răspunsul terapeutic la medicamentele antidepresive este adesea parțial. Studiile multiple de medicamente pot fi prescrise înainte ca un pacient să obțină remiterea simptomelor. În plus, nu a fost stabilită o definiție universal acceptată pentru depresia rezistentă la tratament (TRD). Definiția cea mai frecvent propusă (și definiția utilizată în acest articol) este eșecul de a obține remisie cu 2 sau mai multe tratamente antidepresive adecvate.1

aproximativ 20% până la 30% dintre pacienții cu depresie sunt rezistenți la tratament. Prevalența globală a TRD în Canada în asistența medicală primară a fost de 21,7%.2 în SUA, aproximativ 15,7 milioane de adulți au avut cel puțin 1 episod depresiv major în ultimul an, iar 10% până la 15% din cazurile de tulburare depresivă majoră (MDD) pot fi clasificate ca rezistente la tratament.3,4 într-o analiză retrospectivă, longitudinală de cohortă la o populație Medicaid, 25,9% dintre adulții tratați farmacologic cu MDD au îndeplinit criteriile pentru TRD.5 în mod similar, TRD în această revizuire a fost definită ca începerea unui al treilea regim de tratament după 2 regimuri adecvate de antidepresive.

de ce este important acest lucru? Rezistența la tratament este adesea asociată cu rate ridicate de invaliditate și comorbiditate. Având în vedere prevalența și impactul semnificativ al TRD, cercetarea privind o mai bună înțelegere și tratare a acestor pacienți este primordială. Farmacogenetica a fost propusă pentru adaptarea terapiei și eludarea teoretică a rezistenței la tratament pentru a obține rezultate mai bune.

Metilentetrahidrofolat reductaza (MTHFR) este o genă care codifică o enzimă numită în mod similar MTHFR. Enzima transformă 5,10-MTHF în 5-MTHF. 5-MTHF donează apoi o grupare metil în conversia homocisteinei în metionină. Expresia scăzută sau absentă a MTHFR duce la scăderea nivelului de 5-MTHF, ceea ce duce apoi la niveluri ridicate de homocisteină. Acest lucru duce la producerea suboptimală de monoamine, inclusiv serotonină, dopamină și norepinefrină, precum și anomalii ulterioare ale căilor neuronale și vasculare.6

screeningul pentru polimorfismele MTHFR a fost propus în ultimii ani din cauza asociațiilor slabe cu afecțiuni precum boli cardiace, rezultate slabe ale sarcinii și cancer colorectal.7 recent, un număr tot mai mare de studii sugerează screening-ul pentru polimorfismele MTHFR la pacienții cu depresie. Această propunere se bazează pe legături demonstrate între metabolismul anormal al folatului și nivelurile ridicate de homocisteină și un risc crescut de MDD și o eficacitate antidepresivă redusă.

într-o meta-analiză realizată de Wu și colegii săi din 26 de studii publicate, incluzând 4.992 de cazuri de depresie și 17.082 de controale, polimorfismul MTHFR C677T a fost asociat cu un risc crescut de depresie, în special la populațiile asiatice. Această relație nu a fost observată la vârstnici.8 un articol mai recent care analizează 6 studii mici din 2005 până în 2016 a sugerat că polimorfismul MTHFR A1298C (prin metabolismul anormal al homocisteinei și ciclurile de folat) poate juca un rol în identificarea celor cu risc de a dezvolta MDD, în special femeile din populațiile albe.9

deoarece mecanismul propus de rezistență la tratament asociat polimorfismelor MTHFR pare să fie legat de metabolismul folatului, s-a recomandat suplimentarea cu L-metilfolat. Într-un studiu randomizat de 60 de zile al unui inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (SSRI) și l-metilfolat comparativ cu SSRI și placebo, pacienții cărora li s-a prescris un SSRI cu L-metilfolat au avut o rată de răspuns mai mare (reducerea simptomelor inițiale cu cel puțin 50%) care a fost semnificativă statistic (P = .04) vs pacienții care iau placebo.10

în cadrul asistenței medicale primare și de specialitate, s-a propus screeningul pacienților cu TRD pentru polimorfisme MTHFR. Lab-Corp (Burlington, NC) și Quest Diagnostics (Secaucus, NJ) au un test ADN care detectează mutațiile C677T și a1298c în gena MTHFR, folosind probe de sânge integral; cu toate acestea, costul este ridicat. În regiunea DC / Maryland / Virginia, costul testului variază de la 390 USD dacă pacientul îl solicită de la laborator la 325 USD dacă este solicitat printr-o instituție care are un cont la LabCorp. Deși există puține date privind ratele fals pozitive și fals negative, sursa 1 a sugerat o sensibilitate analitică și o specificitate de 99% pentru teste.11

odată obținute, rezultatele pozitive de screening pot ajuta la direcționarea etapelor următoare în ceea ce privește terapiile adjuvante sau de linie următoare. Având în vedere prețul ridicat al testului și răspunsurile pozitive cu suplimentarea cu L-metilfolat până acum, rămâne întrebarea: de ce să nu suplimentăm pacienții cu TRD cu folat și să renunțăm la screening? Din aceste 2 motive: doza de tratament în studiile la care se face referire este de 15 mg de l-metilfolat. Această doză este adesea indisponibilă fără prescripție medicală și poate costa până la 75 USD pentru 90 de capsule. În plus, doza mare de metilfolat poate crește riscul de cancer de colon în anumite subpopulații, cum ar fi cele cu leziuni precanceroase.12

deși datele actuale par promițătoare, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a explora beneficiile suplimentării cu folat în eșantioane de studiu mai mari și, probabil, alte opțiuni de tratament vizate pentru pacienții cu TRD cu polimorfisme ale genei MTHFR.