rezumat

Rivaroxaban este un inhibitor Oral, direct al factorului Xa, aprobat pentru prevenirea și tratamentul mai multor afecțiuni tromboembolice. Rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină a coagulării și are un timp de înjumătățire scurt. Cu toate acestea, poate fi necesară confirmarea concentrațiilor de rivaroxaban în circumstanțe cum ar fi hemoragii care pun viața în pericol sau tratamentul perioperator. Aici, explorăm strategiile de management la pacienții care primesc rivaroxaban care au o urgență hemoragică sau necesită o intervenție chirurgicală de urgență. Concentrațiile plasmatice de Rivaroxaban pot fi evaluate cantitativ utilizând teste cromogene anti-Factor Xa sau calitativ utilizând teste de timp de protrombină (utilizând reactivi sensibili la rivaroxaban). La pacienții care primesc tratament cu rivaroxaban pe termen lung și care necesită o intervenție chirurgicală electivă, întreruperea rivaroxaban cu 20-30 de ore înainte este, în mod normal, suficientă pentru a minimiza riscul de sângerare. Pentru chirurgia de urgență, recomandăm utilizarea profilactică a produselor hemostatice din sânge, chiar și cu concentrații mari de rivaroxaban. Se recomandă întreruperea temporară a rivaroxaban dacă apare sângerare minoră; pentru sângerări severe, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu rivaroxaban, împreună cu compresia sau tratamentul chirurgical adecvat. Măsurile de susținere, cum ar fi administrarea de produse din sânge, ar putea fi benefice. Sângerarea care pune viața în pericol necesită o gestionare completă a hemostazei, inclusiv utilizarea potențială a agenților, cum ar fi concentratul de complex de protrombină. Pacienții care iau rivaroxaban și care necesită îngrijiri de urgență pentru sângerare sau intervenție chirurgicală pot fi tratați folosind protocoale stabilite și evaluare individualizată.

1. Introducere

Rivaroxaban este un inhibitor Oral, direct al factorului Xa, care a fost dezvoltat în ultimii ani. Este un inhibitor selectiv al factorului Xa liber, precum și factorul Xa legat în complexul protrombinazei sau asociat cu trombina . Rivaroxaban are o biodisponibilitate orală ridicată, un debut rapid al acțiunii și puține interacțiuni medicamentoase și nu necesită ajustarea dozei în ceea ce privește vârsta, sexul sau greutatea corporală . Timpul de înjumătățire al rivaroxabanului este de 5-13 ore (5-9 ore la persoanele sănătoase; 11-13 ore la vârstnici) . După administrare, două treimi din doza de rivaroxaban este metabolizată în ficat (prin citocromul P450 3A4, CYP2J2 și biotransformarea independentă de CYP); aproximativ jumătate din acest produs inactiv este apoi excretat prin rinichi, iar restul în fecale. Restul de o treime din doză este eliminată ca medicament nemodificat prin rinichi . În plus, rivaroxaban nu are metaboliți circulanți majori sau activi . Rivaroxaban nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 15 mL/min) sau la pacienții cu boală hepatică asociată cu coagulopatie și risc de sângerare relevant din punct de vedere clinic, inclusiv la pacienții cirotici clasificați ca Child-Pugh B sau C.Rivaroxaban este aprobat în multe țări din întreaga lume pentru prevenirea tromboembolismului venos la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale elective de înlocuire a șoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienții cu fibrilație atrială nevalvulară și pentru tratamentul și prevenirea secundară a trombozei venoase profunde recurente și a emboliei pulmonare . Rivaroxaban a primit, de asemenea, aprobarea în Europa pentru prevenirea secundară a evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți care au avut sindrom coronarian acut confirmat de biomarker, în asociere cu terapia antiplachetară standard .

