discuție

metoprololul este considerat un substrat model CYP2D6, deoarece această enzimă mediază 70% -80% din metabolismul său și aproape toată hidroxilarea sa. În studiul de față, raportăm modificări ale farmacocineticii metoprololului în timpul sarcinii. Sarcina a sporit metabolismul metoprololului, determinat de creșteri semnificative ale metoprololului CL / F, scăderi corespunzătoare ale raportului metabolic metoprolol/hidroxiximetoprolol plasmatic și recuperarea urinară a medicamentului părinte nemodificat. Acest studiu este primul care a raportat metoprolol CL / F în metabolizatori extensivi, intermediari și lenți și metoprolol CLrenal și metoprolol/VIII-hidroximetoprolol raport metabolic în plasmă și urină în timpul sarcinii comparativ cu postpartum.

rezultatele noastre sunt în acord cu rapoartele anterioare privind activitatea îmbunătățită a CYP2D6 în timpul sarcinii.2,3 studiul nostru nu numai că a evaluat sarcina târzie, așa cum a fost raportată de H Ectgstedt și colab., dar și la începutul și mijlocul sarcinii. Așa cum era de așteptat, EMs în studiul nostru a arătat creșteri semnificative ale metoprololului CL/F în timpul sarcinii medii (P < .05) și sarcina târzie (P < .05) comparativ cu postpartum. Am văzut o tendință similară la începutul sarcinii; cu toate acestea, numărul mic de subiecți a limitat puterea pentru această comparație. La populația non-gravidă, s-au raportat diferențe semnificative în farmacocinetica metoprololului atunci când s-au comparat metabolizatorii rapizi și lenți ai CYP2D6.16O meta-analiză recentă a adulților sănătoși care nu sunt gravide a raportat o diferență de 5,9 ori (P < .001) în metoprolol CL / F între EMs și PMs.16 PM în studiul nostru a avut CL/F ajustat în greutate în timpul sarcinii medii și târzii, care a fost de 14 ori și, respectiv, de 19 ori mai mic decât valorile medii ale EMs în timpul sarcinii medii și târzii. Diferența aparent mai mare de metoprolol CL / F observată între EM și PM în timpul sarcinii reflectă incapacitatea sarcinii de a modula CYP2D6 în PM, în timp ce sarcina a reglat CYP2D6 în IMs și EMs. Motivul variabilității mari în cadrul SMM este neclar, dar poate fi sugestiv pentru alele variante neidentificate, prezența alelelor cunoscute care nu au fost testate în studiul nostru sau prezența unei alte variabile care contribuie necunoscute.

Din punct de vedere istoric, CYP2D6 a fost considerat a fi o enzimă neinductibilă prin căi clasice de inducție enzimatică (cum ar fi cele care implică receptorul pregnane și receptorul androstan constitutiv).17,18 cu toate acestea, s-a sugerat că scăderea expresiei partenerului heterodimer mic (SHP) poate fi parțial responsabilă pentru inducerea CYP2D6 în timpul sarcinii.19 la șoarecii umanizați cu CYP2D6, creșterea nivelului hepatic de acid retinoic, un compus endogen care induce SHP în timpul sarcinii, a dus la o scădere semnificativă a expresiei CYP2D6.19 metabolizarea îmbunătățită a altor substraturi ale CYP2D6 în timpul sarcinii, inclusiv clonidina,20 dextrometorfanul,17 fluoxetina,21 și nortriptilina, 22 sprijină în continuare inducerea CYP2D6. Media norfluoxetină/fluoxetină MR s-a dovedit a fi cu 58% mai mare la termen (~36-37 săptămâni de gestație) comparativ cu 2 luni postpartum.21 alte explicații posibile pentru modificările concentrațiilor de metoprolol ar include modificări ale fluxului sanguin, absorbției gastrointestinale și/sau legării de proteinele plasmatice. Modificările fluxului sanguin hepatic ar trebui să aibă doar un efect modest asupra ASC a metoprololului intravenos, deoarece metoprololul este un medicament cu raport intermediar de extracție (ER = 0, 5)23 și nu ar trebui să aibă niciun efect asupra ASC a metoprololului oral. În ceea ce privește absorbția, H-H-Gstedt și colab.au constatat o scădere semnificativă a biodisponibilității orale a metoprololului în timpul sarcinii și o tendință spre creșterea recuperării urinare atât a metoprololului, cât și a metaboliților săi majori (XV-hidroximetoprolol, o-demetilmetoprolol și un metabolit acid).2 Aceste date sugerează că absorbția orală a metoprololului nu este afectată,ci mai degrabă crescută în timpul sarcinii, 2 iar biodisponibilitatea scăzută reflectă metabolismul crescut la primul pasaj hepatic. De asemenea, fluxul sanguin intestinal poate crește în timpul sarcinii, dar acest lucru ar fi mai probabil să ducă la o absorbție sporită și nu redusă a metoprololului. În ceea ce privește legarea de proteinele plasmatice, H. N. C. Gstedt et al au constatat că legarea de proteinele plasmatice a metoprololului este scăzută și comparabilă în timpul sarcinii (9%) comparativ cu perioada postpartum (11%).2 Prin urmare, metabolizarea crescută a CYP2D6 este cea mai probabilă explicație pentru creșterea CL/F a metoprololului în timpul sarcinii. Recunoaștem că biodisponibilitatea metoprololului este dependentă de doză la subiecții care nu sunt însărcinați atât pentru formulările ER, cât și pentru cele IR.24,25 din cunoștințele noastre, nu există studii publicate privind farmacocinetica neliniară cu doze mici de metoprolol la starea de echilibru. Evaluarea internă a acelor subiecți cărora li s-a administrat aceeași doză în timpul sarcinii și postpartum (n = 4) a demonstrat că metoprololul CL/F a fost semnificativ mai mare în timpul sarcinii decât postpartum (551 CTF 195 vs 194 CTF 59 L/h, respectiv; P < .05). Doza mediană pentru fiecare fază a fost cuprinsă între 75 și 100 mg, ceea ce ar limita impactul neliniarității în dozare. Cu toate acestea, limitarea studiului nostru este că subiecții au primit doze diferite de metoprolol în timpul fiecărei faze de studiu, deoarece dozele s-au bazat pe necesitatea clinică și nu au fost ajustate în scopuri de cercetare.

