OBJETIVOS PRINCIPALES:

I. Identificar la dosis máxima de CIMAvax en combinación con nivolumab en función de las toxicidades limitantes de dosis (DLT) evaluadas según los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos versión 4.03 (CTCAE versión 4.03). (Fase I)

II. Evaluar la supervivencia global a 12 meses de CIMAvax combinado con nivolumab en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado. (Fase II-Estudio A)

III. Evaluar la supervivencia sin progresión (SLP) a 6 meses de CIMAvax combinado con nivolumab en pacientes con carcinoma de células escamosas recidivante avanzado de cabeza y cuello. (Estudio de Fase II B)

IV. Para evaluar la tasa de respuesta objetiva de pembrolizumab en combinación con CIMAvax como tratamiento de primera línea en pacientes con CPNM avanzado (expresión de PD-L1 >= 50%). (Fase II-Estudio C)

OBJETIVOS SECUNDARIOS

I. Evaluar la toxicidad de CIMAvax combinado con nivolumab utilizando los Criterios Terminológicos Comunes para Efectos Adversos del Programa de Evaluación de Terapia Oncológica (CTEP) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (CTCAE versión 4.03). (Fase I)

II. Determinar la eficacia preliminar de la combinación de terapia anti-PD1 con CIMAvax. (Fase I)

III. Para evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) para la combinación de CIMAvax y nivolumab en pacientes con CPNM avanzado. (Fase II-Estudio A)

IV. Evaluar la supervivencia global a 12 meses de pacientes con carcinoma de células escamosas recidivante avanzado de cabeza y cuello que recibieron nivolumab en combinación con CIMAvax. (Estudio de Fase II B)

V. Para evaluar la SLP y la supervivencia global a 12 meses de CIMAvax en combinación con pembrolizumab como tratamiento de primera línea en pacientes con CPNM avanzado(expresión de PD-L1 > = 50%). (Estudio de Fase II C)

VI. Para evaluar la toxicidad de CIMAvax combinado con nivolumab utilizando los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos del NCI de CTEP (CTCAE versión 4.03). (Fase II)

OBJETIVOS EXPLORATORIOS:

I. Realizar estudios correlativos que comparen los niveles de EGF en sangre, los niveles de plaquetas, los marcadores de respuesta inmunitaria y la funcionalidad de la respuesta de anticuerpos. (Fase I)

II. Para examinar la asociación de la expresión de EGFR (total y activada), PD-1 y PD-L1 y las mutaciones en el tejido tumoral con biomarcadores de respuesta genética e inmunitaria. (Fase I y II)

III. Comparación de los criterios de evaluación de la respuesta para un análisis prospectivo (criterios de Evaluación de la Respuesta inmunorelacionada en la evaluación de la respuesta de Tumores Sólidos versus Criterios de Respuesta inmunorelacionada vs.RECIST 1.1). (Fase I y II)

IV. Caracterizar los niveles de EGF en sangre y otros biomarcadores en sangre de pacientes censurados en el ensayo debido a una respuesta de títulos bajos. (Fase II)

ESQUEMA: Se trata de un estudio de fase I de escalada de dosis de CIMAvax seguido de un estudio de fase II.

FASE DE CARGA I: Los pacientes reciben CIMAvax por vía intramuscular (IM) y nivolumab por vía intravenosa (IV) durante 60 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 2 semanas hasta 4 dosis en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En las 4 semanas siguientes a la 4ª dosis, los pacientes reciben CIMAvax IM al mismo tiempo que la siguiente dosis de nivolumab.

FASE DE MANTENIMIENTO I: Los pacientes que no experimentan una DLT reciben CIMAvax cada 4 semanas y nivolumab cada 2 semanas.

ENSAYOS FASE II A y B: Los pacientes reciben CIMAvax IM y nivolumab IV durante 60 minutos. El tratamiento con CIMAvax se repite cada 2 semanas durante 4 dosis durante la fase de carga y cada 4 semanas durante la fase de mantenimiento en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los ciclos de nivolumab se repiten cada 2 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes del estudio A con título de anticuerpos >= 1:4000 al final de la fase de carga pueden recibir CIMAvax IM cada 8 o 12 semanas durante la fase de mantenimiento.

ESTUDIO DE FASE II C: Los pacientes con expresión de PD-L1 > = 50% reciben CIMAvax IM y pembrolizumab IV durante 30 minutos. El tratamiento con CIMAvax se repite cada 2 semanas durante 4 dosis durante la fase de carga y cada 4 semanas durante la fase de mantenimiento en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los ciclos de pembrolizumab se repiten cada 4 semanas durante 2 años en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Después de finalizar el tratamiento del estudio, se hace un seguimiento de los pacientes cada 30 días durante 120 días.