Rivaroxaban are farmacocinetică și farmacodinamică previzibile și nu necesită ajustarea dozei sau monitorizarea de rutină a coagulării . Toate studiile de fază III au fost efectuate fără teste de laborator de rutină ale efectelor anticoagulante ale rivaroxaban , susținând în continuare această abordare. Cu toate acestea, medicii practicieni necesită recomandări clinice pentru tratarea situațiilor de urgență, cum ar fi evenimente hemoragice care pun viața în pericol sau intervenții chirurgicale de urgență, la pacienții cărora li se administrează tratament pe termen lung cu rivaroxaban . În aceste situații, apar întrebări practice, inclusiv când și ce teste de laborator ar trebui efectuate(și dacă testele ar trebui să fie calitative sau cantitative)?, când și pentru cât timp trebuie întrerupt rivaroxaban?, și cum poate fi gestionată sângerarea legată de rivaroxaban?

în prezent nu există agenți specifici de inversare nici pentru inhibitorii direcți ai trombinei (cum este dabigatran), nici pentru inhibitorii direcți ai factorului Xa (cum sunt rivaroxaban și apixaban). În plus, nu există studii clinice prospective, randomizate sau date de registru pentru pacienții care prezintă sângerări acute în timp ce primesc acești agenți și există o lipsă ulterioară de recomandări sau orientări bazate pe dovezi pentru medici. De asemenea, a existat o lipsă de studii clinice randomizate și studii din lumea reală care evaluează aceste situații de sângerare la pacienții care primesc anticoagulante tradiționale, cum ar fi antagoniștii vitaminei K (VKAs) sau heparine. Chiar dacă datele au arătat că concentratele complexe de protrombină cu patru factori (PCC) sunt eficiente și bine tolerate în inversarea activității VKA într-un studiu randomizat de fază III și în practica clinică zilnică , s-a sugerat că administrarea PCC este încă suboptimă în situații de urgență pentru inversarea VKA, tratamentul adecvat fiind administrat în doar 26% din cazuri .

abordarea actuală pentru inversarea anticoagulantelor se bazează în principal pe experiența recentă sau pe date preliminare din literatura de specialitate. În ceea ce privește siguranța pacientului în timpul unei posibile inversări a anticoagulării folosind medicamente sau produse din sânge, trebuie luată în considerare orice creștere a riscului tromboembolic. În această lucrare, ne propunem să oferim îndrumări cu privire la gestionarea pacienților care primesc anticoagulare cu rivaroxaban și care pot necesita o intervenție de urgență. Discutăm mai multe subiecte, inclusiv măsurarea concentrațiilor de rivaroxaban, abordările la pacienții cu sângerări severe sau care pun viața în pericol, inversarea efectului anticoagulant și modul în care poate fi calculat riscul de sângerare.

2. Testarea în laborator a Rivaroxaban

2.1. Evaluarea calitativă a Rivaroxaban utilizând timpul de protrombină

Rivaroxaban afectează testele globale de coagulare, cum ar fi timpul de protrombină (PT) și timpul parțial de tromboplastină activată (aPTT), într-o măsură diferită. Datorită sensibilității variabile a testelor aPTT la rivaroxaban , aPTT este considerat inadecvat pentru determinarea efectului farmacodinamic al rivaroxaban .

PT este mai sensibil decât aPTT și este prelungit într-o manieră dependentă de concentrație atunci când se utilizează reactivi sensibili la tromboplastină, cum ar fi STA Neoplastine CI Plus (Diagnostica Stago, Asni Otrivres-sur-Seine, Franța). Cu toate acestea, la interpretarea timpilor de prelungire (secunde), trebuie luată în considerare variabilitatea interindividuală semnificativă și relația acesteia cu momentul ultimei doze . Un exemplu de efect al diferitelor doze de rivaroxaban asupra PT utilizând STA Neoplastine CI Plus este prezentat în tabelul 1 . Cu toate acestea, PT nu este util ca predictor al evenimentelor potențiale de sângerare. De exemplu, o analiză post-hoc a pacienților supuși unei intervenții chirurgicale elective de înlocuire a șoldului sau genunchiului care au primit rivaroxaban 10 mg o dată pe zi (od) nu a arătat nicio corelație între valorile PT și evenimentele hemoragice . Cu toate acestea, într-o situație acută, determinarea PT ar putea furniza informații preliminare valoroase privind efectul rivaroxaban. O valoare normală a PT, obținută utilizând un reactiv sensibil de tromboplastină, indică faptul că este puțin probabil un efect rezidual semnificativ clinic al rivaroxaban.

