falta de respuesta debido al riesgo de resistencia cruzada, mientras que el docetaxel permanece activo, aunque menos que cuando se usa en la primera línea. También se ha descrito un nuevo tratamiento con docetaxel después de su uso en la primera línea. Los análisis retrospectivos sugieren que la eficacia de una nueva exposición se asocia con el intervalo entre el último ciclo de quimioterapia basada en docetaxel de primera línea y la progresión. Algunas series notifican un beneficio de la SSA con un intervalo sin tratamiento que dura más de 3 meses21,22; otros investigadores indican que el beneficio clínico se reserva para aquellos con un intervalo sin tratamiento que dura más de 6 meses, sin ningún beneficio en la SG. Además, se carece de datos prospectivos, y la respuesta B (reexposición de docetaxel) podría reservarse para cuando no haya otros tratamientos disponibles.

En el entorno de tercera línea, un análisis agrupado de 13 estudios retrospectivos que incluyeron 1.016 pacientes evaluó la mejor secuencia de tratamiento de fármacos nuevos (ARTA-ARTA, ARTA-cabazitaxel y cabazitaxel-ARTA) después del fracaso del docetaxel; ninguna de estas estrategias mostró una clara superioridad sobre otra, pero una secuencia que incluyó cabazitaxel sugirió una posible ventaja de SG.23 Esto se confirmó más tarde en el ensayo de fase III CARD, en el que se aleatorizó a 255 pacientes con cPCRM que progresaron en menos de 12 meses con un tratamiento previo con ARTA, antes o después del tratamiento con docetaxel, para recibir cabazitaxel o el otro ARTA (abiraterona o enzalutamida, según cuál se utilizó previamente).24 La mediana de la SLP basada en imágenes fue de 8 meses con cabazitaxel frente a 3,7 meses con un ARTA (HR, 0,54; P ≤.001). La mediana de SG fue de 13,6 en comparación con 11 meses, respectivamente (CRI, 0,64; P = .008). El beneficio de cabazitaxel se mantuvo independientemente de la secuencia de ARTA y docetaxel. Estos datos prospectivos sólidos sugieren que cabazitaxel es ahora el tratamiento de tercera línea preferido después de docetaxel y 1 ARTA (Tabla 1). Por lo tanto, la respuesta C (cabazitaxel) es actualmente la mejor opción para este paciente, que tiene enfermedad progresiva después de docetaxel y abiraterona.

El radio-223 prolonga la SG en pacientes que no han recibido quimioterapia (docetaxel no apto o rechazado) y en pacientes tratados con docetaxel, y está aprobado en cPCRM con metástasis óseas sintomáticas sin compromiso visceral.15 Dado su mecanismo de acción, no existe resistencia cruzada teórica con taxanos y ARTAs, y podría utilizarse en cualquier línea en pacientes candidatos. No se recomienda la administración concomitante de abiraterona y radio-223, ya que los datos del ensayo ERA 223 mostraron un aumento del riesgo de acontecimientos adversos cuando ambos fármacos se utilizaban simultáneamente.26 La respuesta D (radio-223) no es apropiada porque nuestro paciente actualmente tiene enfermedad visceral.

Sipuleucel-T es una inmunoterapia celular activa autóloga que ha demostrado mejorar la SG en el cPCRM, con un beneficio de 4,1 meses en comparación con el placebo.14 Sin embargo, el ensayo IMPACT de fase III excluyó a los pacientes con metástasis viscerales, por lo que la respuesta E (sipuleucel-T) no sería adecuada para este paciente.

Uno de los puntos clave de la secuenciación del tratamiento es comprender el mecanismo de resistencia a las terapias. El CRPC no es independiente de los andrógenos y continúa dependiendo de la señalización de andrógenos.27 Aunque enzalutamida y abiraterona representan avances en el tratamiento de la cPCRM, aproximadamente 20 a 40% de los pacientes no responden a estos fármacos, y entre los que responden inicialmente, prácticamente todos adquirirán resistencia secundaria.

Uno de los mecanismos de resistencia más estudiados es la presencia de variantes de empalme de receptores de andrógenos (AR-Vs). Antonarakis et al28 demostraron una asociación entre AR-V 7 (AR-V7) en las células tumorales circulantes y un pronóstico precario y resistencia a enzalutamida y abiraterona en pacientes con CPRC. Sin embargo, en ausencia de ensayos prospectivos diseñados para evaluar el valor predictivo de la expresión de AR-V7 al elegir entre el tratamiento basado en taxanos y ARTA, su detección solo tiene valor pronóstico.

Los estudios genómicos han identificado otro impulsor potencial de resistencia en reordenamientos ERG que involucran genes como TMPRSS2, SLC45A3 y NDRG1 que son transcritos por receptores de andrógenos.16 Estos hallazgos podrían representar posibles dianas terapéuticas en el futuro.