la naștere, concentrațiile plasmatice ale cordonului ombilical (atât venos, cât și arterial) au fost similare cu concentrațiile plasmatice materne la 1-5 ore după administrarea dozei atât pentru metoprolol, cât și pentru hidroximetoprolol, sugerând un echilibru rapid între cele 2 tiraje. A existat o corelație semnificativă între plasma cordonului venos și concentrațiile plasmatice materne atât pentru metoprolol, cât și pentru hidroxiximetoprolol. Într-un studiu anterior, Lindeburg și colab au raportat că raportul dintre plasma cordului mixt și concentrațiile plasmatice materne de metoprolol este de aproximativ 1, cu corelații semnificative între plasma cordului mixt de metoprolol și plasma maternă (r = 0,99, P < .001).26

cinci subiecți au fost tratați cu medicamente despre care se știe că interacționează cu CYP2D6. Fluoxetina este un inhibitor puternic al CYP2D6 care s-a dovedit anecdotic că duce la bradicardie simptomatică atunci când este administrat cu metoprolol, posibil prin inhibarea metabolismului metoprololului.13 la cea mai mică doză recomandată de fluoxetină, 20 mg/zi, ASC a desipraminei (un substrat al CYP2D6) a crescut cu 380%.27 sertralina, pe de altă parte, este un inhibitor CYP2D6 dependent de doză slab până la moderat.14,28 în 2 studii separate, subiecții sănătoși fără sarcină EM cărora li s-a administrat o doză unică de metoprolol 100 mg cu sertralină 100 mg/zi au prezentat creșteri semnificative ale ASC, cu 48% (n = 16) și 67% (n = 7).14 aceste rezultate au fost în concordanță cu studiile anterioare și au demonstrat creșterea ASC a substraturilor CYP2D6 cu o medie de 18% pentru sertralină 50 mg/zi, 30% pentru sertralină 100 mg/zi și 64% pentru sertralină 150 mg/zi.28 subiecții noștri au primit 25-50 mg/zi în timpul sarcinii și 75 mg / zi în timpul postpartum, unde se poate aștepta o creștere medie a ASC a metoprololului de 0% -30%. Nu a existat nicio modificare semnificativă a parametrilor FC sau a concluziilor în acest studiu atunci când subiecții cu sertralină au fost eliminați. S-a raportat că administrarea concomitentă cu hidroxiclorochină (400 mg pe zi) crește semnificativ ASC a metoprololului cu 65% la 6 bărbați EM homozigoți prin inhibarea CYP2D6.15 în prezent nu există studii privind interacțiunea cu doze mici cu metoprolol. Subiectul nostru, pe hidroxiclorochină 200 mg pe zi, nu a participat la studiul postpartum pentru a permite compararea. Când acest subiect a fost eliminat din analiză, nu a modificat concluziile generale sau analiza farmacocinetică a studiului nostru.

modificările observate în clearance-ul renal al medicamentului în timpul sarcinii pot fi atribuite ratei modificate de filtrare glomerulară (GFR), secreției tubulare active și / sau reabsorbției.29 Metoprolol CLrenal a fost semnificativ mai mare la sfârșitul sarcinii (139 51 ml/min), comparativ cu postpartum (92 31 ml/min). Cu toate acestea, modificările renale ar trebui să aibă doar o influență minoră asupra timpului de înjumătățire prin eliminare sau a clearance-ului total al metoprololului în timpul sarcinii din cauza excreției urinare scăzute a medicamentului nemodificat (<3%).2 Am constatat, de asemenea, o corelație slabă între clearance-ul renal și clearance-ul creatininei. O posibilă explicație pentru corelația slabă este că metoprololul suferă o reabsorbție renală netă, care are loc printr-un mecanism necunoscut.