2.2. Măsurarea concentrației plasmatice a Rivaroxaban utilizând un Test anti-Factor Xa

testele Anti-Factor Xa cu substraturi cromogene sunt disponibile în mod obișnuit pentru heparinele cu greutate moleculară mică. Cu calibratoare și dispozitive de control adecvate pentru rivaroxaban, acest tip de test este adecvat și pentru măsurarea concentrațiilor de rivaroxaban și s-a constatat că este sensibil și specific rivaroxaban pentru o gamă largă de concentrații plasmatice (20-662 ng/mL) .

trebuie utilizate teste care nu necesită adăugarea de antitrombină exogenă, deoarece în caz contrar pot apărea rezultate fals pozitive, în special în determinarea concentrațiilor minime de rivaroxaban .

concentrațiile plasmatice de Rivaroxaban determinate prin teste anti-Factor Xa se corelează bine cu cele obținute prin cromatografie lichidă de înaltă performanță . Utilizând teste cromogene anti-Factor Xa la pacienții cărora li s-a administrat rivaroxaban od 20 mg pentru tratamentul trombozei venoase profunde acute, s-a observat o concentrație maximă medie de 215 ng/mL (interval: 22-535 ng/mL) după 2-4 ore și o valoare minimă medie de 32 ng/mL (6-239 ng/mL) după 24 ore .

2.3. Considerații cheie pentru testarea în laborator a Rivaroxaban

cel puțin patru factori sunt importanți pentru înțelegerea efectelor rivaroxaban asupra diferiților parametri de coagulare. În primul rând, cunoașterea momentului în care a fost administrată ultima doză de rivaroxaban (în raport cu momentul colectării sângelui) este esențială pentru interpretarea datelor de coagulare. Datorită timpului de înjumătățire scurt al rivaroxabanului, testele de coagulare trebuie efectuate și interpretate prompt; în caz contrar, este posibil ca datele obținute să nu mai fie aplicabile din punct de vedere clinic. În al doilea rând, testele globale de coagulare (de ex., PT) nu sunt adecvate pentru determinarea cantitativă a concentrațiilor de rivaroxaban. În al treilea rând, atunci când se efectuează testarea PT într-o situație de urgență, sensibilitatea la rivaroxaban a reactivului de tromboplastină utilizat trebuie luată în considerare atunci când se face o evaluare calitativă a efectului anticoagulant rezidual. În cele din urmă, folosind teste anti-Factor Xa, măsurarea cantitativă poate fi făcută prin determinarea concentrației plasmatice exacte a rivaroxabanului. Trebuie utilizată o curbă de calibrare generată folosind calibratoare rivaroxaban care se întind pe un interval de 0-500 ng/mL, pentru a detecta chiar și niveluri ridicate de rivaroxaban la efectul maxim. Determinarea concentrațiilor plasmatice (de exemplu, concentrațiile minime) ar putea fi utilă pentru a exclude posibilitatea acumulării de rivaroxaban la pacienți, cum sunt cei cu insuficiență renală sau hepatică acută.

3. Rezultatele sângerării la pacienții care primesc anticoagulare pe termen lung cu Rivaroxaban: Experiența din studiul ROCKET AF