El CPRC es molecularmente heterogéneo, ya que hasta el 23% de las aberraciones de la vía de reparación del ADN portuario del CPRC y el 8% de los hallazgos de la línea germinal portuario .25 Las alteraciones de pérdida de función en los genes de reparación de recombinación homóloga se asocian con una respuesta a la inhibición de la poli (ADP-ribosa) polimerasa.En el ensayo PROfound de fase III se comparó olaparib frente a enzalutamida o abiraterona en pacientes con cPCRM con alteraciones somáticas en cualquiera de los 15 genes predefinidos que desempeñan un papel en la reparación de recombinación homóloga cuya enfermedad había progresado con un ARTA previo.30 La SLP radiológica en la cohorte A (incluidas alteraciones en BRCA1, BRCA2 y ATM) fue de 7,3 meses en el grupo de olaparib versus 3,5 meses en el grupo control (CRI, 0,43; P = .0001), y la TRG fue del 33% frente al 2,3%. Los resultados de SG son inmaduros, pero un análisis intermedio sugirió un beneficio con olaparib (CRI, 0,64) a pesar del cruce.

Finalmente, los tumores con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-alta) y con deficiencia de reparación de desajustes (ERM) se encuentran en 2 a 3% de los pacientes con CPCRM.25 El inhibidor de puntos de control inmunitario pembrolizumab está aprobado para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos que albergan estos marcadores. En un ensayo prospectivo llevado a cabo en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 11 pacientes con cPCRM con enfermedad con IMS alta fueron tratados con terapia con proteína anti-muerte celular programada 1 (PD-1) o ligando 1 de muerte celular programada(PD-L1). Más de 50% de los pacientes alcanzaron una respuesta del PSA y 45% seguían en tratamiento durante un máximo de 89 semanas.31 En pacientes sin características de IMS alta o ERM, las respuestas al pembrolizumab son más modestas. En el ensayo KEYNOTE-199 de fase II en el que se inscribieron pacientes con cPCRM con progresión después de docetaxel y al menos 1 terapia endocrina dirigida, la TRG fue de 5% en pacientes con PD-L1 positivo y de 3% en pacientes con PD-L1 negativo. De una tercera cohorte de pacientes con enfermedad con predominio óseo, independientemente del estado de PD-L1, 22% lograron el control de la enfermedad.El pembrolizumab también está en estudio en combinación con otras terapias. En un informe preliminar del ensayo KEYNOTE-365, el pembrolizumab más olaparib demostraron una tasa de respuesta del PSA de 9%, una SSP radiográfica de 4 meses y una SG de 14 meses.

El potencial del tratamiento dirigido molecularmente en pacientes con cPCRM pone de relieve la importancia de las pruebas genómicas en esta población. Se aconsejó a nuestro paciente que se hiciera una prueba para ampliar sus opciones de tratamiento.

Resultado de este caso

El paciente comenzó el tratamiento con cabazitaxel a dosis de 25 mg/m2 cada 3 semanas. En la actualidad, ha recibido 2 ciclos de quimioterapia con toxicidad leve (neuropatía periférica de grado 1) y su nivel de PSA disminuyó más del 50%. Una tomografía computarizada de control y una gammagrafía ósea para evaluar la respuesta están pendientes.

Declaración de la situación financiera: Los autores no tienen ningún interés financiero significativo ni ninguna otra relación con el fabricante de ningún producto o proveedor de ningún servicio mencionado en este artículo.

1. Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer. Observatorio Mundial del Cáncer. Sitio web de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. http://globocan.iarc.fr. Publicado en 2018. Consultado el 30 de marzo de 2020.

2. Sociedad Americana del Cáncer. Datos sobre el cáncer & Figuras 2020. Sitio web de la Sociedad Americana del Cáncer.. www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2020/cancer-facts-and-figures-2020.pdf. Publicado en 2020. Consultado el 30 de marzo de 2020.

3. Huggins C, Hodges CV. Estudios sobre el cáncer de próstata. I. El efecto de la castración, del estrógeno y de la inyección de andrógenos sobre las fosfatasas séricas en el carcinoma metastásico de próstata. Cancer Res. 1941;1 (4): 293-297.

4. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Terapia quimiohormonal en el cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas. N Engl J Med. 2015;373(8):737-746. doi: 10.1056 / NEJMoa1503747.

5. Fizazi K, Tran N, Fein L, et al; LATITUDE Investigators. Abiraterona más prednisona en el cáncer de próstata metastásico sensible a la castración. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360. doi: 10.1056 / NEJMoa1704174.

6. Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, et al; Investigadores del Ensayo ENZAMET y el Grupo de Ensayos de Cáncer de Próstata y Urogenital de Australia y Nueva Zelanda. Enzalutamida con tratamiento estándar de primera línea para el cáncer de próstata metastásico. N Engl J Med. 2019;381(2):121-131. doi: 10.1056 / NEJMoa1903835.

7. Parker CC, James ND, Brawley CD, et al; Terapia sistémica para el cáncer de próstata Avanzado o metastásico: Evaluación de la Eficacia de los Medicamentos (STAMPEDE) investigadores. Radioterapia dirigida al tumor primario para el cáncer de próstata metastásico de diagnóstico reciente (ESTAMPIDA): un ensayo aleatorizado controlado de fase 3. Lanceta. 2018;392(10162):2353-2366. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18) 32486-3.