observate valori crescute ale Clrenalului – 4 luni postpartum) comparativ cu postlactația (6-13 luni postpartum) pot fi asociate cu funcția renală care nu a revenit la valoarea inițială până la 4 luni postpartum. Scăderea concentrațiilor de prolactină în primele 6 luni postpartum la femeile care alăptează poate să fi afectat revenirea lentă la valoarea inițială. Concentrațiile de prolactină cresc inițial odată cu alăptarea până la 60 de zile postpartum, dar apoi scad rapid între 12 și 18 luni postpartum.30 la om și la șobolan, scăderea funcției renale a fost asociată cu creșterea prolactinei, posibil prin acțiunea directă asupra receptorilor renali de prolactină, modificarea fluxului plasmatic renal și RFG, creșterea secreției de aldosteron și/sau interacțiunea renală directă cu vasopresina.31,32 sunt necesare cercetări suplimentare pentru a investiga mecanismul din spatele metoprololului clrenal mai mare în timpul alăptării.

constatările noastre indică faptul că metoprololul este concentrat în laptele matern, după cum demonstrează un raport mediu al ASC lapte:plasmă de 2,4 0,3. Deoarece metoprololul este o bază slabă (pKa 9.7) cu legare scăzută a proteinelor plasmatice și solubilitate moderată a lipidelor, se poate aștepta ca medicamentul să se transfere cu ușurință în lapte și să se ionizeze din cauza pH-ului ușor mai scăzut al laptelui. cu toate acestea, procesul de transport activ al metoprololului nu poate fi exclus. Sunt necesare cercetări viitoare pentru a caracteriza transportorii metoprololului în epiteliile mamare. Laptele nostru:raportul ASC plasmatic se încadrează în intervalul celor raportate anterior (2,0–3,1) la 3 femei.33 concentrațiile de Metoprolol din laptele matern au fost în medie de 2,6 ori mai mari (n = 3) decât în plasmă. Lucrările anterioare au raportat constatări similare, în care o singură concentrație de metoprolol în laptele matern a fost în medie de 3-3, 5 ori mai mare decât plasma maternă.2 cu toate acestea, doza relativă pentru sugari (<1, 0% din doza ajustată în funcție de greutatea mamei) de metoprolol prin laptele matern este suficient de mică, astfel încât este puțin probabil ca expunerea să fie semnificativă clinic pentru sugari.

este de așteptat ca metabolizarea îmbunătățită a metoprololului la subiecții EM și IM în timpul sarcinii să ducă la scăderea activității farmacologice, deoarece activitatea de blocare a receptorilor adrenergici de la XV-hidroximetoprolol este de numai aproximativ o zecime la fel de puternică ca metoprololul în activitatea de blocare a receptorilor adrenergici de la XV.34 într-adevăr, observațiile clinice indică faptul că, fără ajustarea dozei, eficacitatea metoprololului la femeile gravide poate fi redusă.35 unii dintre subiecții noștri au necesitat doze mai mari în timpul sarcinii comparativ cu postpartum. Cu toate acestea, indicațiile variate pentru utilizarea metoprololului la subiecții noștri au făcut dificilă evaluarea riguroasă a efectului modificărilor PK în timpul sarcinii asupra răspunsului clinic. Variabilitatea intra – și intersubiectivă ridicată, precum și modificările dependente de vârsta gestațională în farmacocinetica și farmacodinamica metoprololului pe tot parcursul sarcinii fac ca utilizarea terapeutică a metoprololului să fie deosebit de dificilă. Genotiparea CYP2D6 poate fi considerată pentru a distinge metabolizatorii slabi și intermediari de metabolizatorii extinși sau ultra înainte de tratament. Efectele genotipului CYP2D6 sunt la fel de mari ca efectele sarcinii asupra metoprololului PK. Cu toate acestea, o evaluare a relației dintre răspunsul clinic și genotip va necesita investigații suplimentare. Spre deosebire de metoprolol, atenololul, un beta-blocant eliminat pe cale renală, este o alternativă potențială în timpul sarcinii. Atenololul CL / F la sfârșitul sarcinii nu este semnificativ diferit în comparație cu postpartum.9 variabilitatea interindividuală a CL/F atenolol este mai mică de 27% în timpul sarcinii medii, 29% în sarcina târzie și 45% postpartum.9 în comparație cu metoprololul, atenololul are PK mai previzibil în timpul sarcinii și postpartum, făcându-l un agent mai ușor de utilizat.9

În concluzie, studiul nostru descrie modificările farmacocineticii metoprololului în timpul sarcinii. Datorită genotipului mare și modificărilor induse de sarcină ale farmacocineticii metoprololului la femeile gravide, atunci când este necesar un beta-blocant, trebuie anticipate provocări în dozarea metoprololului. Acest lucru este valabil mai ales pentru EMs. Dacă apar răspunsuri clinice inadecvate, trebuie luate în considerare doze mai agresive sau tratament cu un beta-blocant alternativ.