studiul ROCKET AF de fază III (Rivaroxaban administrat o dată pe zi, inhibare orală directă a factorului Xa, comparativ cu antagonismul vitaminei K pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei în fibrilație atrială) a comparat rivaroxaban (20 mg o dată pe zi; 15 mg o dată pe zi la pacienții cu ClCr 30-49 mL / min) cu warfarină ajustată în funcție de doză pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienții cu fibrilație atrială nevalvulară . Rezultatul principal al siguranței, definit ca o combinație de evenimente hemoragice majore și non-majore relevante clinic, a apărut cu o incidență similară în ambele grupuri (14.9% pe an cu rivaroxaban față de 14, 5% pe an cu warfarină); ratele sângerărilor majore au fost, de asemenea, similare (3, 6% pe an față de 3, 4% pe an). Un eveniment hemoragic major a fost definit ca sângerare clinică evidentă în asociere cu o scădere a hemoglobinei de 2 g/dL sau mai mult, transfuzie a două sau mai multe unități de concentrate de globule roșii sau sânge integral, sângerare într-o locație critică (intracraniană, intraspinală, intraoculară, pericardică, intraarticulară, intramusculară cu sindrom de compartiment sau retroperitoneal) sau sângerare fatală. Incidența sângerărilor gastro-intestinale a fost semnificativ mai mare în cazul tratamentului cu rivaroxaban comparativ cu warfarina (3, 2% față de 2, 2%; ). Cu toate acestea, rivaroxaban a fost asociat cu Semnificativ mai puține evenimente hemoragice letale comparativ cu warfarina (0, 2% pe an față de 0, 5% pe an; ) și semnificativ mai puține cazuri de hemoragie intracraniană (0, 5% pe an față de 0, 7% pe an; ) .

în ROCKET AF, evenimentele hemoragice majore la pacienții cărora li s-a administrat rivaroxaban au apărut predominant la pacienții cu afecțiuni preexistente ale tractului gastro-intestinal. Tratamentul hemoragiei s-a bazat în principal pe cauza principală a sângerării, de obicei suficientă pentru a gestiona aceste evenimente.

4. Evaluarea riscului de sângerare și managementul clinic al evenimentelor hemoragice

4.1. Chirurgie electivă

la pacienții cu funcție renală și hepatică normală programați să fie supuși unei intervenții chirurgicale elective, întreruperea rivaroxaban cu cel puțin 24 de ore înainte de operație este suficientă pentru a normaliza riscul de sângerare legat de medicament . O „regulă generală” este de a permite o perioadă de două ori mai mare decât timpul de înjumătățire plasmatică al rivaroxabanului, deoarece, după această perioadă, concentrația plasmatică reziduală a rivaroxabanului este mai mică și nu exercită efecte farmacodinamice relevante. Cu toate acestea, trebuie luat în considerare riscul de sângerare în raport cu momentul îndepărtării cateterului la pacienții cărora li se administrează analgezie epidurală, precum și riscul de sângerare intraoperatorie asociat fiecărei proceduri. Sângerarea în mucoasă sau în cavitățile mai mari ale corpului este mai dificil de evaluat decât, de exemplu, sângerarea în timpul și după operațiile neurochirurgicale.

Mai mulți factori pot duce la creșterea nivelului de rivaroxaban în plasmă și la un risc mai mare de sângerare. Utilizarea Rivaroxaban într-un studiu de fază I la subiecți cu insuficiență renală moderată (Clcr 30-49 mL/min) a fost asociată cu o creștere a concentrației plasmatice (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp a crescut de 1, 5 ori) . În plus, vârsta >75 de ani (ASC a crescut de 1, 4 ori) și insuficiența hepatică moderată (ASC a crescut de 2, 3 ori) pot duce la o expunere mai mare . Spre deosebire de dabigatran și apixaban, nu s-a observat niciun efect de gen în raport cu concentrația plasmatică a rivaroxaban . Când rivaroxaban este administrat concomitent cu alte anticoagulante, trebuie presupus un risc crescut de sângerare. Predictorii potențiali pentru riscul crescut de sângerare cu rivaroxaban sunt enumerați în Figura 1 .

Figura 1

factori asociați cu risc crescut de sângerare cu rivaroxaban . * Este necesară prudență la pacienții cărora li se administrează concomitent tratament sistemic cu aceste medicamente și rivaroxaban. Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban la pacienții care primesc tratament sistemic concomitent cu aceste medicamente. AAS = acid acetilsalicilic; CrCl = clearance-ul creatininei; CYP3A4 = citocromul P450. 3A4; HIV = virusul imunodeficienței umane; AINS = medicament antiinflamator nesteroidian; VKA = antagonist al vitaminei K.