8. Tannock IF, de Wit R, Berry WR; Investigadores de IMPUESTOS 327. Docetaxel más prednisona o mitoxantrona más prednisona para el cáncer de próstata avanzado. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-1512. doi: 10.1056 / NEJMoa040720.

9. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al ; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.

10. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al; COU-AA-301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011;364(21):1995-2005. doi: 10.1056/NEJMoa1014618.

11. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al; COU-AA-302 Investigators. Abiraterona en cáncer de próstata metastásico sin quimioterapia previa. N Engl J Med. 2013;368(2):138-148. doi: 10.1056 / NEJMoa1209096.

12. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al; Investigadores de AFFIRM. Aumento de la supervivencia con enzalutamida en el cáncer de próstata después de la quimioterapia. N Engl J Med. 2012;367(13):1187-1197. doi: 10.1056 / NEJMoa1207506.

13. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al; Investigadores de PREVAIL. Enzalutamida en el cáncer de próstata metastásico antes de la quimioterapia. N Engl J Med. 2014;371(5):424-433. doi: 10.1056 / NEJMoa1405095.

14. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al; Investigadores de Estudios de Impacto. Inmunoterapia con Sipuleucel-T para el cáncer de próstata resistente a la castración. N Engl J Med. 2010;363(5):411-422. doi: 10.1056 / NEJMoa1001294.

15. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al; Investigadores de ALSYMPCA. Radium-223 emisor alfa y supervivencia en cáncer de próstata metastásico. N Engl J Med. 2013;369(3):213-223. doi: 10.1056 / NEJMoa1213755.

16. Caffo O, Maines F, Kinspergher S, Veccia A, Messina C. Estrategias de secuenciación en el nuevo panorama de tratamiento del cáncer de próstata. Futuro Oncol. 2019;15(25):2967-2982. doi: 10.2217 / fon-2019-0190.

17. Khalaf DJ, Annala M, Taavitsainen S, et al. Secuenciación óptima de enzalutamida y acetato de abiraterona más prednisona en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración: un ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto, de fase 2, cruzado. Lancet Oncol. 2019;20(12):1730-1739. doi: 10.1016 / S1470-2045 (19)30688-6.

18. Smith MR, Saad F, Rathkopf DE, et al. Resultados clínicos de la terapia dirigida a la señalización de andrógenos después del tratamiento con acetato de abiraterona y prednisona en pacientes de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración: análisis post hoc de COU-AA-302. Eur Urol. 2017;72(1);10-13. doi: 10.1016 / j.eururo.2017.03.007.

19. de Bono JS, Smith MR, Saad F, et al. Quimioterapia y patrones de tratamiento posteriores después del acetato de abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración: análisis post hoc de COU-AA-302. Eur Urol. 2017;71(4):656-664. doi: 10.1016 / j.eururo.2016.06.033.

20. Oh WK, Miao R, Vekeman F, et al. Características y desenlaces reales de los pacientes de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que reciben quimioterapia versus terapia dirigida al receptor de andrógenos después del fracaso de la terapia dirigida al receptor de andrógenos de primera línea en el entorno comunitario. Cáncer de Genitourina de Clin. 2018;16(1):50-57. doi: 10.1016 / j. clgc.2017.06.004.

21. Thomas C, Brandt MP, Baldauf S, et al. Reexposición de docetaxel en el cáncer de próstata resistente a la castración: factores clínicos que definen la respuesta exitosa al tratamiento y la mejora de la supervivencia global. Int Urol Nephrol. 2018;50(10):1821-1827. doi: 10.1007 / s11255-018-1963-1.

22. Loriot Y, Massard C, Gross-Goupil M, et al. El intervalo desde el último ciclo de quimioterapia basada en docetaxel hasta la progresión se asocia con la eficacia de docetaxel posterior en pacientes con cáncer de próstata. Eur J Cáncer. 2010;46(10):1770-1772. doi: 10.1016 / j. ejca.2010.04.010.

23. Maines F, Caffo O, Veccia A, et al. Secuenciación de fármacos nuevos después de docetaxel en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Hematol Rev Hematol. 2015;96(3):498-506. doi: 10.1016 / j. critrevonc.2015.07.013.

24. de Wit R, de Bono J, Sternberg CN, et al. Cabazitaxel versus abiraterona o enzalutamida en el cáncer de próstata metastásico. N Engl J Med. 2019;381(26):2506-2518. doi: 10.1056 / NEJMoa1911206.

25. Robinson D, van Allen DM, Wu YM, et al. Genómica clínica integrativa del cáncer de próstata avanzado. Celular. 2015;161(5):1215-1228. doi: 10.1016 / j.cell.2015.05.001.

26. Smith M, Parker C, Saad F, et al. Adición de radio-223 al acetato de abiraterona y prednisona o prednisolona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración y metástasis óseas (ERA 223): un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Lancet Oncol. 2019;20(3):408-419. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30860-X.