4.2. Chirurgie de urgență

cu o utilizare mai mare a anticoagulantelor orale directe, numărul pacienților care necesită o intervenție chirurgicală de urgență în timp ce primesc acești agenți va crește. Procedurile pot include cele efectuate pentru obstrucție gastrointestinală, apendicită acută sau abces peritonsilar. În aceste situații, trebuie începută o operație indiferent de concentrația plasmatică a rivaroxaban, pentru a evita complicațiile clinice suplimentare. Decizia pentru terapia hemostatică intraoperatorie este determinată pe baza gradului de sângerare difuză, pe care îl descriem mai târziu în această lucrare.

pentru o indicație urgentă, dar mai puțin critică pentru intervenția chirurgicală, momentul intervenției chirurgicale trebuie luat în considerare în același mod ca înainte de o procedură electivă:(i)când a fost ultima administrare de rivaroxaban?(ii) este afectată funcția renală a pacientului?(iii) există un risc crescut de sângerare perioperatorie asociată cu procedura chirurgicală?

având în vedere timpul de înjumătățire scurt al rivaroxaban, după atingerea nivelului plasmatic maxim (~2-4 ore după administrare), riscul de sângerare legată de medicament va scădea cu fiecare oră între ultima doză de rivaroxaban și intervenția chirurgicală. În situațiile care constituie o nevoie urgentă de intervenție chirurgicală, dar care sunt, de asemenea, asociate cu un risc crescut de sângerare (de exemplu, o suprafață mare a plăgii), măsurarea nivelurilor anti-Factor Xa (așa cum s-a descris anterior) ar putea ajuta la determinarea momentului intervenției chirurgicale, chiar dacă lipsesc date bazate pe dovezi. Dacă amânarea operației nu este posibilă, poate fi necesară intervenția chirurgicală în timp ce efectul anticoagulant al rivaroxaban este încă prezent. Din cauza riscului de tromboembolism și a lipsei datelor privind eficacitatea în acest cadru, administrarea profilactică a PCC este în prezent descurajată de unii experți .

pentru operațiile vitale la pacienții care primesc terapie cu rivaroxaban, o cantitate suficientă de produse din sânge și PCC, precum și o echipă chirurgicală cu experiență (inclusiv un anestezist), ar trebui să fie adecvate în majoritatea cazurilor ca primă măsură pentru controlul sângerării.

5. Managementul general al evenimentelor hemoragice

un algoritm pentru gestionarea sângerării la pacienții care primesc anticoagulante orale directe trebuie să ia în considerare severitatea sângerării, cauza principală și localizarea, precum și posibilitatea hemostazei chirurgicale .

conform producătorului, nu au fost descrise complicații hemoragice grave clinic cu utilizarea rivaroxaban până la doze de 600 mg; acest lucru se datorează unui „efect de plafon” datorat absorbției limitate, fără a se aștepta o creștere suplimentară a expunerii plasmatice medii la doze supraterapeutice de 50 mg rivaroxaban sau mai mari .

la un pacient cu sângerări minore, se recomandă întârzierea administrării următoarei doze sau întreruperea anticoagulării; riscul de tromboembolism trebuie luat în considerare la determinarea duratei perioadei de întrerupere . Administrarea de agenți prohemostatici sau analize de laborator extinse nu ar trebui să fie necesare în această situație.

în studiile clinice de fază III, riscul de sângerare majoră sau relevantă clinic non-majoră cu rivaroxaban a fost în general similar cu cel asociat cu VKAs sau heparine cu greutate moleculară mică. Pentru tratamentul emboliei pulmonare în studiul EINSTEIN PE, ratele de sângerare majoră cu rivaroxaban au fost semnificativ mai mici decât standardul de îngrijire . În general, unele evenimente de sângerare pot să nu fie cauzate de utilizarea anticoagulantelor, ci mai degrabă sunt cauzate de sângerări preexistente sau induse traumatic, care sunt crescute în severitate prin anticoagulare. În consecință, măsurile terapeutice ar trebui să vizeze cauza și sursa sângerărilor moderate până la severe. Dacă este posibil, este de dorit compresia mecanică sau îngrijirea chirurgicală sau intervențională limitată (de exemplu, obliterarea vasculară, suturarea, gastroscopia, colonoscopia, înfășurarea și chemoembolizarea). Pot fi utilizate alte măsuri de susținere, cum ar fi transfuziile de sânge și, în funcție de severitatea sângerării, administrarea de plasmă proaspătă congelată, trombocite sau agenți antifibrinolitici intravenoși (de exemplu, acid tranexamic sub formă de bolus de 1000-2000 mg). Acest lucru se datorează faptului că, cu pierderi grele de sânge, trebuie stabilită stabilizarea hemostatică și hemodinamică pentru a evita consecințele șocului hemoragic.

dacă și cum trebuie continuată anticoagularea, pe baza riscului de sângerare recurentă și tromboembolism, poate fi determinată numai după ce sângerarea a fost controlată cu succes. Un algoritm general pentru gestionarea sângerărilor la pacienții cărora li se administrează rivaroxaban este prezentat în Figura 2 .

Figura 2

algoritm General pentru gestionarea sângerărilor la pacienții cărora li se administrează rivaroxaban . * Experiența clinică este limitată cu acești agenți. FFP = plasmă proaspătă congelată; i.v. = intravenos; PCC = concentrat de complex de protrombină.

6. Gestionarea evenimentelor hemoragice care pun viața în pericol

evenimentele hemoragice care pun viața în pericol necesită, de obicei, o gestionare specială a hemostazei . Deoarece nici un test de laborator nu poate prezice exact probabilitatea de sângerare sau hemostază, este indicată o abordare predominant orientată clinic.

ca prim pas, sângerarea care pune viața în pericol trebuie definită și verificată clinic. Sângerarea care pune viața în pericol este definită ca o nevoie persistentă de transfuzie sau instabilitate hemodinamică (de exemplu, o scădere a tensiunii arteriale sistolice cu 20% față de valoarea inițială după administrarea de catecolamine) cu următoarea localizare a sângerării: hemoragie intracerebrală; sângerare majoră în cavitățile corpului preformate (de exemplu. pleural, abdominal sau peritoneal); hemoragie severă de organ cu insuficiență de organ iminentă; sângerare compartimentală grea, în special la nivelul extremităților; sau sângerare majoră în țesutul moale al gâtului cu compromis respirator iminent. Se presupune că persistența unei astfel de sângerări duce la afectarea ireversibilă și severă a pacientului; prin urmare, nu se poate aștepta ameliorarea efectelor rivaroxaban în aceste cazuri. Datorită legării mari de proteinele plasmatice, Hemodializa rivaroxaban nu este posibilă .

în paralel, trebuie determinat impactul potențial al anticoagulării (când a fost administrat rivaroxaban ultima dată? Care este nivelul funcției renale și hepatice a pacientului? Există un risc de sângerare intraoperatorie?) și posibila contribuție a altor cauze de sângerare (inclusiv fibrinoliză excesivă, defecte ale hemostazei primare, coagulopatie diluantă, hipotermie, acidoză) ar trebui excluse sau incluse. Prin urmare, poate fi necesar să se obțină cel puțin o evaluare a efectului rivaroxabanului rezidual. Așa cum s-a descris anterior, o determinare cantitativă atunci când este utilizată cu calibratoare și controale adecvate rivaroxaban . Dacă nu este disponibil un test anti-Factor Xa, determinarea de urgență a PT cu un reactiv sensibil la rivaroxaban (de exemplu, STA Neoplastină CI Plus) poate fi adecvată, deși sângerarea în sine poate afecta valoarea PT, precum și alți factori. Dacă există o abatere semnificativă de la PT normal, este probabil să existe un efect al rivaroxaban . În acest stadiu, agenții prohemostatici, inclusiv PCC, sunt o opțiune viabilă. Preparatele PCC pot fi utilizate imediat și s-a demonstrat că normalizează generarea de trombină după administrarea rivaroxaban , care este în mare parte suficientă pentru hemostaza clinică.

dovezile clinice care susțin inversarea eficientă a inhibitorilor direcți ai factorului Xa sunt în prezent limitate . PCC-urile cuprind PCC activat (APCC; FEIBA) sau produse inactivate care conțin trei (factori II, IX și X) sau patru (factori II, IX, X și VII) factori de coagulare. Utilizarea acestor agenți poate diferi în funcție de aprobările țării. De exemplu, doar PCC-urile cu trei factori au fost autorizate pentru utilizare în SUA până în Mai 2013, când a fost acordată aprobarea pentru PCC-urile cu patru factori . În țările europene, precum și în Australia și Japonia, PCC-urile cu patru factori sunt disponibile comercial de câțiva ani. Studiile efectuate pe modele animale , precum și la voluntari sănătoși , demonstrează că PCC inversează efectul anticoagulant al rivaroxabanului în mod eficient. PCC-urile au fost sugerate ca o abordare utilă pentru inversarea rivaroxabanului în cazul sângerărilor severe, care pun viața în pericol ; cu toate acestea, nu s-a ajuns la un consens cu privire la beneficiile lor clinice . Aceasta provine din lipsa datelor prospective privind eficacitatea clinică a PCC la pacienți. Dozele nu au fost încă testate clinic și unele recomandări se bazează pe o secțiune transversală a Consiliului de administrație al Asociației Medicale germane . Recomandările privind utilizarea factorului VII activat recombinant (Rfviia; NovoSeven), PCC sau aPCC pot fi găsite numai în informațiile locale de prescriere sau pe baza experienței clinice cu anticoagulante tradiționale. În plus, preparatele PCC, pe care le considerăm potențial valoroase pentru inhibarea factorului Xa, nu sunt aprobate în toate țările.

ghidul propus pentru gestionarea sângerărilor care pun viața în pericol cu rivaroxaban este prezentat în Figura 3. O evaluare a riscului trebuie efectuată întotdeauna în timpul inversării sângerării cu anticoagulante orale directe, în special în ceea ce privește riscul potențial tromboembolic. Pentru preparatele PCC disponibile în prezent, dacă cantitatea maximă este respectată cu precizie (de exemplu, un bolus de 20-40 UI/kg), ar putea fi de așteptat un nivel de risc trombotic; totuși, acest lucru nu ar fi considerat relevant din punct de vedere clinic. Siguranța asociată utilizării PCC s-a îmbunătățit considerabil în comparație cu preparatele PCC mai vechi, iar datele de farmacovigilență nu au arătat cazuri dovedite de tromboembolism . Pentru utilizarea rFVIIa în așa-numitele indicații „off-label”, rezultatele unei meta-analize au arătat o rată tromboembolică arterială crescută cu rFVIIa comparativ cu placebo (4,5% față de 2,0%, resp.) . Atunci când se aplică aPCC, este probabil un risc tromboembolic mai mare, în special în cazul aplicațiilor multiple . Prin urmare, nici rFVIIa, nici aPCC nu sunt recomandate pentru tratamentul hemoragiilor severe la pacienții cu risc tromboembolic ridicat. Trebuie evitată utilizarea combinată a acestor medicamente . Orice diferențe potențiale ale riscului trombogen între PCCs, rFVIIa sau aPCC nu au fost încă confirmate de studiile clinice.

Figura 3

tratamentul special al sângerărilor care pun viața în pericol la pacienții cărora li se administrează rivaroxaban. * Se referă la informații care includ Calendarul ultimei doze de rivaroxaban, doza administrată și factorii de risc pentru sângerare (adică funcția renală/hepatică și medicația concomitentă). După 10-15 minute. Riscul protrombotic poate fi mai mare cu aPCC sau rFVIIa. aPCC = concentrat de complex de protrombină activat; PCC = concentrat de complex de protrombină; PT = timp de protrombină; rFVIIa = factor VII activat recombinant.

7. Concluzii

la pacienții cărora li se administrează rivaroxaban și care au funcții renale și hepatice normale, întreruperea rivaroxaban cu cel puțin 24 de ore înainte de intervenția chirurgicală pentru o intervenție electivă este suficientă pentru a minimiza riscul de sângerare.

în evaluarea riscului de sângerare, trebuie luați în considerare factori clinici precum reducerea funcției renale sau hepatice și vârsta înaintată. La acești pacienți pot fi așteptate concentrații crescute de rivaroxaban, care pot prezenta un risc crescut de sângerare; prin urmare, poate fi necesară luarea în considerare a creșterii perioadei fără medicamente înainte de intervenția chirurgicală. În cazurile de sângerare ușoară, din punct de vedere clinic, este necesară îngrijirea medicală intensivă a acestor pacienți și se recomandă întârzierea sau întreruperea temporară a rivaroxaban. Testarea coagulării poate fi utilă în mai multe situații, inclusiv la pacienții cu insuficiență renală și hepatică de grad înalt cunoscută, care determină un timp prelungit de eliminare a rivaroxabanului. Cunoașterea momentului administrării ultimei doze de rivaroxaban este importantă la programarea acestor teste, care trebuie, de asemenea, efectuate și interpretate prompt datorită timpului de înjumătățire scurt al rivaroxaban. În situațiile de sângerare care pun viața în pericol, pe lângă menținerea stabilității hemodinamice, este de obicei necesară o gestionare specială a hemostazei .

după evaluarea factorilor asociați cu un risc crescut de sângerare (care poate include confirmarea altor cauze potențiale de sângerare, cum ar fi sângerarea de pe suprafețele plăgii, hiperfibrinoliza, tulburările hemostatice primare, coagulopatia diluativă, hipotermia și acidoza), este importantă momentul ultimei doze, precum și doza administrată de rivaroxaban. Pentru măsurarea concentrațiilor de rivaroxaban, se consideră adecvat un test cromogenic anti-Factor Xa. Dacă se observă o abatere semnificativă a valorilor TP măsurate (secunde) față de intervalul normal, este probabil un efect clinic relevant al rivaroxaban .

în funcție de situația clinică și de amploarea efectului anticoagulant, poate fi necesară utilizarea agenților prohemostatici. În absența datelor clinice, PCC pare a fi o opțiune rațională pentru inversarea sângerării la pacienții care primesc anticoagulante orale directe. În anumite cazuri, rFVIIa sau aPCC ar putea fi luate în considerare pentru restaurarea promptă a hemostazei, care ar trebui întotdeauna evaluată clinic și nu printr-un test de coagulare. Dozele acestor medicamente nu au fost testate clinic și trebuie luat în considerare riscul de tromboembolism. Sunt în curs de desfășurare studii suplimentare privind agenții prohemostatici, precum și agenții de inversare a anticoagulantelor orale directe și a heparinelor (sau mai precis a factorului Xa: acestea vor furniza informații valoroase privind eficacitatea și siguranța acestei abordări (dacă este necesar) la pacienții cărora li se administrează tratament cu un anticoagulant oral direct, cum este rivaroxaban.

conflictul de interese

finanțarea pentru sprijinul editorial a fost asigurată de Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Dr. Koscielny declară următorul conflict de interese: speaker honoraria de la Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Sanofi-Aventis, Pfizer, BMS, Novartis, GSK și Novo Nordisk. Dr. Koscielny este, de asemenea, consilier Medical pentru CSL Behring International, Bayer HealthCare Pharmaceuticals (național și internațional), Baxter (național) și Novo Nordisk (național). Dr. Rutkauskaite nu are nici un conflict de interese cu privire la publicarea acestei lucrări.

mulțumiri

autorii ar dori să recunoască Kelly Farrell, care a oferit sprijin editorial cu finanțare de la Bayer HealthCare Pharmaceuticals și Janssen Scientific Affairs, LLC.